Erytropoietiinireseptori

Erytropoietiinireseptori (EpoR) on proteiini , jota ihmisissä koodaa EpoR -geeni [1] . EpoR: n peptidiketjun atomimassa on 52 kDa, glykopeptidin atomimassa yhdessä yhden hiilihydraattiketjun kanssa on 56-57 kDa (muiden tietojen [3] mukaan 66-105 kDa). EpoR kuuluu sytokiinireseptorien perheeseen . EpoR on läsnä kalvolla homodimeerien muodossa [ 2] , jotka erytropoietiinin (Epo) ligandiin sitoutuessaan muuttavat konformaatiotaan. Nämä konformaatiomuutokset aiheuttavat siihen alun perin liittyvän Jak2 -kinaasin autofosforylaation , tämä johtuu Jak2:n aktiivisuudesta [3] [4] . Nykyään EpoR:n väitetyin tehtävä on edistää erytroidiprekursorien leviämistä ja pelastaa niitä apoptoosilta [1] . EpoR-alayksiköt pystyvät myös muodostamaan heterodimeerejä muiden reseptoriproteiinien, βcR:n ja EPHB4:n kanssa.

Toimintamekanismi

EpoR :n sytoplasmiset domeenit sisältävät useita fosfotyrosiineja , jotka Jak2 fosforyloi ja jotka toimivat telakointikohdina erilaisille solunsisäisille polun aktivaattoreille.

Ras /Akt- ja ERK/MAP - kinaasien , fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasi/AKT-reitin ja STAT - transkriptiotekijöiden aktivoimisen lisäksi fosfotyrosiinit toimivat myös telakointikohdina fosfataaseille , jotka vaikuttavat negatiivisesti EpoR-signalointiin ja estävät yliaktivoitumisen.

Erytroidien selviytyminen

EpoR:n päätehtävänä on stimuloida punasolujen kantasolujen nopeaa leviämistä ja pelastaa nämä solut kuolemalta. [5]

EpoR yhdessä transkriptiotekijän GATA-1 kanssa indusoi Bcl-xL- säilyttävien proteiinien transkription . [6]

Lisäksi EpoR osallistuu Fas-, Trail- ja TNFa-kuolemareseptorien ilmentymisen tukahduttamiseen , jotka vaikuttavat negatiivisesti erytropoieesiin . [7] [8] [9]

Vielä ei tiedetä, aiheuttaako Epo/EpoR suoraan punasolujen progenitorien proliferaatiota ja erilaistumista in vivo, koska vaikutukset on kuvattu in vitro -töiden perusteella [5] .

Erytroidisarjan eriyttäminen

On syytä uskoa, että erytroidisarjan erilaistuminen riippuu pääasiassa transkriptiotekijöiden, kuten GATA-1, FOG-1 ja EKLF , läsnäolosta ja induktiosta sekä myeloidisten ja lymfoidisten tekijöiden, kuten PU.1 :n, suppressiosta . . [10] EpoR-signaloinnin suoria vaikutuksia, erytroidispesifisten geenien , kuten beetaglobiinin , induktiota, ymmärretään yleensä huonosti. Tiedetään, että GATA-1 voi indusoida EpoR - ilmentymistä . [11] PI3-K/AKT-signalointireitti puolestaan ​​lisää GATA-1-aktiivisuutta. [12]

Erytroidisarjan solusykli

EpoR:n jakautuminen riippuu todennäköisimmin solutyypistä. Tiedetään, että EpoR voi aktivoida mitogeenisiä signalointireittejä ja kontrolloida useiden ei-erytroidisten ja syöpäsolujen proliferaatiota. 

EpoR-signaloinnin kautta CFU-e- progenitorit saapuvat solusykliin GATA-1-induktion ja PU.1-alassäätelyn aikana . [13] Seuraavien erilaistumisvaiheiden aikana solun koko pienenee, ja aivan lopussa tuma sinkoutuu ulos. Solujen eloonjääminen näissä vaiheissa riippuu EpoR-signalointista. Myös EpoR-signalointi vaikuttaa BFU-e-progenitorien jakautumiseen, joita ei ole vielä tutkittu hyvin. 

