Baritsitinibi

Baritsitinibi
Kemiallinen yhdiste
IUPAC 2-[1-etyylisulfonyyli-3-[4-(7 // -pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli)pyratsol-1-yyli]atsetidin-3-yyli]asetonitriili
Bruttokaava C16H17N7O2S _ _ _ _ _ _ _ _
Moolimassa 371,42 g mol-1
CAS
PubChem
huumepankki
Yhdiste
Luokitus
Pharmacol. Ryhmä Immunosuppressantit
ATX
Farmakokinetiikka
Puolikas elämä 12,5 tuntia
Erittyminen 75 % virtsaa, 20 % ulostetta
Annostusmuodot
Tabletit , kalvopäällysteiset tabletit, depottabletit, kalvopäällysteiset tabletit.
Antomenetelmät
oraalinen
Muut nimet
Olumiant
 Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa

Baritsitinibi , jota myydään muun muassa tuotenimellä Olumiant, on lääke nivelreuman (RA) hoitoon aikuisilla, joiden sairautta ei ole saatu hallintaan tuumorinekroositekijän (TNF) antagonisteilla [1] . Se toimii Janus-kinaasin (JAK) estäjänä ja salpaa JAK1- ja JAK2 -alatyypit [2] . Lääke on hyväksytty käytettäväksi Euroopan unionissa [3] ja Yhdysvalloissa [1] [4] .

Lääketieteelliset sovellukset

Helmikuussa 2017 baritsitinibi hyväksyttiin käytettäväksi EU:ssa aikuisten keskivaikean tai vaikean aktiivisen nivelreuman toisen linjan hoitona yksin tai yhdessä metotreksaatin kanssa [5] [3] .

Huhtikuussa 2017 baritsitinibi sai[ style ] Full Response Letter (CRL) Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirastolta (FDA), 2017. Kirjeessä todettiin, että FDA ei voinut hyväksyä hakemusta sen nykyisessä muodossa. Erityisesti FDA on osoittanut, että tarvitaan enemmän kliinistä tietoa sopivimpien annosten määrittämiseksi ja että tarvitaan lisää tietoa turvallisuushuolien kuvaamiseksi edelleen kaikissa hoitoryhmissä.

FDA:n neuvoa-antava komitea suositteli 23. huhtikuuta 2018 baritsitinibin 2 mg:n hyväksymistä nivelreuman hoitoon, mutta ei suositellut 4 mg:n annosta vakaviin sivuvaikutuksiin vedoten [6] . FDA hyväksyi 31. toukokuuta 2018 bariktinibin keskivaikean tai vaikean aktiivisen nivelreuman hoitoon aikuispotilaille, joilla ei ole ollut riittävä vaste yhdelle tai useammalle TNF-antagonistihoidolle [4] [1] [7] .

Marraskuussa 2020 FDA myönsi hätäkäyttöluvan (EUA) baritsitinibin ja remdesivirin yhdistelmälle epäillyn tai laboratoriossa todetun COVID-19 :n hoitoon yli kaksivuotiailla sairaalahoidossa olevilla henkilöillä, jotka tarvitsevat lisähappea, invasiivista mekaanista ventilaatiota, tai ekstrakorporaalinen kalvohapetus (ECMO) [8] .

Vasta-aiheet

Baritsitinibi on vasta-aiheinen raskauden aikana [5] [9] .

Sivuvaikutukset

Tutkimusten mukaan yli 10 %:lla potilaista havaittiin ylempien hengitysteiden infektioita ja korkeaa veren kolesterolitasoa ( hyperkolesterolemia ). Harvempia sivuvaikutuksia olivat muut infektiot, kuten herpes zoster , herpes simplex , virtsatieinfektiot ja gastroenteriitti [5] .

Vuorovaikutuksia

Aine metaboloituu vain vähän ja sillä on alhainen yhteisvaikutuspotentiaali. Tutkimuksissa maksaentsyymien CYP3A4 , CYP2C19 ja CYP2C9 estäjät sekä CYP3A4 :n indusoija rifampisiini eivät vaikuttaneet merkitsevästi baritsitinibin pitoisuuteen verenkierrossa. Vaikka baritsitinibi estää useita kuljetusproteiineja in vitro , kliinisesti merkittäviä vuorovaikutuksia tämän mekanismin kautta pidetään erittäin epätodennäköisenä, lukuun ottamatta mahdollisesti SLC22A1-kationin kuljettajaa (OCT1) [5] .

Additiivista vaikutusta muiden immunosuppressanttien kanssa ei ole poissuljettu [5] .

