Baritsitinibi | |
---|---|
Kemiallinen yhdiste | |
IUPAC | 2-[1-etyylisulfonyyli-3-[4-(7 // -pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yyli)pyratsol-1-yyli]atsetidin-3-yyli]asetonitriili |
Bruttokaava | C16H17N7O2S _ _ _ _ _ _ _ _ |
Moolimassa | 371,42 g mol-1 |
CAS | 1187594-09-7 |
PubChem | 44205240 |
huumepankki | DB11817 |
Yhdiste | |
Luokitus | |
Pharmacol. Ryhmä | Immunosuppressantit |
ATX | L04AA37 |
Farmakokinetiikka | |
Puolikas elämä | 12,5 tuntia |
Erittyminen | 75 % virtsaa, 20 % ulostetta |
Annostusmuodot | |
Tabletit , kalvopäällysteiset tabletit, depottabletit, kalvopäällysteiset tabletit. | |
Antomenetelmät | |
oraalinen | |
Muut nimet | |
Olumiant | |
Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa |
Baritsitinibi , jota myydään muun muassa tuotenimellä Olumiant, on lääke nivelreuman (RA) hoitoon aikuisilla, joiden sairautta ei ole saatu hallintaan tuumorinekroositekijän (TNF) antagonisteilla [1] . Se toimii Janus-kinaasin (JAK) estäjänä ja salpaa JAK1- ja JAK2 -alatyypit [2] . Lääke on hyväksytty käytettäväksi Euroopan unionissa [3] ja Yhdysvalloissa [1] [4] .
Helmikuussa 2017 baritsitinibi hyväksyttiin käytettäväksi EU:ssa aikuisten keskivaikean tai vaikean aktiivisen nivelreuman toisen linjan hoitona yksin tai yhdessä metotreksaatin kanssa [5] [3] .
Huhtikuussa 2017 baritsitinibi sai[ style ] Full Response Letter (CRL) Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirastolta (FDA), 2017. Kirjeessä todettiin, että FDA ei voinut hyväksyä hakemusta sen nykyisessä muodossa. Erityisesti FDA on osoittanut, että tarvitaan enemmän kliinistä tietoa sopivimpien annosten määrittämiseksi ja että tarvitaan lisää tietoa turvallisuushuolien kuvaamiseksi edelleen kaikissa hoitoryhmissä.
FDA:n neuvoa-antava komitea suositteli 23. huhtikuuta 2018 baritsitinibin 2 mg:n hyväksymistä nivelreuman hoitoon, mutta ei suositellut 4 mg:n annosta vakaviin sivuvaikutuksiin vedoten [6] . FDA hyväksyi 31. toukokuuta 2018 bariktinibin keskivaikean tai vaikean aktiivisen nivelreuman hoitoon aikuispotilaille, joilla ei ole ollut riittävä vaste yhdelle tai useammalle TNF-antagonistihoidolle [4] [1] [7] .
Marraskuussa 2020 FDA myönsi hätäkäyttöluvan (EUA) baritsitinibin ja remdesivirin yhdistelmälle epäillyn tai laboratoriossa todetun COVID-19 :n hoitoon yli kaksivuotiailla sairaalahoidossa olevilla henkilöillä, jotka tarvitsevat lisähappea, invasiivista mekaanista ventilaatiota, tai ekstrakorporaalinen kalvohapetus (ECMO) [8] .
Baritsitinibi on vasta-aiheinen raskauden aikana [5] [9] .
Tutkimusten mukaan yli 10 %:lla potilaista havaittiin ylempien hengitysteiden infektioita ja korkeaa veren kolesterolitasoa ( hyperkolesterolemia ). Harvempia sivuvaikutuksia olivat muut infektiot, kuten herpes zoster , herpes simplex , virtsatieinfektiot ja gastroenteriitti [5] .
