Molekyylitelakka

Molekyylitelakka on molekyylimallinnusmenetelmä , jonka avulla voidaan ennustaa yhden  molekyylin ( ligandin ) suotuisin orientaatio ja konformaatio toisen ( reseptorin ) sitoutumiskohdassa stabiilin kompleksin muodostumiselle [1] . Kumppanien asemaa ja konformaatiota koskevia tietoja käytetään vuorovaikutuksen voimakkuuden ennustamiseen niin sanottujen pisteytysfunktioiden avulla. Jos ligandi on makromolekyyli , telakointia kutsutaan makromolekyyliksi .

Lukko-avaimen käsite

Molekyylitelakka voidaan ajatella "avaimen" (ligandin) optimaalisen sijainnin etsimiseksi "lukossa" (reseptorissa) [2] . Tässä tapauksessa molekyylejä pidetään jäykinä kappaleina. Kuitenkin todellisuudessa telakointiprosessin aikana ligandi ja proteiini muuttavat konformaatioita parhaan sitoutumisen saavuttamiseksi. Muutokset proteiinin konformaatiossa voivat sisältää silmukoiden ja domeenien liikkeet [2] . Tällaista onnistuneeseen sitoutumiseen johtavaa prosessia kutsutaan "indusoiduksi sovitukseksi" [3] .

Ongelman selvitys

Molekyylitelakointia käytetään mallintamaan molekyylien tunnistusprosessia. Yleensä on tarpeen löytää optimaalinen ligandin konformaatio. Tämä asema saavutetaan, kun sitoutumisen vapaa energia on minimaalinen. [4] .

Sovellukset

Biologisesti merkittävien molekyylien, kuten proteiinien, nukleiinihappojen , hiilihydraattien ja lipidien , komplekseilla on keskeinen rooli kemiallisessa signaalinsiirrossa. Lisäksi kahden vuorovaikutuksessa olevan molekyylin suhteellinen orientaatio voi vaikuttaa tuotetun signaalin tyyppiin (olipa se sitten estävä tai katalyyttinen ). Siksi biologisten molekyylien välinen vuorovaikutus on tärkeä sekä tuotetun signaalin tyypin että voimakkuuden ennustamisessa [5] .

Telakointia käytetään usein ennustamaan pienen lääkemolekyylin affiniteettia ja aktiivisuutta kohdeproteiiniin. Siten molekyylien telakointi, joka on yksi lääkekehityksen vaiheista , on tärkeässä roolissa tässä prosessissa [6] .

Yksi molekyylitelakan eduista on sen automatisointimahdollisuus. Osana lääkekehitystehtävää tulee mahdolliseksi seuloa pienimolekyylisten yhdisteiden kirjastoja . Molekyylitelakka mahdollistaa optimaalisimmin vuorovaikutteisen yhdisteen - lääkkeen - määrittämisen useista analogeista, joilla on samanlainen koostumus [7] .

Yksi lääkekehityksessä käytetyistä menetelmistä on fragmentoitu suunnittelu . Menetelmä perustuu pienten fragmenttien etsimiseen, joilla on alhainen sitoutumisaffiniteetti kohteeseen, ja niiden edelleen yhdistämiseen korkean affiniteetin omaavan yhdisteen etsimiseksi. Fragmenttisuunnittelua käytetään tehokkaiden estäjien etsimiseen. Tämä ongelma ratkaistaan ​​eri menetelmillä. Näitä ovat tietyntyyppiset NMR-spektroskopia , isoterminen titraus-kalorimetria , mikroskooppinen termoforeesimenetelmä , plasmoniresonanssi ja muut [8] . Molekyylitelakointi puolestaan ​​mahdollistaa myös samanlaisen ongelman ratkaisemisen skannaamalla erilaisten yhdisteiden kirjastoja, sekä alhaisen molekyylipainon että komplekseja, ja arvioimalla niiden affiniteettia [9] .

Telakointia voidaan käyttää bioremediatiossa tiettyjen entsyymien hajottamien ympäristösaasteiden etsimiseen [10] .

On kuitenkin tapauksia, joissa vuorovaikutuspaikkaa ei tiedetä suoraan. Sitten käytetään niin kutsuttua "sokea" telakointia [11] . Tämän lähestymistavan erilaisia ​​muunnelmia toteutetaan seuraavissa algoritmeissa: MolDock [12] , Fragment Hotspot Maps [11] , DoGSiteScorer [13] .

Molekyylitelakan perussovellusalueita ovat [4] :

Telakointimallinnusmenetelmät

Telakoinnin mallintamiseen on erilaisia ​​lähestymistapoja. Yksi lähestymistapa käyttää sovitustekniikkaa, joka kuvaa proteiinia ja ligandia lisäpinnoina [14] [15] . Toinen lähestymistapa mallintaa varsinaista telakointiprosessia, jossa lasketaan pareittain vuorovaikutusenergiat . Molemmilla lähestymistavoilla on merkittäviä etuja sekä joitain rajoituksia [16] .