Lisäksi joistakin tiedoista makrosytoosista hypoksisen stressin aikana (kun Epo kasvaa tuhansia kertoja), seuraa, että seuraavissa vaiheissa ei käytännössä ole mitoosia ja EpoR:n ilmentyminen on erittäin alhaista (tai puuttuu). Tämä on välttämätöntä punasolujen saatavuuden varmistamiseksi mahdollisimman pian. Nämä tiedot osoittavat, että rajallinen lisääntymiskyky riippuu Eposta eikä muista tekijöistä. EpoR erytroidisarjan erilaistumisessa voi toimia ensisijaisesti eloonjäämistekijänä, kun taas sen vaikutus solusykliin in vivo ilmenee jonkin ajan kuluttua. [14] Muissa solujärjestelmissä EpoR voi tarjota spesifisen proliferatiivisen signaalin. [viisitoista]

Multipotenttien progenitorien osallistuminen erytroidisarjan erilaistumiseen

Tällä hetkellä EpoR:n rooli erilaistumisessa on epäselvä. EpoR:n ilmentyminen voi lisääntyä jopa hematopoieettisten kantasolujen osastolla [16] . Ei tiedetä, mikä rooli EpoR-signalaatiolla on erytroblastituotannon varhaisessa vaiheessa: salliva (eli indusoiva vain eloonjääminen) vai opettava (eli aktivoiva markkerit estämään progenitorit tietyllä erilaistumisradalla).

Nykyiset julkaisut viittaavat siihen, että niillä on ensisijaisesti salliva rooli. BFU-e- ja CFU-e- kantasolujen tuotanto oli normaalia Epo - knockout -jyrsijän alkioissa sekä EpoR -poistoperäisissä alkioissa [17] . Kuitenkin, kun Epo:ta lisätään tai hypoksisen stressin alaisena, BFU-e:n ja CFU-e:n määrä kasvaa erittäin paljon. Joka tapauksessa ei ole selvää, kumpaa kahdesta roolista EpoR edelleen esittää. Lisäkysymyksiä herättää tieto siitä, että EpoR:n aktivoimat reitit ovat yhteisiä monille muille reseptoreille. Ja jos korvaat EpoR:n prolaktiinireseptorilla, erytroidisarjan erilaistumiselle ja eloonjäämiselle on edelleen tukea, mutta nämä tiedot on jälleen saatu in vitro -tutkimuksista [18] [19] . Tämän seurauksena nämä tiedot viittaavat siihen, että todennäköisimmin EpoR osallistuu erytroidisarjan erilaistumiseen, ei tuntemattoman opettavan toiminnon vuoksi, vaan sen roolin kautta monipotenttien progenitorien selviytymisessä.

Eläinten mutaatiotutkimus

Hiiret, joilla on katkaistu EpoR, ovat elinkelpoisia [20] , mikä viittaa siihen, että Jak2-aktiivisuus riittää varmistamaan erytropoieesin ilman pakollista fosfotyrosiinimolekyylien telakointia .

Hiirillä, joilla on EpoR-HM-reseptorivariantti, on fenyylialaniini , joka on mutatoitu tyrosiinista kohdassa 343 , mikä tekee Stat5- molekyylin telakoitumisesta tehottoman. Nämä hiiret ovat aneemisia ja reagoivat vain vähän hypoksiseen stressiin.

EpoR knockout -hiirillä on sydämen, aivojen ja verisuonijärjestelmän vikoja.

Kliininen merkitys

Punasolujen ylituotanto lisää sairauksien, kuten tromboosin ja apopleksian , kehittymisen mahdollisuutta . EpoR-vauriot voivat johtaa erytroleukemiaan ja perinnölliseen erytrosytoosiin . EpoR:ään liittyvät Jak2-kinaasien mutaatiot voivat myös johtaa polycythemia veraan . [21]

Harvoin tämä punasolujen ylituotanto vain lisää kestävyyttä ilman kielteisiä vaikutuksia. [22]