Aine metaboloituu vain vähän ja sillä on alhainen yhteisvaikutuspotentiaali. Tutkimuksissa maksaentsyymien CYP3A4 , CYP2C19 ja CYP2C9 estäjät sekä CYP3A4 :n indusoija rifampisiini eivät vaikuttaneet merkitsevästi baritsitinibin pitoisuuteen verenkierrossa. Vaikka baritsitinibi estää useita kuljetusproteiineja in vitro , kliinisesti merkittäviä vuorovaikutuksia tämän mekanismin kautta pidetään erittäin epätodennäköisenä, lukuun ottamatta mahdollisesti SLC22A1-kationin kuljettajaa (OCT1) [5] .
Additiivista vaikutusta muiden immunosuppressanttien kanssa ei ole poissuljettu [5] .
Baritsitinibi on Janus-kinaasin (JAK) estäjä, joka inhiboi reversiibelisti Janus-kinaasi 1 :tä puolet suurimmasta estävästä pitoisuudesta (IC50) 5,9 nM ja Janus-kinaasi 2:ta IC50:llä 5,7 nM. Tyrosiinikinaasi 2 :een , joka kuuluu samaan entsyymiperheeseen, vaikuttaa vähemmän (IC50 = 53 nM), kun taas Janus-kinaasi 3:een vaikuttaa paljon vähemmän (IC50 > 400 nM). STAT-proteiineja sisältävän signaalinvälitysreitin kautta tämä viime kädessä moduloi geenin ilmentymistä immunologisissa soluissa [5] .
Muita JAK-estäjiä ovat tofasitinibi, joka on tarkoitettu nivelreuman, psoriaattisen niveltulehduksen ja haavaisen paksusuolitulehduksen hoitoon [10] [11] ; fedratinibi [12] ja ruksolitinibi [13] [14] .
Aine imeytyy nopeasti suolistosta, ja sen absoluuttinen hyötyosuus on 79 %. Se saavuttaa korkeimman plasmatasonsa noin tunnissa; eri ihmisillä aika tämän tason saavuttamiseen vaihtelee 0,5 - 3 tunnin välillä. Syömisellä ei ole merkittävää vaikutusta lääkkeen farmakokinetiikkaan. 50 % kiertävästä baritsitinibistä sitoutuu plasman proteiineihin [5] .
Alle 10 % tästä aineesta metaboloituu CYP3A4:n vaikutuksesta neljäksi erilaiseksi hapettumistuotteeksi; loput jätetään ennalleen. Eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin 12,5 tuntia. Noin 75 % erittyy virtsaan ja 20 % ulosteisiin [5] .
Elokuuhun 2016 mennessä on rekisteröity 31 kliinistä baritsitinibitutkimusta, joista 24 on saatu päätökseen [15] ja 4 kuudesta vaiheen 3 tutkimuksesta on saatu päätökseen [16] .
Huhtikuussa 2020 Lilly ilmoitti tutkivansa baritsitinibin käyttöä COVID-19- potilaiden hoidossa . Lääkkeen anti-inflammatorisen vaikutuksen odotetaan vaikuttavan COVID-19:ään liittyvään tulehduskaskadiin [17] .
Marraskuussa 2020 julkaistussa tutkimuksessa havaittiin, että barsitinibi on tehokas COVID-19-potilaiden hoidossa. Artikkelin mukaan "Janus-kinaasi-1/2-estäjän mekaaniset vaikutukset viruksen sisäänpääsyyn, replikaatioon ja sytokiinimyrskyyn liittyvät suotuisiin tuloksiin, myös vakavasti sairailla iäkkäillä potilailla" [18] .
Kliinisessä tutkimuksessa, jossa käytettiin sairaalahoitoa COVID-19-potilaita, baritsitinibin ja remdesivirin yhdistelmän osoitettiin lyhentävän toipumisaikaa 29 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta verrattuna potilaisiin, jotka saivat lumelääkettä remdesivirin kanssa [8] . Tämän kokeellisen hoidon turvallisuutta ja tehokkuutta COVID-19:n hoidossa arvioidaan edelleen [8] . Baritsitinibia ei ole hyväksytty tai hyväksytty erilliseksi COVID-19-hoidoksi [8] .