"Kova" telakointi ja "joustava" telakointi

"Jäykkää" kutsutaan telakaatioksi, jossa telakointiparien sidospituudet, kulmat ja vääntökulmat pysyvät muuttumattomina simulaation aikana. Vuorovaikutuksen seurauksena toisen proteiinin tai ligandin kanssa tapahtuu kuitenkin konformaatiomuutoksia sekä itse proteiinin rungossa että sivuketjuissa. Selkärangan liikkuvuus voidaan puolestaan ​​jakaa kahteen tyyppiin: proteiinin suurten osien liikkuvuuteen - domeenit, niin sanottu "siirto" -liike ja yksittäisten osien, kuten silmukoiden, liikkuvuus. Tässä tapauksessa "kova" telakointi kuvaa väärin vuorovaikutuksia. Siksi on olemassa joitain muita "joustavia" telakointialgoritmeja. Ne mahdollistavat konformaatiomuutokset, minkä seurauksena tällä lähestymistavalla voidaan saada luonnollisia lähimpänä olevia vuorovaikutusestimaatteja. Kuitenkin kaikkien mahdollisten konformaatiomuutosten laskeminen ottaen huomioon liike tietyllä tietokoneen kehitystasolla, veisi valtavasti aikaa. Lisäksi suuri määrä vapausasteita voi myös johtaa väärien positiivisten tulosten määrän kasvuun. Näiden ongelmien yhteydessä on tarpeen valita rationaalisesti pieni osa mahdollisista konformaatiomuutoksista mallintamiseen [17] .

"Joustavaa" telakointia voidaan käyttää myös pienen molekyylipainon yhdistetelakoinnin yhteydessä. Tässä tapauksessa kierto minkä tahansa ligandin molekyylin sidosten ympärillä on kuitenkin sallittua, kun taas proteiini pysyy "jäykkänä" rakenteena [18] .

Telakointi voidaan jakaa myös yksittäiseen ( englantilainen  single ) ja peräkkäiseen ( englantilainen  peräkkäinen ) [19] . Jaksottaista telakointia käytetään pääasiassa useiden pienimolekyylipainoisten yhdisteiden (ligandien) telakointiin. Kun yksi ligandeista on telakoitu erilliseen tiedostoon, proteiinin rakenne tämän ligandin kanssa tallennetaan. Lisäksi algoritmi toistetaan ja toiselle ligandille toteutetaan telakointi aiemmin tallennettuun rakenteeseen. Tämä lähestymistapa voi olla hyödyllinen allosteeristen keskusten etsimisessä [20] .

Muodon keskinäinen riippuvuus

Geometrinen vastaavuus (menetelmiä muotojen keskinäisen riippuvuuden määrittämiseksi) on kuvattu proteiinille ja ligandille joukona ominaisuuksia, jotka määräävät niiden optimaalisen vuorovaikutuksen [21] . Nämä ominaisuudet voivat sisältää sekä itse molekyylipinnan että kuvauksen pinnan lisäominaisuuksista Tässä tapauksessa reseptorin molekyylipintaa kuvataan sen saavutettavuuden perusteella liuottimelle ja ligandin molekyylipintaa kuvataan sen suhteen, että se vastaa reseptorin pinnan kuvausta. Kahden pinnan välinen keskinäinen riippuvuus muodostaa muotosovituskuvauksen, joka voi auttaa havaitsemaan ligandin eri asennot. Toinen lähestymistapa on kuvata proteiinin hydrofobisia piirteitä käyttämällä kiertoja rungon atomeissa . Toinen lähestymistapa voi perustua Fourier-muunnokseen [22] [23] [24] .

Mallintaminen

Tässä lähestymistavassa proteiinia ja ligandia erottaa jokin fyysinen etäisyys, ja ligandi löytää paikkansa proteiinin aktiivisesta kohdasta tietyn määrän "vaiheita" jälkeen. Vaiheet sisältävät jäykät kehon muunnokset , kuten translaatio ja rotaatio , sekä sisäiset muutokset ligandirakenteessa, mukaan lukien kulmakierrot. Jokainen näistä vaiheista avaruudessa muuttaa järjestelmän kokonaisenergiaarviota, ja siksi se lasketaan jokaisen siirron jälkeen. Tämän menetelmän ilmeinen etu on, että se mahdollistaa ligandin joustavuuden tutkimisen simuloinnin aikana, kun taas muotosuhdemenetelmissä täytyy käyttää jotain muuta lähestymistapaa ligandin liikkuvuuden oppimiseksi. Toinen etu on, että prosessi on fyysisesti lähempänä sitä, mitä todellisuudessa tapahtuu, kun proteiini ja ligandi lähestyvät toisiaan molekyylitunnistuksen jälkeen. Tämän tekniikan haittana on, että optimaalisen telakointiratkaisun arvioiminen vie aikaa, koska on tarpeen tutkia melko laajaa energiamaisemaa [1] .

