Asetyylikoliinin muskariinireseptori (muskariinille herkkä kolinerginen reseptori, m-kolinerginen reseptori ) kuuluu serpentiinireseptorien luokkaan, joka välittää signaalia heterotrimeeristen G-proteiinien kautta .
Muskariinireseptoriperhe löydettiin ensimmäisen kerran sen kyvyn vuoksi sitoa alkaloidi muskariinia. Niitä kuvattiin epäsuorasti 1900-luvun alussa tutkittaessa curaren vaikutuksia . Heidän suorat tutkimuksensa alkoivat saman vuosisadan 20-30-luvulla, kun yhdiste asetyylikoliini (ACh) tunnistettiin välittäjäaineeksi , joka välittää hermosignaalia hermo- lihasliitoksissa . Asetyylikoliinin ja luonnollisten kasvialkaloidien vastaavien vaikutusten perusteella on tunnistettu kaksi yleistä asetyylikoliinireseptorien luokkaa: muskariini- ja nikotiinireseptorit. Muskariini aktivoi muskariinireseptoreita ja salpaa atropiini , kun taas nikotiinireseptorit aktivoituvat nikotiinilla ja estävät curarella . ajan mittaan molemmista reseptorityypeistä on löydetty huomattava määrä alatyyppejä. Neuromuskulaarisissa synapseissa on vain nikotiinireseptoreita. Muskariinireseptoreita löytyy lihas- ja rauhassoluista ja yhdessä nikotiinireseptoreiden kanssa hermosolmuissa ja keskushermoston hermosoluissa .
Mikä tahansa muskariinireseptorityyppi koostuu yhdestä 440-540 aminohappotähteen pituisesta polypeptidiketjusta , jossa on solunulkoinen N-pää ja intrasellulaarinen C-pää. Aminohapposekvenssin hydropaattinen analyysi paljasti seitsemän 20-24 tähteen jaksoa, jotka muodostavat kierteisiä rakenteita, jotka tunkeutuvat hermosolun solukalvoon . Näiden osien aminohapposekvenssi on hyvin konservoitunut (yli 90 % vastaavuus) kaikissa viidessä muskariinireseptorityypissä. Viidennen ja kuudennen domeenin välissä, jotka ylittävät kalvon, on suuri solunsisäinen silmukka, jonka koostumus ja koko vaihtelevat hyvin erityyppisissä reseptoreissa. Kolmannessa solunsisäisessä silmukassa, samoin kuin reseptorimolekyylin C-päässä, on useita peräkkäisiä segmenttejä, joissa tapahtuu fosforylaatiota hermoimpulssin siirron aikana. Kysteiinijäännökset , joista toinen sijaitsee lähellä kolmatta transmembraanista segmenttiä ja toinen toisen solunulkoisen silmukan keskellä, on yhdistetty disulfidisillalla.
Mutaatioanalyysin ansiosta reseptorimolekyylistä tunnistettiin alueita, jotka osallistuvat ligandin ja G-proteiinien sitoutumiseen. Asetyylikoliini sitoutuu kohtaan, joka on spiraalimaisesti kierrettyjen transmembraanidomeenien muodostamassa poimussa. Kolmannessa kalvon läpäisevässä domeenissa oleva aspartaattijäännös osallistuu ioniseen vuorovaikutukseen asetyylikoliinin kvaternaarisen typen kanssa, kun taas kalvon läpäisevissä segmenteissä sijaitsevat tyrosiini- ja treoniinitähteiden sekvenssit noin kolmanneksen etäisyydestä kalvon pinnasta muodostavat vetysidoksia muskariinin ja sen johdannaisten kanssa. . Farmakologisten tutkimusten tulosten mukaan antagonistin sitoutumiskohta menee päällekkäin sen kohdan kanssa, johon asetyylikoliini sitoutuu, mutta lisäksi houkuttelee proteiinimolekyylin hydrofobisia alueita reseptoriin ja ympäröivää solukalvoa sen koostumukseen. Muskariinireseptorit sisältävät myös paikan (tai kohdat), jonka kautta reseptorivastetta säätelee suuri määrä yhdisteitä, erityisesti galamiini , joka vähentää kolinergisten ligandien dissosiaatioastetta. Halamiinin sitoutumiskohta sisältää kuudennen transmembraanidomeenin sekä kolmannen solunulkoisen silmukan.
Suuri määrä tämän reseptorin kohtia osallistuu vuorovaikutukseen välittävien G-proteiinien kanssa. Tämä pätee erityisesti toisen solunsisäisen silmukan rakenteille ja kolmannen solunsisäisen silmukan N- ja C-terminaalisille segmenteille. Muskariinireseptorien desensibilisaatio aiheuttaa merkittävästi treoniinitähteiden fosforylaatiota reseptorimolekyylin C-terminaalisessa segmentissä sekä useissa kolmannen solunsisäisen silmukan kohdissa.