Farmakologiset ominaisuudet

Toimintamekanismi

Baritsitinibi on Janus-kinaasin (JAK) estäjä, joka inhiboi reversiibelisti Janus-kinaasi 1 :tä puolet suurimmasta estävästä pitoisuudesta (IC50) 5,9 nM ja Janus-kinaasi 2:ta IC50:llä 5,7 nM. Tyrosiinikinaasi 2 :een , joka kuuluu samaan entsyymiperheeseen, vaikuttaa vähemmän (IC50 = 53 nM), kun taas Janus-kinaasi 3:een vaikuttaa paljon vähemmän (IC50 > 400 nM). STAT-proteiineja sisältävän signaalinvälitysreitin kautta tämä viime kädessä moduloi geenin ilmentymistä immunologisissa soluissa [5] .

Muita JAK-estäjiä ovat tofasitinibi, joka on tarkoitettu nivelreuman, psoriaattisen niveltulehduksen ja haavaisen paksusuolitulehduksen hoitoon [10] [11] ; fedratinibi [12] ja ruksolitinibi [13] [14] .

Farmakokinetiikka

Aine imeytyy nopeasti suolistosta, ja sen absoluuttinen hyötyosuus on 79 %. Se saavuttaa korkeimman plasmatasonsa noin tunnissa; eri ihmisillä aika tämän tason saavuttamiseen vaihtelee 0,5 - 3 tunnin välillä. Syömisellä ei ole merkittävää vaikutusta lääkkeen farmakokinetiikkaan. 50 % kiertävästä baritsitinibistä sitoutuu plasman proteiineihin [5] .

Alle 10 % tästä aineesta metaboloituu CYP3A4:n vaikutuksesta neljäksi erilaiseksi hapettumistuotteeksi; loput jätetään ennalleen. Eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin 12,5 tuntia. Noin 75 % erittyy virtsaan ja 20 % ulosteisiin [5] .

Historia

Elokuuhun 2016 mennessä on rekisteröity 31 kliinistä baritsitinibitutkimusta, joista 24 on saatu päätökseen [15] ja 4 kuudesta vaiheen 3 tutkimuksesta on saatu päätökseen [16] .

Huhtikuussa 2020 Lilly ilmoitti tutkivansa baritsitinibin käyttöä COVID-19- potilaiden hoidossa . Lääkkeen anti-inflammatorisen vaikutuksen odotetaan vaikuttavan COVID-19:ään liittyvään tulehduskaskadiin [17] .

Marraskuussa 2020 julkaistussa tutkimuksessa havaittiin, että barsitinibi on tehokas COVID-19-potilaiden hoidossa. Artikkelin mukaan "Janus-kinaasi-1/2-estäjän mekaaniset vaikutukset viruksen sisäänpääsyyn, replikaatioon ja sytokiinimyrskyyn liittyvät suotuisiin tuloksiin, myös vakavasti sairailla iäkkäillä potilailla" [18] .

Kliinisessä tutkimuksessa, jossa käytettiin sairaalahoitoa COVID-19-potilaita, baritsitinibin ja remdesivirin yhdistelmän osoitettiin lyhentävän toipumisaikaa 29 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta verrattuna potilaisiin, jotka saivat lumelääkettä remdesivirin kanssa [8] . Tämän kokeellisen hoidon turvallisuutta ja tehokkuutta COVID-19:n hoidossa arvioidaan edelleen [8] . Baritsitinibia ei ole hyväksytty tai hyväksytty erilliseksi COVID-19-hoidoksi [8] .

Todisteet, jotka tukevat baritsitinibin EUA:ta yhdessä remdesivirin kanssa, perustuvat satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, lumekontrolloituun kliiniseen tutkimukseen (ACTT-2), jonka suoritti National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) [8] . Tässä kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin, vaikuttiko baritsitinibi siihen, kuinka kauan remdesiviria saaneet potilaat toipuivat COVID-19:stä [8] . Tutkimuksessa seurattiin potilaita 29 päivän ajan, ja siihen osallistui 1033 potilasta, joilla oli kohtalainen tai vaikea COVID-19; 515 potilasta sai baritsitinibia ja remdesiviiriä ja 518 potilasta lumelääkettä ja remdesiviiriä [8] . Toipuminen määriteltiin sairaalasta poistumiseksi tai sairaalahoidoksi, mutta ilman lisähappea ja jatkuvaa lääkärinhoitoa. Keskimääräinen toipumisaika COVID-19:stä oli seitsemän päivää baritsitinibillä ja remdesivirillä ja kahdeksan päivää lumelääkkeellä ja remdesivirillä. Todennäköisyys, että potilaan tila etenee kuolemaan tai mekaaniseen ventilaatioon päivänä 29, oli pienempi baritsitinibi plus remdesivir -ryhmässä verrattuna lumelääkettä ja remdesiviiriä saaneeseen ryhmään [8] . Kliinisen paranemisen mahdollisuudet 15. päivänä olivat suuremmat baritsitinibi- ja remdesivir-ryhmässä verrattuna lumelääkkeeseen ja remdesiviiriryhmään [8] . Kaikkien näiden päätepisteiden vaikutukset olivat tilastollisesti merkittäviä. EUA:n myönsi Eli Lilly and Company [8] .

