Neuregulin-1

Neuregulin-1 ( eng.  Neuregulin 1 ; NRG1 ) on proteiini, jolle on tunnusomaista isoformien ja kehossa suoritettavien toimintojen runsaus. Proteiinin rakenteen määrää samanniminen geeni (NRG1), joka sijaitsee 8. kromosomissa. Neuregulin-1:n lisäksi on proteiineja neuregulin-2 , neuregulin-3 ja neuregulin-4 , joita NRG2- , NRG3- ja NRG4- geenit koodaavat ja jotka yhdistyvät neureguliiniperheeseen . Neuregulin-1-isoformit ovat tämän perheen tutkituimpia ja lukuisia proteiineja. Ne suorittavat monia toimintoja alkion synnyn aikana osallistuen sydämen kehitykseen, Schwann-solujen ja oligodendrosyyttien erilaistumiseen ja muihin hermosolujen kehitysprosesseihin; ne osallistuvat myös hermo-lihasliitosten luomiseen . [1] Neureguliin-1:n on ehdotettu suojaavan aivoja aivohalvauksen seurauksilta sekä NRG1- geenin todennäköisen yhteyden skitsofrenian kehittymiseen. [2] Neuregulin-1 aktivoi ErbB -reseptoriperheen .

Neuregulin-1 johtuu isoformien monimuotoisuudestaan ​​vaihtoehtoisesta RNA - silmukoitumisesta . Vuoteen 2004 mennessä tunnettiin 6 tyyppiä proteiineja, jotka oli numeroitu roomalaisilla numeroilla I-VI. Kolmella ensimmäisellä neuroreguliinityypillä on omat nimensä:

• Tyypin I  NRG1 – hereguliini, NEU:n differentiaatiotekijä (NDF) tai asetyylikoliinireseptoria indusoiva aktiivisuus (ARIA)
• Tyyppi II  NRG1 - Glial Growth Factor-2 (GGF2);
• Tyyppi III NRG1  - Sensorinen ja motorinen neuroniperäinen tekijä (SMDF);

Loput kolme tyyppiä tunnistettiin vuonna 2004, eikä niillä ole omaa nimeä. [3]

Löytö- ja tutkimushistoria

NEU/ERBB2-proto-onkogeeni koodaa epidermaalisen kasvutekijäreseptorin ( EGFR ) läheisesti liittyvän molekyylin synteesiä . NEU tunnistettiin alun perin hallitsevaksi transformoivaksi geeniksi ääreishermoston kasvaimissa, jotka aiheutuivat rotan alkioiden transplacentaalinen altistuminen N-etyylinitrosyyliurealle. NEU:n herkkyys karsinogeneesille, joka osuu raskauden puoliväliin, osui samaan aikaan tämän geenin hermostossa ilmentymisjakson kanssa, mikä viittasi endogeenisen ligandin olemassaoloon, joka aktivoi NEU:n tietyssä kehitysvaiheessa. Tämän ligandin, jota kutsutaan hereguliiniksi (alias tyypin I NRG1), joka on 44 kilodaltonin a (kDa) glykoproteiini, kuvasivat Holmes et ai. vuonna 1992. [4] Hereguliiniproteiinin silmukointivariantteja, joita kutsutaan "beeta-hereguliineiksi", on löydetty. Vuonna 1997 Meyer ym. totesivat, että NRG1-geenin vaihtoehtoinen silmukointi johtaa neureguliiniproteiinin kolmeen pääisoformiin, joilla on erilliset domeenirakenteet. [5] Kaikilla neureguliineilla on havaittu olevan EGF :n kaltainen domeeni.

Vuonna 2004 aikuisen ja sikiön ihmisen aivokudosten täydentävissä DNA-analyyseissä tunnistettiin 10 uutta NRG1-silmukointivarianttia. [3] Kolme löydetyistä proteiineista, joilla oli alkuperäiset N-päät, nimettiin NRG1 Type IV, NRG1 Type V, NRG1 Type VI.

Marraskuuhun 2005 mennessä oli julkaistu 13 tutkimusta, jotka yhdistävät NRG1-geenin kuusi yhden nukleotidin polymorfismia skitsofrenian kehittymisriskiin. Näiden tutkimusten meta-analyysi vahvisti geenin yhteyden sairauteen. [2]

Rooli sairauksissa

On vahvaa näyttöä siitä, että NRG1 on vain yksi monista geeneistä, jotka osallistuvat skitsofrenian patogeneesiin . [2] [6] Stefanson et ai. tunnistivat kohonneeseen tautiriskiin liittyvän deCODE-haplotyypin (islantilainen). vuonna 2002 geenisekvenssin 5'-päässä. [7] Vuonna 2006 haplotyyppiin kuuluvan deCODE-alleelin SNP8NRG243177 ja tyypin 4 neureguliini-1-proteiinin (tyyppi IV NRG1) lisääntyneen ilmentymisen välillä löydettiin yhteys skitsofreniapotilaiden aivokudoksissa. [8] [9]

Yhdessä 2243 terveen värvätyn tutkimuksessa kaksi NRG1-geenipolymorfismia yhdistettiin heikentyneeseen suorituskykyyn liikkuvien kohteiden sujuvassa seurannassa. [10] Heikentynyt silmien liike, kun seurataan liikkuvia esineitä, on yksi skitsofrenian oletetuista endofenotyypeistä . Todennäköisimmin tämä proteiini liittyy hermosolujen synaptisten yhteyksien kasvuun.