M-kolinergiset reseptorit sijaitsevat efektorielinten solujen postsynaptisessa kalvossa postganglionisten kolinergisten (parasympaattisten) säikeiden päissä. Lisäksi niitä on autonomisten hermosolmujen hermosoluissa ja keskushermostossa - aivokuoressa, retikulaarisessa muodostumisessa). Todettiin eri lokalisaatioiden m-kolinergisten reseptorien heterogeenisyys, mikä ilmenee niiden epätasa-arvoisena herkkyytenä farmakologisille aineille.
Seuraavat m-kolinergisten reseptorien tyypit erotetaan:
Muskariinireseptorit luokiteltiin alun perin farmakologisesti M1- ja M2-tyyppeihin perustuen eroihin niiden herkkyydessä pirentsepiinille , joka on osoittautunut selektiiviseksi M1-reseptorin antagonistiksi. On osoitettu, että M1-reseptorin stimulointi aktivoi fosfolipaasi C:n (PLC), mikä johtaa toisen lähetti-inositoli-3-fosfaatin vapautumiseen ja sitä seuraavaan solunsisäisen kalsiumin mobilisaatioon. M2-reseptorin aktivaatio suppressoi adenylaattisyklaasin aktiivisuutta , mikä johtaa solunsisäisten cAMP-tasojen laskuun.
Muskariinireseptorit voidaan jakaa alatyyppeihin niiden kyvyn mukaan mobilisoida solunsisäistä kalsiumia (m1,m3,m5) tai estää adenylaattisyklaasia (m2,m). Alatyypit m1, m3 ja m5 aktivoivat fosfolipaaseja A2, C ja D, tyrosiinikinaasin ja kalsiumin sisäänpääsyn. Alatyypit M2, M lisäävät myös fosfolipaasi A2:n aktiivisuutta. Signaalinsiirrossa b-adrenergisen reseptorin G-proteiineista.
Muskariinireseptoreilla on laaja valikoima fysiologisia toimintoja. Niitä esiintyy erityisesti autonomisissa ganglioissa ja postganglionisissa kuiduissa, jotka ulottuvat näistä ganglioista kohde-elimiin. Siten nämä reseptorit osallistuvat sellaisten parasympaattisten vaikutusten, kuten sileän lihaksen supistumisen , verisuonten laajenemisen, sydämen lyöntitiheyden laskun ja rauhaseritteiden lisääntymisen, välittämiseen ja modulointiin .
Keskushermostossa kolinergiset kuidut, jotka sisältävät interneuroneja muskariinisynapseina, sijaitsevat aivokuoressa , aivorungon ytimissä , hippokampuksessa , aivojuoviossa ja vähäisemmässä määrin monilla muilla alueilla. Keskeiset muskariinireseptorit vaikuttavat unen , huomion, oppimisen ja muistin säätelyyn . Vähemmän tärkeitä näiden reseptorien toiminnallisia ominaisuuksia ovat osallistuminen raajojen liikkeiden säätelyyn, analgesia ja kehon lämpötilan säätely.
Reseptoreita, kuten M2 ja M4, voi esiintyä presynaptisilla kalvoilla ja ne säätelevät välittäjäaineiden vapautumista synapsissa ; mutta yleensä M2- ja M4-tyypin muskariinireseptorit ovat postsynaptisia.
M1-tyypin reseptorit osallistuvat kaliumkanavien johtumisen säätelyyn ja hitaiden, jännitteestä riippumattomien kalsiumvirtojen vaimentamiseen. M2-tyypin reseptorit osallistuvat bradykardian muodostumiseen , mahalaukun, virtsarakon ja henkitorven sileiden lihasten supistumiseen . M3-tyypin reseptorit vaikuttavat syljeneritykseen , pupillien supistumiseen ja sappirakon supistumiseen . M4-tyypin reseptorit osallistuvat joidenkin liikkumisaktiivisuuden osien säätelyyn (mukaan lukien dopamiinin vaikutusten modulointi ).
Muskariinireseptorit pystyvät muuttamaan niiden solujen aktiivisuutta, joissa ne sijaitsevat, useiden signalointireittien kautta. Hermoimpulssien välittämisen biokemiallisten reittien aktivoituminen tapahtuu riippuen reseptorin alatyypin, efektorimolekyylien luonteesta ja määrästä sekä tietyssä kudoksessa ilmentyvistä proteiinikinaaseista ja hermosignaalin eri ketjujen keskinäisen vaikutuksen mahdollisuudesta. Fosfolipaasi C vapauttaa toisen lähettiaineen, diasyyliglyserolin ja inositolitrifosfaatin, fosfatidyyli-inositolin kanssa. Diasyyliglyseroli aktivoi proteiinikinaasi C:tä, kun taas inositolitrifosfaatti vapauttaa Ca 2+ :aa solunsisäisistä varastoista. Reseptorin alatyyppien parilliset määrät estävät adenisaattisyklaasia ja osallistuvat tähän prosessiin Gі-alatyypin G-proteiineja.