Telakointimekanismit

Ensimmäinen asia, jota tarvitaan molekyylien seulomiseen telakoimalla, on kiinnostavan proteiinin rakenne. Yleensä rakenne määritetään biofysikaalisilla menetelmillä ( röntgendiffraktioanalyysi tai NMR-spektroskopia ), se voidaan saada myös homologiamallinnuksella . Proteiinirakenne yhdessä mahdollisten ligandien tietokannan kanssa toimivat syötteenä telakointiohjelmaan. Telakoinnin onnistuminen riippuu kahdesta komponentista: hakualgoritmista ja arviointifunktiosta [4] .

Onnistunut telakointi vaatii kaksi ehtoa [25] :

Monissa tapauksissa, esim. vasta -aineissa ja kilpailevissa inhibiittoreissa , sitoutumiskohta tunnetaan. Muissa tapauksissa sitoutumiskohta voidaan määrittää mutageneesin tai filogeneesin perusteella . Konfiguraatiot, joissa proteiiniatomit menevät päällekkäin (ns. flare, englanninkielisestä  clashistä ), suljetaan aina pois [26] .

Kun kompleksit on seulottu pois soihduttamalla, kunkin rakenteen (kompleksimallin) energia mitataan ns. nopeus (arviointi) -funktiolla. Jälkimmäisen on erotettava "luotettava" rakenne yli vähintään 100 000 vaihtoehtoa. Tämä on monimutkainen laskennallinen ongelma, joten sen ratkaisemiseksi on kehitetty monia menetelmiä. Algoritmit voidaan jakaa deterministisiin ja stokastisiin [4] .

Hakualgoritmi

Matemaattisesta näkökulmasta katsottuna telakointi on vapaan energiafunktion globaalin minimin etsimistä, joka on annettu moniulotteisessa avaruudessa kaikista mahdollisista tavoista sitoa ligandi proteiiniin. Hakuavaruus koostuu teoriassa kaikista mahdollisista paikoista avaruudessa ja ligandiin liittyvän proteiinin konformaatioista. Käytännössä käytettävissä olevilla laskentaresursseilla on kuitenkin mahdotonta tutkia hakuavaruutta täysin - tämä edellyttäisi jokaisen molekyylin kaikkien mahdollisten siirtymien laskemista (molekyylit ovat dynaamisia ja esiintyvät konformaatiotilojen kokonaisuutena) ja kaikki rotaatio- ja ligandin sijaintipaikat suhteessa proteiiniin tietyllä yksityiskohtatasolla. Useimmat telakointiohjelmat ottavat huomioon muunnelmien koko konformaatiotilan ligandille ("joustava" ligandi), ja jotkut yrittävät myös mallintaa "joustavaa" reseptoriproteiinia. Jokaista tämän parin kiinteää sijaintia avaruudessa kutsutaan telakointiratkaisuksi [27] .

Algoritmit parhaan sidoksen löytämiseksi voidaan jakaa seuraaviin luokkiin: systemaattiset menetelmät, satunnaiset tai stokastiset heuristiset menetelmät, molekyylidynamiikan menetelmät ja termodynaamiset menetelmät [28] .

Menetelmät, jotka takaavat globaalin minimin löytämisen äärellisessä määrässä vaiheita, ovat systemaattisia menetelmiä, eli menetelmiä, joilla luetellaan peräkkäin kaikki ligandin mahdolliset asemat kohdeproteiinin aktiivisessa keskustassa. Vaadittujen laskelmien suuren määrän vuoksi tämä menetelmä vaatii kuitenkin merkittäviä yksinkertaistuksia. On muitakin globaaleja optimointimenetelmiä, jotka eivät taatusti löydä globaalia minimiä äärellisessä määrässä ohjelman vaiheita, mutta käytännössä ne pystyvät löytämään tällaiset minimit paljon nopeammin kuin systemaattiset laskentamenetelmät. Tällaiset menetelmät voidaan jakaa kahteen suureen ryhmään: heuristisiin ja termodynaamisiin [29] .

Heuristiset menetelmät käyttävät joitain empiirisiä strategioita globaalin minimin löytämiseen, mikä nopeuttaa prosessia verrattuna yksinkertaiseen hyperpinnan skannaukseen. Tunnetuimpia ja suosituimpia ovat seuraavat heuristiset menetelmät [28] :

Termodynaamisiin menetelmiin kuuluu hehkutusmallinnus .

Monte Carlo Methods

Monte Carlo -tyyppisissä menetelmissä alkuperäistä konfiguraatiota jalostetaan hyväksymällä tai hylkäämällä vaiheet (iteratiiviset muutokset joihinkin parametrijoukkoon) arviointifunktion (eli rakennepisteen) arvosta riippuen (katso Metropolis-kriteeri ), kunnes tietty määrä toimia on toteutettu. Oletetaan, että konvergenssi parhaaseen rakenteeseen tulee suuresta alkuperäisten luokasta, joista vain yksi on otettava huomioon. Alkurakenteet voidaan analysoida paljon nopeammin "karkeilla" ( karkeilla ) menetelmillä .  On vaikea löytää pisteytysfunktiota, joka sekä erottaisi ”hyvän” rakenteen hyvin että konvergoisi sen kanssa suurelta etäisyydeltä (näytteenottotilassa). Siksi ehdotettiin kahden approksimaatiotason ("karkea" ja "tarkka") käyttöä erilaisilla arviointifunktioilla. Rotaatio voidaan ottaa käyttöön Monte Carlossa lisäparametrina vaiheessa [34] .