Muistiinpanot

1. ↑ Vartanian T, Fischbach G, Miller R. (1999) Selkäytimen oligodendrosyyttien kehityksen epäonnistuminen hiirillä, joista puuttuu neureguliini. Proc Natl Acad Sci USA. 96(2):731-5. PMID 9892702 artikkelin koko teksti julkinen  (eng.)
2. ↑ 1 2 3 Li D, Collier DA, He L. (2006) Meta-analyysi osoittaa vahvan positiivisen yhteyden neureguliini 1 (NRG1) -geenillä skitsofreniaan. Hum Mol Genet; 15(12):1995-2002. PMID 16687441
3. ↑ 1 2 Steinthorsdottir, V.; Stefansson, H.; Ghosh, S.; Birgisdottir, B.; Bjornsdottir, S.; Fasquel, AC; Olafsson, O.; Stefansson, K.; Gulcher, JR (2004) Useita uusia transkription aloituspaikkoja NRG1:lle. Gene 342: 97-105 PMID 15527969
4. ↑ Holmes, W.E.; Sliwkowski, M.X.; Akita, RW; Henzel, WJ; Lee, J.; Park, JW; Yansura, D.; Abadi, N.; Raab, H.; Lewis, GD; Shepard, HM; Kuang, W.-J.; Wood, W.I.; Goeddel, DV; Vandlen, RL (1992) Hereguliinin, p185:n (erbB2:n) spesifisen aktivaattorin, tunnistaminen. Science 256: 1205-1210 PMID 1350381
5. ↑ Meyer, D.; Yamaai, T.; Garratt, A.; Riethmacher-Sonnenberg, E.; Kane, D.; Theill, L.E.; Birchmeier, C. (1997) Neureguliinin isoformispesifinen ilmentyminen ja toiminta. Development 124:3575-3586 PMID 9342050
6. ↑ Geenikatsaus kaikista NRG1:n julkaistuista Skitsofrenia-Association Studies -tutkimuksista Arkistoitu 27. syyskuuta 2007. - "Yleiskatsaus kaikista geneettisistä assosiaatiotutkimuksista, jotka koskevat NRG1:n roolia skitsofrenian kehityksessä", SchizophreniaGene-tietokanta, Skizofrenia Research Forumin verkkosivusto .
7. ↑ Stefansson H, Sigurdsson E, Steinthorsdottir V, Bjornsdottir S, Sigmundsson T, Ghosh S, Brynjolfsson J, Gunnarsdottir S, Ivarsson O, Chou TT, Hjaltason O, Birgisdottir B, Jonsson H, Gudnadottir VG, Bjornsdottir, Gudnadottir VG, Gudnadottir VG, Ghosh A A B, Ingason A, Sigfusson S, Hardardottir H, Harvey RP, Lai D, Zhou M, Brunner D, Mutel V, Gonzalo A, Lemke G, Sainz J, Johannesson G, Andresson T, Gudbjartsson D, Manolescu A, Frigge ML , Gurney ME, Kong A, Gulcher JR, Petursson H, Stefansson K. (2002) Neuregulin 1 and susceptibility to skizophrenia. Olen J Hum Genet. 71(4):877-92 PMID 12145742 avoimen pääsyn kokotekstiartikkeli 
8. ↑ Law AJ, Lipska BK, Weickert CS, Hyde TM, Straub RE, Hashimoto R, Harrison PJ, Kleinman JE, Weinberger DR. (2006) Neuregulin 1 -transkriptit ilmentyvät eri tavalla skitsofreniassa, ja niitä säätelevät sairauteen liittyvät 5' SNP:t. Proc Natl Acad Sci US A. 103(17):6747-52. PMID 16618933 koko teksti vapaasti Arkistoitu 1. lokakuuta 2007 Wayback Machineen 
9. ↑ Hall J, Whalley HC, Job DE, Baig BJ, McIntosh AM, Evans KL, Thomson PA, Porteous DJ, Cunningham-Owens DG, Johnstone EC, Lawrie SM. (2006) Neuregulin 1 -variantti, joka liittyy epänormaaliin aivokuoren toimintaan ja psykoottisiin oireisiin. Nat Neurosci . 9(12):1477-8. doi:10.1038/nn1795 PMID 17072305
10. ↑ Smyrnis N., Kattoulas E., Stefanis NC, Avramopoulos D., Stefanis CN, Evdokimidis I. Skitsofreniaan liittyvät neuregulin-1:n yhden nukleotidin polymorfismit johtavat deficient Smooth Eye Pursuit in a  Young  Men  : Schiffennia : Large Sample of Young Men . - 2009 - joulukuu. - doi : 10.1093/schbul/sbp150 . — PMID 19965935 .

Linkit

• NEUREGULIN 1; NRG1 - sivu OMIM -  geeniluettelossa
• Aivohalvaus ja neureguliini  - Neuregulin-1:n vaikutukset aivohalvaukseen.  (Englanti)
• Funktionaalinen neureguliinivariantti, joka liittyy psykoosiin, epänormaaliin aivojen aktivaatioon ja  älykkyysosamäärään Katsaus tutkimuksista, jotka yhdistävät neureguliinin skitsofreniaan. Skitsofrenian tutkimusfoorumin verkkosivusto .
• Skitsofrenian geenilinkki  löydetty
• Neuregulin-1:n assosiaatio skitsofrenian kanssa: meta-analyysi  - uutisia molbiol.ru:sta.