Lähteet

1. ↑ 1 2 Entrez-geeni: EPOR-erytropoietiinireseptori . (määrätön)
2. ↑ Livnah O., Stura EA, Middleton SA, Johnson DL, Jolliffe LK, Wilson IA Kristallografiset todisteet erytropoietiinireseptorin ennalta muodostetuista dimeereistä ennen ligandin aktivaatiota  //  Science : Journal. - 1999. - Helmikuu ( nide 283 , nro 5404 ). - s. 987-990 . - doi : 10.1126/tiede.283.5404.987 . — PMID 9974392 .
3. ↑ Youssoufian H., Longmore G., Neumann D., Yoshimura A., Lodish HF Erytropoietiinireseptorin rakenne, toiminta ja  aktivaatio //  Veri : päiväkirja. - American Society of Hematology, 1993. - Toukokuu ( nide 81 , nro 9 ). - P. 2223-2236 . — PMID 8481505 .
4. ↑ Wilson IA, Jolliffe LK Erytropoietiinireseptorin rakenne, organisaatio, aktivaatio ja plastisuus  //  Current Opinion in Structural Biology : Journal. - 1999. - joulukuu ( osa 9 , nro 6 ). - s. 696-704 . - doi : 10.1016/S0959-440X(99)00032-9 . — PMID 10607675 .
5. ↑ 1 2 Koury MJ, Bondurant MC Erytropoietiini hidastaa DNA:n hajoamista ja ehkäisee ohjelmoitua kuolemaa erytroidisten progenitorisoluissa  (englanniksi)  // Science : Journal. - 1990. - huhtikuu ( osa 248 , nro 4953 ). - s. 378-381 . - doi : 10.1126/tiede.2326648 . — PMID 2326648 .
6. ↑ Socolovsky M., Fallon AE, Wang S., Brugnara C., Lodish HF Sikiön anemia ja punasolujen progenitorien apoptoosi Stat5a-/-5b-/- hiirissä: Stat5:n suora rooli Bcl-X(L)-induktiossa  (englanniksi)  // Solu  : päiväkirja. - Cell Press , 1999. - Heinäkuu ( osa 98 , nro 2 ). - s. 181-191 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81013-2 . — PMID 10428030 .
7. ↑ De Maria R., Testa U., Luchetti L., Zeuner A., ​​​​Stassi G., Pelosi E., Riccioni R., Felli N., Samoggia P., Peschle C. Fas/Fas-ligandin apoptoottinen rooli järjestelmä erytropoieesin säätelyssä  (englanniksi)  // Blood : päiväkirja. - American Society of Hematology, 1999. - Helmikuu ( nide 93 , nro 3 ). - s. 796-803 . — PMID 9920828 .
8. ↑ Liu Y., Pop R., Sadegh C., Brugnara C., Haase VH, Socolovsky M. Fas-FasL:n yhteisilmentymisen  estäminen erytropoietiinilla välittää erytroblastien laajenemista erytropoieettisen stressivasteen aikana in vivo  // Blood : päiväkirja. - American Society of Hematology, 2006. – Heinäkuu ( osa 108 , nro 1 ). - s. 123-133 . - doi : 10.1182/blood-2005-11-4458 . — PMID 16527892 .
9. ↑ Felli N., Pedini F., Zeuner A., ​​​​Petrucci E., Testa U., Conticello C., Biffoni M., Di Cataldo A., Winkles JA, Peschle C., De Maria R. Useita jäseniä TNF-superperhe edistää IFN-gamma-välitteistä erytropoieesin estämistä  //  Journal of Immunology : päiväkirja. - 2005. - elokuu ( osa 175 , nro 3 ) . - s. 1464-1472 . - doi : 10.4049/jimmunol.175.3.1464 . — PMID 16034083 .
10. ↑ Cantor AB, Orkin SH Erytropoieesin transkriptionaalinen säätely: suhde, jossa on useita  osapuolia //  Onkogeeni : päiväkirja. - 2002. - Toukokuu ( osa 21 , nro 21 ). - P. 3368-3376 . - doi : 10.1038/sj.onc.1205326 . — PMID 12032775 .
11. ↑ Zon LI, Youssoufian H., Mather C., Lodish HF, Orkin SH Erytropoietiinireseptorin promoottorin aktivointi transkriptiotekijällä GATA-1  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  :  Journal . - 1991. - joulukuu ( nide 88 , nro 23 ). - P. 10638-10641 . - doi : 10.1073/pnas.88.23.10638 . — PMID 1660143 .
12. ↑ Zhao W., Kitidis C., Fleming MD, Lodish HF, Ghaffari S. Erytropoietiini stimuloi GATA-1:n fosforylaatiota ja aktivaatiota PI3-kinaasin  / AKT-signalointireitin kautta  // Blood : päiväkirja. - American Society of Hematology, 2006. - Helmikuu ( nide 107 , nro 3 ). - s. 907-915 . - doi : 10.1182/blood-2005-06-2516 . — PMID 16204311 .