Todisteet, jotka tukevat baritsitinibin EUA:ta yhdessä remdesivirin kanssa, perustuvat satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, lumekontrolloituun kliiniseen tutkimukseen (ACTT-2), jonka suoritti National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) [8] . Tässä kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin, vaikuttiko baritsitinibi siihen, kuinka kauan remdesiviria saaneet potilaat toipuivat COVID-19:stä [8] . Tutkimuksessa seurattiin potilaita 29 päivän ajan, ja siihen osallistui 1033 potilasta, joilla oli kohtalainen tai vaikea COVID-19; 515 potilasta sai baritsitinibia ja remdesiviiriä ja 518 potilasta lumelääkettä ja remdesiviiriä [8] . Toipuminen määriteltiin sairaalasta poistumiseksi tai sairaalahoidoksi, mutta ilman lisähappea ja jatkuvaa lääkärinhoitoa. Keskimääräinen toipumisaika COVID-19:stä oli seitsemän päivää baritsitinibillä ja remdesivirillä ja kahdeksan päivää lumelääkkeellä ja remdesivirillä. Todennäköisyys, että potilaan tila etenee kuolemaan tai mekaaniseen ventilaatioon päivänä 29, oli pienempi baritsitinibi plus remdesivir -ryhmässä verrattuna lumelääkettä ja remdesiviiriä saaneeseen ryhmään [8] . Kliinisen paranemisen mahdollisuudet 15. päivänä olivat suuremmat baritsitinibi- ja remdesivir-ryhmässä verrattuna lumelääkkeeseen ja remdesiviiriryhmään [8] . Kaikkien näiden päätepisteiden vaikutukset olivat tilastollisesti merkittäviä. EUA:n myönsi Eli Lilly and Company [8] .
Heinäkuussa 2021 FDA muutti baritsitinibin EUA:ta salliakseen sen erillisen käytön COVID-19:n hoitoon vähintään kaksivuotiailla sairaalahoidossa olevilla henkilöillä, jotka tarvitsevat lisähappea, noninvasiivista tai invasiivista mekaanista ventilaatiota tai kehon ulkopuolista kalvohapetusta. (ECMO) [19] [20] [21] . Tarkistetun EUA:n mukaan baritsitinibia ei enää tarvitse antaa yhdessä remdesivirin kanssa [21] .
Maaliskuussa 2022 kliiniset tutkimukset ( NCT03570749 ja NCT03899259 ) osoittivat hiusten uudelleenkasvua joillakin ihmisillä, jotka kärsivät alopecia areatasta [22] [23] . Kesäkuussa 2022 FDA hyväksyi baritsitinibin vaikean hiustenlähtö areatan hoitoon [24] .
Tammikuussa 2016 Eli Lilly jätti Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirastolle (FDA) uuden lääkehakemuksen baritsitinibin hyväksymiseksi keskivaikean tai vaikean nivelreuman hoitoon [25] .
Joulukuussa 2016 Euroopan lääkeviraston (EMA) ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevä komitea (CHMP ) suositteli baritsitinibin hyväksymistä nivelreuman hoitoon [2] . Euroopan unionin lupa saatiin helmikuussa 2017 [3] .
Huolimatta laajalle levinneistä odotuksista, että FDA hyväksyisi baritsitinibin nivelreuman hoitoon [26] , FDA kielsi huhtikuussa 2017 vedoten huoleen annostuksesta ja turvallisuudesta [27] [28] .
Toukokuussa 2018 baritsitinibi hyväksyttiin Yhdysvalloissa nivelreuman hoitoon [6] [1] [4] .
Maaliskuussa 2020 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto myönsi baritsitinibille läpimurtohoidon nimityksen alopecia areatan (alopecia areatan) hoitoon [29] .
Bangladeshissa lääkettä myydään muun muassa tuotenimillä Baricinix ja Baricent (Incepta Pharma) .