Monte Carlo -menetelmät ovat stokastisia eivätkä takaa tyhjentävää hakua, joten paras konfiguraatio voidaan jättää huomiotta jopa käytettäessä estimaattoria, joka teoriassa erottaa sen. Sitä, kuinka vakavasti tämä ongelma vaikuttaa telakoinnin tuloksiin, ei ole vielä selvitetty [34] .

Tämä lähestymistapa on toteutettu RosettaDock- algoritmissa  . RossettaCommons . Haettu 27. huhtikuuta 2020. [35] .

Arviointifunktiot

Telakoinnin seurauksena syntyy suuri määrä potentiaalisia ligandikohtia, joista osa hylätään välittömästi johtuen törmäyksistä proteiinimolekyylin kanssa. Loput arvioidaan käyttämällä pisteytysfunktiota, joka ottaa syötteeksi nykyisen telakointipäätöksen ja palauttaa luvun, joka ilmaisee todennäköisyyden, että telakointipäätös edustaa suotuisaa sitovaa vuorovaikutusta. Siten yhden ligandin sitoutumistehokkuus suhteessa toiseen voidaan arvioida [4] .

Nykyaikaisissa telakointialgoritmeissa voidaan erottaa kolme päätyyppiä arviointifunktioita: voimakenttäpohjainen, empiirinen ja tilastollinen.

Useimmat pisteytysfunktiot perustuvat molekyylimekaniikan voimakenttien fysiikkaan , jotka arvioivat telakointiliuoksen energian sitoutumiskohdan sisällä. Erilaisia ​​panoksia telakointiratkaisun energiaan voidaan kirjoittaa yhtälönä [4] :

Yhtälön komponentteja ovat liuotinvaikutukset, proteiinin ja ligandin konformaatiomuutokset, proteiini-ligandi-vuorovaikutuksista johtuva vapaa energia, sisäiset rotaatiot, ligandin ja reseptorin assosiaatioenergia yhdeksi kompleksiksi ja vapaa energia värähtelyn muutoksista. tilat. Matala (negatiivinen) energia osoittaa vakaan järjestelmän ja siten todennäköisen sidosvuorovaikutuksen [36] .

Empiiriset arviointifunktiot, toisin kuin voimakenttiin perustuvat, sisältävät komponentteja, jotka kuvaavat molekyylien välisiä kontakteja yksinkertaisemmin. Tässä tapauksessa ei ole suoria analogioita pareittain olevien molekyylien välisten fysikaalisten vuorovaikutusten kanssa. Tällaisen lähestymistavan ennustekyky riippuu suuresti sekä itse komponenteista että kertoimista, joilla ne tulevat yhtälöön. Molekyylien väliset vuorovaikutukset esitetään lineaarisena yhdistelmänä termejä, jotka kuvaavat erilaisia ​​kontakteja: vetysidoksia, hydrofobisia vuorovaikutuksia, vuorovaikutuksia metalli-ionien kanssa ja muita. Yksinkertaistaminen esimerkiksi koordinaatiosidoksille metalli-ionien tai hydrofobisten kontaktien kanssa koostuu niiden kuvauksesta käyttäen ligandin ja reseptorin vastaavien atomien välisiä etäisyyksiä, mutta tällainen approksimaatio ei ole fysikaalisesti oikea. Vetysidoksia kuvaavat empiiriset geometriset parametrit (luovuttajan ja vastaanottajan välinen etäisyys sekä niiden ja vetyatomin välinen kulma), ei niiden energiaominaisuuksilla [37] .

Vaihtoehtoinen lähestymistapa tilastollisten pisteytysfunktioiden avulla on hankkia tietoon perustuva tilastollinen potentiaali vuorovaikutuksille proteiini-ligandikompleksien PDB -tietokannasta ja arvioida telakointiliuoksen sopivuus arvioidun potentiaalin mukaan [38] .

Molecular telakointiohjelmat

Proteiinien teoreettiseen telakointiin on olemassa monia ohjelmia. Suurin osa siitä toimii näin: yksi proteiini kiinnittyy avaruuteen ja toinen pyörii sen ympäri. Tässä tapauksessa jokaiselle käännöskokoonpanolle tehdään arviointilaskelmat arviointitoiminnon mukaisesti. Arviointifunktio perustuu pinnan komplementaarisuuteen, sähköstaattisiin vuorovaikutuksiin, van der Waalsin hylkimiseen ja niin edelleen. Tämän haun ongelmana on, että koko konfigurointiavaruuden laskelmien laskeminen kestää kauan, mikä harvoin johtaa yhteen ratkaisuun [39] .