13. ↑ Pop R., Shearstone JR, Shen Q., Liu Y., Hallstrom K., Koulnis M., Gribnau J., Socolovsky M. Keskeinen sitoutumisvaihe erytropoieesissa synkronoidaan solusyklin kellon kanssa PU:n keskinäisen eston kautta. 1- ja S-vaiheen eteneminen  (englanniksi)  // PLoS Biology  : Journal. - 2010. - Vol. 8 , ei. 9 . - doi : 10.1371/journal.pbio.1000484 . — PMID 20877475 .
14. ↑ Seno S., Miyahara M., Asakura H., Ochi O., Matsuoka K., Toyama T. MAKROSYTOOSI, JOHDANUT ERYTROIDIN PREKURSORIEN VARHAISESTA PUHDISTUKSESTA  (saksa)  // Blood : myymälä. - American Society of Hematology, 1964. - marraskuu ( Bd. 24 ). - S. 582-593 . — PMID 14236733 .
15. ↑ Borsook H., Lingrel JB, Scaro JL, Millette RL Hemoglobiinin synteesi suhteessa erytroidisolujen kypsymiseen  //  Nature: Journal. - 1962. - lokakuu ( nide 196 , nro 4852 ). - s. 347-350 . - doi : 10.1038/196347a0 . — PMID 14014098 .
16. ↑ Forsberg EC, Serwold T., Kogan S., Weissman IL, Passegué E. Uusia todisteita, jotka tukevat flk2  / flt3+ multipotenttien hematopoieettisten progenitorien  megakaryosyytti-erytrosyyttipotentiaalia // Cell  : Journal. - Cell Press , 2006. - Heinäkuu ( osa 126 , nro 2 ). - s. 415-426 . - doi : 10.1016/j.cell.2006.06.037 . — PMID 16873070 .
17. ↑ Wu H., Liu X., Jaenisch R , Lodish HF Sitoutuneiden erytroidisten BFU-E- ja CFU-E-progenitorien synnyttäminen ei vaadi erytropoietiinia tai erytropoietiinireseptoria  // Cell  :  Journal. - Cell Press , 1995. - lokakuu ( nide 83 , nro 1 ). - s. 59-67 . - doi : 10.1016/0092-8674(95)90234-1 . — PMID 7553874 .
18. ↑ Socolovsky M., Fallon AE, Lodish HF Prolaktiinireseptori pelastaa EpoR-  / - erytroidiprogenitorit ja korvaa EpoR:n synergistisessä vuorovaikutuksessa c-kit:n kanssa  // Blood : päiväkirja. - American Society of Hematology, 1998. - syyskuu ( nide 92 , nro 5 ). - P. 1491-1496 . — PMID 9716574 .
19. ↑ Socolovsky M., Dusanter-Fourt I., Lodish HF Prolaktiinireseptori ja voimakkaasti typistetyt erytropoietiinireseptorit tukevat erytroidien progenitorien erilaistumista  // The  Journal of Biological Chemistry  : Journal. - 1997. - toukokuu ( nide 272 , nro 22 ). - P. 14009-14012 . doi : 10.1074 / jbc.272.22.14009 . — PMID 9162017 .
20. ↑ Zang H., Sato K., Nakajima H., McKay C., Ney PA, Ihle JN . Epo-reseptorin distaalinen alue ja reseptorityrosiinit eivät ole välttämättömiä in vivo erytropoieesille  //  The EMBO Journal : päiväkirja. - 2001. - Kesäkuu ( osa 20 , nro 12 ). - s. 3156-3166 . - doi : 10.1093/emboj/20.12.3156 . — PMID 11406592 .
21. ↑ James C., Ugo V., Le Couédic JP, Staerk J., Delhommeau F., Lacout C., Garçon L., Raslova H., Berger R., Bennaceur-Griscelli A., Villeval JL, Constantinescu SN, Casadevall N., Vainchenker W. Ainutlaatuinen klonaalinen JAK2-mutaatio, joka johtaa konstitutiiviseen signalointiin, aiheuttaa polycythaemia vera  //  Nature : Journal. - 2005. - huhtikuu ( nide 434 , nro 7037 ). - s. 1144-1148 . - doi : 10.1038/luonto03546 . — PMID 15793561 .
22. ↑ de la Chapelle A., Träskelin AL, Juvonen E. Typistetty erytropoietiinireseptori aiheuttaa vallitsevasti perinnöllistä hyvänlaatuista ihmisen erytrosytoosia  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States  : Journal  . - 1993. - toukokuu ( osa 90 , nro 10 ). - P. 4495-4499 . - doi : 10.1073/pnas.90.10.4495 . — PMID 8506290 .