Heinäkuussa 2021 FDA muutti baritsitinibin EUA:ta salliakseen sen erillisen käytön COVID-19:n hoitoon vähintään kaksivuotiailla sairaalahoidossa olevilla henkilöillä, jotka tarvitsevat lisähappea, noninvasiivista tai invasiivista mekaanista ventilaatiota tai kehon ulkopuolista kalvohapetusta. (ECMO) [19] [20] [21] . Tarkistetun EUA:n mukaan baritsitinibia ei enää tarvitse antaa yhdessä remdesivirin kanssa [21] .

Maaliskuussa 2022 kliiniset tutkimukset ( NCT03570749 ja NCT03899259 ) osoittivat hiusten uudelleenkasvua joillakin ihmisillä, jotka kärsivät alopecia areatasta [22] [23] . Kesäkuussa 2022 FDA hyväksyi baritsitinibin vaikean hiustenlähtö areatan hoitoon [24] .

Yhteiskunta ja kulttuuri

Oikeudellinen asema

Tammikuussa 2016 Eli Lilly jätti Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirastolle (FDA) uuden lääkehakemuksen baritsitinibin hyväksymiseksi keskivaikean tai vaikean nivelreuman hoitoon [25] .

Joulukuussa 2016 Euroopan lääkeviraston (EMA) ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevä komitea (CHMP ) suositteli baritsitinibin hyväksymistä nivelreuman hoitoon [2] . Euroopan unionin lupa saatiin helmikuussa 2017 [3] .

Huolimatta laajalle levinneistä odotuksista, että FDA hyväksyisi baritsitinibin nivelreuman hoitoon [26] , FDA kielsi huhtikuussa 2017 vedoten huoleen annostuksesta ja turvallisuudesta [27] [28] .

Toukokuussa 2018 baritsitinibi hyväksyttiin Yhdysvalloissa nivelreuman hoitoon [6] [1] [4] .

Maaliskuussa 2020 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto myönsi baritsitinibille läpimurtohoidon nimityksen alopecia areatan (alopecia areatan) hoitoon [29] .

Kauppanimet

Bangladeshissa lääkettä myydään muun muassa tuotenimillä Baricinix ja Baricent (Incepta Pharma) .