Telakointialgoritmien arviointi

Arviointitoiminnon epätäydellisyys johtaa väistämättä tarpeeseen arvioida tietyn telakointialgoritmin (esimerkiksi AutoDock, ICM) ennustekyky. Tämä vaatii lisää kokeellisia tietoja, kuten viiterakennetta. Arviointi voidaan suorittaa useilla tavoilla [4] :

Telakointitarkkuus [ 40] on yksi   algoritmin soveltuvuuden arvioinnista, algoritmin kyvystä toistaa kokeellista dataa.

Rikastuskerroin

Rikastuskerroin arvioidaan algoritmin  kyvyksi erottaa (edustaa parhaiden joukossa) "oikeat" ligandit "epätosista" näytteessä, jossa "epätosien" lukumäärä on paljon suurempi kuin "tosien" lukumäärä . . "Tosi" tarkoittaa ligandeja, joiden sitoutuminen on kokeellisesti todistettu, ja "false" tarkoittaa ligandeja, joiden sitoutumista ei ole todistettu. Menetelmän ROC - käyrän analyysi suoritetaan usein [41] .

Vertaileva analyysi

Telakointiohjelmien kykyä toistaa röntgendiffraktioanalyysillä saatuja rakenteita voidaan arvioida useilla benchmarking - menetelmillä [42] .

Pienten molekyylien tapauksessa vertailevaa analyysiä varten voidaan ottaa kokeellisia tietoja sisältäviä erityisiä referenssisarjoja. Esimerkiksi Astex Diverse Set [43] , joka sisältää proteiinien rakenteita ligandeilla, jotka on saatu röntgendiffraktioanalyysillä tai Directory of Useful Decoys (DUD) -menetelmällä [44] .

Peptiditelakoinnin tapauksessa voidaan käyttää Lessons for Efficiency Assessment of Docking and Scoring (LEADS-PEP) [45] .

Mahdolliset ongelmat

Viime aikoina on ilmestynyt yhä enemmän virtuaaliseen seulomiseen ja telakointiin omistettuja tieteellisiä artikkeleita. Älä kuitenkaan luota sokeasti heidän tuloksiinsa. Jotkut tutkijoiden useimmin kysymistä kysymyksistä ovat:

Useiden erilaisten algoritmien nopean kehityksen myötä ongelmana on myös sopivimman algoritmin valinta. Paras valintastrategia on löytää algoritmi, joka testattiin tehtävään sopivalla näytteellä ja näytti optimaaliset arvot [47] .

Makromolekulaarinen telakointi

Biologiassa suuri määrä biokemiallisia prosesseja tapahtuu makromolekyylitasolla . Prosesseja välittävät proteiini-proteiini ja proteiini - nukleiinihappo -vuorovaikutukset. Tämäntyyppisten vuorovaikutusten tutkimiseen käytetään makromolekyylitelakointia. Tämä menetelmä mahdollistaa tutkitun kompleksin kolmiulotteisen rakenteen ennustamisen luonnollisessa ympäristössä. Kuten molekyylitelakka, tutkimuksen tuloksena on joukko kompleksin (rakenteiden) malleja, jotka luokitellaan edelleen estimoidun (pistemäärä, pisteytys, pistemäärä) funktion perusteella [48] .

Tällä menetelmällä voidaan ratkaista suurempi määrä biologisia ongelmia [49] .