Muistiinpanot

  1. 1 2 3 4 Lääkekokeiden tilannekuvat: Olumiant . Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) (31. toukokuuta 2018). Haettu 16. maaliskuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 13. joulukuuta 2019.
  2. 1 2 Olumiantin lausunnon tiivistelmä . Euroopan lääkevirasto (EMA) (15. joulukuuta 2016). Haettu 1. joulukuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 15. maaliskuuta 2018.
  3. 123 Olumiant EPAR . _ Euroopan lääkevirasto (EMA) (3. joulukuuta 2019). Haettu 1. joulukuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 25. elokuuta 2021. Teksti on kopioitu tästä lähteestä, joka on © Euroopan lääkevirasto. Jäljentäminen on sallittua, kunhan lähde mainitaan.
  4. 1 2 3 Lääkkeen hyväksymispaketti: Olumiant (baritsitinibi) . Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) (5. heinäkuuta 2018). Haettu 16. maaliskuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 28. huhtikuuta 2020.
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 Olumiant: EPAR - Tuotetiedot . Euroopan lääkevirasto (13. helmikuuta 2017). Haettu 1. joulukuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 12. heinäkuuta 2018.
  6. 1 2 FDA:n tiedotusasiakirja – niveltulehdusta käsittelevän neuvoa-antavan komitean kokous . Haettu 1. joulukuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 26. huhtikuuta 2019.
  7. Olumiant-baritsitinibitabletti, kalvopäällysteinen . DailyMed (13. marraskuuta 2019). Haettu 16. maaliskuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 27. syyskuuta 2020.
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (19.11.2020). Koronavirus (COVID-19) -päivitys: FDA hyväksyy lääkeyhdistelmän COVID-19:n hoitoon . Lehdistötiedote . Arkistoitu alkuperäisestä 19. marraskuuta 2020. Haettu 2020-12-01 .
  9. Baritsitinibin (olumiantin) käyttö raskauden aikana . Drugs.com (8. marraskuuta 2019). Haettu 16. maaliskuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 26. kesäkuuta 2020.
  10. Xeljanz-tofasitinibitabletti, kalvopäällysteinen Xeljanz XR-tofasitinibitabletti, kalvopäällysteinen, pitkävaikutteinen . DailyMed (20. joulukuuta 2019). Haettu 28. huhtikuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 30. marraskuuta 2020.
  11. (6. marraskuuta 2012). FDA hyväksyy Xeljanzin nivelreuman hoitoon . Lehdistötiedote . Arkistoitu alkuperäisestä 2. huhtikuuta 2014. Haettu 2020-12-01 .
  12. Inrebic-fedratinib hydrochloride kapseli . DailyMed (16. elokuuta 2019). Haettu 28. huhtikuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 6. huhtikuuta 2021.
  13. Mesa RA (kesäkuu 2010). "Ruksolitinibi, selektiivinen JAK1- ja JAK2-estäjä myeloproliferatiivisten kasvainten ja psoriaasin hoitoon." IDrugs . 13 (6): 394-403. PMID20506062  . _
  14. Jakafi-ruxolitinib tabletti . DailyMed (26. helmikuuta 2020). Haettu 28. huhtikuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 3. marraskuuta 2020.
  15. Baritsitinibin kliiniset tutkimukset . ClinicalTrials.gov . Haettu 1. joulukuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 4. helmikuuta 2017.
  16. Baritsitinibin vaiheen 3 kliiniset tutkimukset . ClinicalTrials.gov . Haettu 1. joulukuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 4. helmikuuta 2017.
  17. Eli Lilly tutkii baritsitinibia Covid-19-hoitoa varten . Clinical Trials Arena . Haettu 1. joulukuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 17. elokuuta 2021.
  18. Stebbing J, Sánchez Nievas G, Falcone M, Youhanna S, Richardson P, Ottaviani S, et ai. (marraskuu 2020). "JAK:n esto vähentää SARS-CoV-2-maksatartuntaa ja moduloi tulehdusvasteita sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämiseksi." Sci Adv . doi : 10.1126/ sciadv.abe4724 .
  19. Baricitinib Emergency Use Lupa (EUA) . Haettu 6. marraskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 12. syyskuuta 2021.
  20. Tietolehti baritsitinibin hätäkäyttöluvasta (EUA) . Haettu 6. marraskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 29. heinäkuuta 2021.
  21. 12 Komissaarin toimisto . Koronavirus (COVID-19) -päivitys: 30. heinäkuuta 2021 . FDA (30. heinäkuuta 2021). Haettu 6. marraskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 30. heinäkuuta 2021.  
  22. Kokeilu osoittaa, että niveltulehduslääke palauttaa hiukset kolmanneksella hiustenlähtöpotilaista . Haettu 5. huhtikuuta 2022. Arkistoitu alkuperäisestä 3. huhtikuuta 2022.
  23. King, B., Ohyama, M., Kwon, O., Zlotogorski, A., Ko, J., Mesinkovska, N.A., ... & Sinclair, R. (2022). Kaksi vaiheen 3 koetta baritsitinibistä hiustenlähtöön. New England Journal of Medicine. PMID 35334197 doi : 10.1056/NEJMoa2110343
  24. FDA hyväksyy ensimmäisen systeemisen hoidon hiustenlähtöön . FDA:n uutistiedote, kesäkuu 2022
  25. Lilly ja Incyte ilmoittavat toimittaneensa NDA:n FDA:lle suun kautta annettavasta kerran päivässä annettavasta baritsitinibistä keskivaikean tai vaikean nivelreuman hoitoon . Drugs.com (19. tammikuuta 2016). Haettu 1. joulukuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 10. huhtikuuta 2021.
  26. Emme tiedä, milloin (tarkasti) Lilly ilmoittaa FDA:n baritsitinibipäätöksestä, mutta varo uhkaavaa hintakiistaa , Endpoints News (13. huhtikuuta 2017). Arkistoitu alkuperäisestä 25. tammikuuta 2021. Haettu 1.12.2020.
  27. FDA ampui alas uuden nivelreumalääkkeen – ja lääkettä valmistavat yritykset ovat kaatumassa , Business Insider (17.4.2017). Arkistoitu alkuperäisestä 11. tammikuuta 2019. Haettu 1.12.2020.
  28. Yllätys FDA:n hylkäämisestä tulee tälle Biotechille , The Wall Street Journal  (14. huhtikuuta 2017). Arkistoitu alkuperäisestä 11. tammikuuta 2019. Haettu 1.12.2020.
  29. Eli Lilly and Company (16. maaliskuuta 2020). Lilly saa FDA:n läpimurtohoidon nimityksen baritsitinibille alopecia Areatan hoitoon . Lehdistötiedote . Arkistoitu alkuperäisestä 17. maaliskuuta 2020. Haettu 2020-12-01 .

Linkit