Muistiinpanot

  1. ↑ 1 2 Lengauer T. , Rarey M. Laskennalliset menetelmät biomolekulaariseen telakointiin.  (englanniksi)  // Current Opinion in Structural Biology. - 1996. - Kesäkuu ( osa 6 , nro 3 ) . - s. 402-406 . - doi : 10.1016/s0959-440x(96)80061-3 . — PMID 8804827 .
  2. ↑ 1 2 Jorgensen WL Lukko- ja avainmallin ruostuminen proteiini-ligandin sitomiseen.  (englanti)  // Tiede (New York, NY). - 1991. - 15. marraskuuta ( nide 254 , nro 5034 ). - s. 954-955 . - doi : 10.1126/tiede.1719636 . — PMID 1719636 .
  3. ↑ Wei BQ , Weaver LH , Ferrari AM , Matthews BW , Shoichet BK Joustavan reseptorin telakointialgoritmin testaaminen mallinsidontapaikassa.  (Englanti)  // Journal Of Molecular Biology. - 2004. - 9. huhtikuuta ( nide 337 , nro 5 ). - s. 1161-1182 . - doi : 10.1016/j.jmb.2004.02.015 . — PMID 15046985 .
  4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Meng XY , Zhang HX , Mezei M. , Cui M. Molecular docking: tehokas lähestymistapa rakennepohjaiseen lääkekehitykseen.  (englanniksi)  // Nykyinen tietokoneavusteinen lääkesuunnittelu. - 2011. - Kesäkuu ( osa 7 , nro 2 ). - s. 146-157 . - doi : 10.2174/157340911795677602 . — PMID 21534921 .
  5. ↑ Pantsar T. , Poso A. Sidontaaffiniteetti telakoinnin kautta: Faktaa ja fiktiota.  (englanti)  // Molecules (Basel, Sveitsi). - 2018. - 30. heinäkuuta ( osa 23 , nro 8 ). - doi : 10,3390/molekyylit23081899 . — PMID 30061498 .
  6. ↑ Kitchen DB , Decornez H. , Furr JR , Bajorath J. Docking and scoring in virtuaalinen seulonta huumeiden löytämiseksi: menetelmät ja sovellukset.  (englanniksi)  // Luontoarvostelut. huumeiden löytö. - 2004. - marraskuu ( osa 3 , nro 11 ). - s. 935-949 . - doi : 10.1038/nrd1549 . — PMID 15520816 .
  7. ↑ Kumar A. , ​​Voet A. , Zhang KY Fragmenttipohjainen lääkesuunnittelu: kokeellisesta laskennalliseen lähestymistapaan.  (englanniksi)  // Current Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 19 , ei. 30 . - P. 5128-5147 . doi : 10.2174 / 092986712803530467 . — PMID 22934764 .
  8. ↑ Kumar A. , ​​​​Voet A. , Zhang KYJ Fragmenttipohjainen lääkesuunnittelu: kokeellisesta laskennalliseen lähestymistapaan  //  Current Medicinal Chemistry. - 2012. - 1. lokakuuta ( osa 19 , nro 30 ). - P. 5128-5147 . — ISSN 0929-8673 . doi : 10.2174 / 092986712803530467 .
  9. ↑ Torres PHM , Sodero ACR , Jofily P. , Silva-Jr FP Keskeiset aiheet molekyylitelakointiin lääkesuunnittelussa.  (Englanti)  // International Journal Of Molecular Sciences. - 2019. - 15. syyskuuta ( osa 20 , nro 18 ). - doi : 10.3390/ijms20184574 . — PMID 31540192 .
  10. ↑ Suresh PS , Kumar A. , ​​Kumar R. , Singh VP In silico -korjaus insilico-lähestymistapaan bioremediation: lakkaasi tapaustutkimuksena.  (Englanti)  // Journal Of Molecular Graphics & Modeling. - 2008. - tammikuu ( osa 26 , nro 5 ) - s. 845-849 . - doi : 10.1016/j.jmgm.2007.05.005 . — PMID 17606396 .
  11. ↑ 1 2 Hetényi C. , van der Spoel D. Lääkekokoisten yhdisteiden sokkotelakka proteiineihin, joissa on jopa tuhat jäännöstä.  (englanniksi)  // FEBS Letters. - 2006. - 20. helmikuuta ( nide 580 , nro 5 ). - s. 1447-1450 . - doi : 10.1016/j.febslet.2006.01.074 . — PMID 16460734 .
  12. ↑ Thomsen R. , Christensen MH MolDock: uusi tekniikka erittäin tarkkaan molekyylitelakointiin.  (Englanti)  // Journal Of Medicinal Chemistry. - 2006. - 1. kesäkuuta ( osa 49 , nro 11 ). - P. 3315-3321 . - doi : 10.1021/jm051197e . — PMID 16722650 .
  13. ↑ Volkamer A. , ​​Kuhn D. , Grombacher T. , Rippmann F. , Rarey M. Yhdistämällä globaaleja ja paikallisia toimenpiteitä rakennepohjaisiin lääkekelpoisuusennusteisiin.  (Englanti)  // Journal of Chemical Information and Modeling. - 2012. - 27. helmikuuta ( nide 52 , nro 2 ). - s. 360-372 . doi : 10.1021 / ci200454v . — PMID 22148551 .
  14. ↑ Meng Elaine C. , Shoichet Brian K. , Kuntz Irwin D. Automated docking with grid-based energy assessment  //  Journal of Computational Chemistry. - 1992. - toukokuu ( osa 13 , nro 4 ) . - s. 505-524 . — ISSN 0192-8651 . - doi : 10.1002/jcc.540130412 .
  15. ↑ doi : 10.1002/(SICI)1096-987X(19981115)19:14<1639::AID-JCC10>
    3.0.CO ; 2 - B
  16. ↑ Feig M. , Onufriev A. , Lee MS , Im W. , tapaus DA , Brooks CL 3rd. Yleistettyjen born- ja Poisson-menetelmien suorituskykyvertailu proteiinirakenteiden sähköstaattisten solvataatioenergioiden laskennassa.  (englanniksi)  // Journal Of Computational Chemistry. - 2004. - 30. tammikuuta ( nide 25 , nro 2 ). - s. 265-284 . doi : 10.1002 / jcc.10378 . — PMID 14648625 .
  17. ↑ Andrusier N. , Mashiach E. , Nussinov R. , Wolfson HJ Joustavan proteiinin ja proteiinin telakoinnin periaatteet.  (englanniksi)  // Proteiinit. - 2008. - 1. marraskuuta ( nide 73 , nro 2 ). - s. 271-289 . - doi : 10.1002/prot.22170 . — PMID 18655061 .
  18. ↑ Andrusier Nelly , Mashiach Efrat , Nussinov Ruth , Wolfson Haim J. Joustavan proteiinin ja proteiinin telakoinnin periaatteet  //  Proteiinit: rakenne, toiminta ja bioinformatiikka. - 2008. - 24. heinäkuuta ( nide 73 , nro 2 ). - s. 271-289 . — ISSN 0887-3585 . - doi : 10.1002/prot.22170 .
  19. ↑ Takekura H. , Flucher B.E. , Franzini-Armstrong C. T-tubulus/SR-liitosten peräkkäinen telakointi, molekyylien erilaistuminen ja asemointi hiiren luurankolihasten kehittämisessä.  (englanti)  // Kehitysbiologia. - 2001. - 15. marraskuuta ( nide 239 , nro 2 ). - s. 204-214 . - doi : 10.1006/dbio.2001.0437 . — PMID 11784029 .
  20. ↑ Ramirez UD , Myachina F. , Stith L. , Jaffe EK Telakoituminen suuriin allosteerisiin sitoutumiskohtiin proteiinipinnoilla.  (Englanti)  // Kokeellisen lääketieteen ja biologian edistysaskel. - 2010. - Vol. 680 . - s. 481-488 . - doi : 10.1007/978-1-4419-5913-3_54 . — PMID 20865533 .
  21. ↑ Shoichet Brian K. , Kuntz Irwin D. , Bodian Dale L. Molecular docking using shape descriptors  //  Journal of Computational Chemistry. - 1992. - huhtikuu ( osa 13 , nro 3 ) . - s. 380-397 . — ISSN 0192-8651 . - doi : 10.1002/jcc.540130311 .
  22. ↑ Cai W. , Shao X. , Maigret B. Proteiini-ligandin tunnistus käyttämällä pallomaisia ​​harmonisia molekyylipintoja: kohti nopeaa ja tehokasta suodatinta suuren virtuaalisen suorituskyvyn seulontaan.  (Englanti)  // Journal Of Molecular Graphics & Modeling. - 2002. - tammikuu ( osa 20 , nro 4 ) . - s. 313-328 . - doi : 10.1016/s1093-3263(01)00134-6 . — PMID 11858640 .
  23. ↑ Morris RJ , Najmanovich RJ , Kahraman A. , Thornton JM Todelliset pallomaiset harmoniset laajenemiskertoimet 3D-muotokuvaajina proteiinia sitovien taskujen ja ligandien vertailuissa.  (englanti)  // Bioinformatiikka. - 2005. - 15. toukokuuta ( osa 21 , nro 10 ). - P. 2347-2355 . - doi : 10.1093/bioinformatics/bti337 . — PMID 15728116 .
  24. ↑ Kahraman A. , Morris RJ , Laskowski RA , Thornton JM Muotovaihtelu proteiinia sitovissa taskuissa ja niiden ligandeissa.  (Englanti)  // Journal Of Molecular Biology. - 2007. - 20. huhtikuuta ( nide 368 , nro 1 ). - s. 283-301 . - doi : 10.1016/j.jmb.2007.01.086 . — PMID 17337005 .
  25. ↑ Huang N. , Shoichet BK , Irwin JJ Benchmarking setit molekyylitelakointiin.  (Englanti)  // Journal Of Medicinal Chemistry. - 2006. - 16. marraskuuta ( nide 49 , nro 23 ). - P. 6789-6801 . - doi : 10.1021/jm0608356 . — PMID 17154509 .
  26. ↑ Wu Q. , Peng Z. , Zhang Y. , Yang J. COACH-D: parannettu proteiini-ligandin sitoutumiskohtien ennustus hienostuneilla ligandia sitovilla asennoilla molekyylitelakoinnin avulla.  (englanniksi)  // Nucleic Acids Research. - 2018. - 2. heinäkuuta ( nide 46 , nro W1 ). - s. 438-442 . - doi : 10.1093/nar/gky439 . — PMID 29846643 .
  27. ↑ Coleman R.G. , Carchia M. , Sterling T. , Irwin JJ , Shoichet B.K. Ligandiasento ja orientaationäytteenotto molekyylitelakaatiossa.  (englanniksi)  // PloS One. - 2013. - Vol. 8 , ei. 10 . - P. e75992-75992 . - doi : 10.1371/journal.pone.0075992 . — PMID 24098414 .
  28. ↑ 1 2 Guedes IA , de Magalhães CS , Dardenne LE Reseptoriligandimolekyylitelakka.  (englanniksi)  // Biophysical Reviews. - 2014. - Maaliskuu ( osa 6 , nro 1 ). - s. 75-87 . - doi : 10.1007/s12551-013-0130-2 . — PMID 28509958 .
  29. ↑ E. V. Katkova. Geneettisten algoritmien parametrien vaikutuksen tutkiminen telakointitehokkuuteen SOL-ohjelmalla  // Laskennalliset menetelmät ja ohjelmointi. - 2012. - T. 13 , nro 4 . - S. 536-550 .
  30. ↑ Pegg SC , Haresco JJ , Kuntz ID Geneettinen algoritmi rakennepohjaiseen de novo -suunnitteluun.  (Englanti)  // Journal Of Computer-aided Molecular Design. - 2001. - lokakuu ( osa 15 , nro 10 ). - s. 911-933 . - doi : 10.1023/a:1014389729000 . — PMID 11918076 .
  31. ↑ Oshiro CM , Kuntz ID , Dixon JS Joustava ligandin telakointi käyttämällä geneettistä algoritmia.  (Englanti)  // Journal Of Computer-aided Molecular Design. - 1995. - huhtikuu ( osa 9 , nro 2 ) . - s. 113-130 . - doi : 10.1007/BF00124402 . — PMID 7608743 .
  32. ↑ Baxter CA , Murray CW , Clark DE , Westhead DR , Eldridge MD Joustava telakointi käyttämällä Tabu-hakua ja empiiristä arviota sitoutumisaffiniteetista.  (englanniksi)  // Proteiinit. - 1998. - 15. marraskuuta ( nide 33 , nro 3 ). - s. 367-382 . - doi : 10.1002/(SICI)1097-0134(19981115)33:3<367::AID-PROT6>3.0.CO;2-W . — PMID 9829696 .
  33. ↑ Namasivayam V. , Günther R. pso@autodock: Swarm-älyyn perustuva nopea joustava molekyylitelakointiohjelma.  (englanti)  // Chemical Biology & Drug Design. - 2007. - Joulukuu ( osa 70 , nro 6 ). - s. 475-484 . - doi : 10.1111/j.1747-0285.2007.00588.x . — PMID 17986206 .
  34. ↑ 1 2 Grey JJ , Moughon S. , Wang C. , Schueler-Furman O. , Kuhlman B. , Rohl CA , Baker D. Proteiini-proteiinitelakointi sekä jäykän rungon siirtymän ja sivuketjujen konformaatioiden samanaikainen optimointi.  (Englanti)  // Journal Of Molecular Biology. - 2003. - 1. elokuuta ( nide 331 , nro 1 ). - s. 281-299 . - doi : 10.1016/s0022-2836(03)00670-3 . — PMID 12875852 .
  35. ↑ Lyskov S. , Grey JJ RosettaDock-palvelin paikalliseen proteiini-proteiini-telakointiin.  (englanniksi)  // Nucleic Acids Research. - 2008. - 1. heinäkuuta ( nide 36 ). - s. 233-238 . - doi : 10.1093/nar/gkn216 . — PMID 18442991 .
  36. ↑ Murcko MA Laskennalliset menetelmät sitoutumisvapaan energian ennustamiseksi ligandi-reseptorikompleksissa.  (Englanti)  // Journal Of Medicinal Chemistry. - 1995. - 22. joulukuuta ( osa 38 , nro 26 ). - P. 4953-4967 . - doi : 10.1021/jm00026a001 . — PMID 8544170 .
  37. ↑ T. V. Pyrkov, I. V. Ozerov, E. D. Balitskaja, R. G. Efremov. MOLEKULAARINEN TELAKKO: EI-VALENTSIA Vuorovaikutteisten ROOLI NUKLEOTIDEJEN JA PEPTIDIEN KANSSA PROTEIINIKOMPLEKSIEN MUODOSTAMISESSA  (venäjä)  // Nauka : artikkeli. - 2010. - 29. tammikuuta ( nide 36 , nro 4 ). - S. 482-492 .
  38. ↑ Xu X. , Huang M. , Zou X. Telakointiin perustuva käänteinen virtuaalinen seulonta: menetelmät, sovellukset ja haasteet.  (englanniksi)  // Biophysics Reports. - 2018. - Vol. 4 , ei. 1 . - s. 1-16 . - doi : 10.1007/s41048-017-0045-8 . — PMID 29577065 .
  39. ↑ Dominguez C. , Boelens R. , Bonvin AM HADDOCK: proteiini-proteiini-telakointimenetelmä, joka perustuu biokemiallisiin tai biofysikaalisiin tietoihin.  (Englanti)  // Journal Of The American Chemical Society. - 2003. - 19. helmikuuta ( nide 125 , nro 7 ). - s. 1731-1737 . doi : 10.1021 / ja026939x . — PMID 12580598 .
  40. ↑ Bursulaya Badry D. , Totrov Maxim , Abagyan Ruben , Brooks III Charles L. Useiden joustavan ligandin telakoinnin algoritmien vertaileva tutkimus  //  Journal of Computer-Aided Molecular Design. - 2003. - marraskuu ( osa 17 , nro 11 ). - s. 755-763 . — ISSN 0920-654X . - doi : 10.1023/B:JCAM.0000017496.76572.6f .
  41. ↑ Huang Niu , Shoichet Brian K. , Irwin John J. Benchmarking Sets for Molecular Docking  //  Journal of Medicinal Chemistry. - 2006. - marraskuu ( osa 49 , nro 23 ). - P. 6789-6801 . — ISSN 0022-2623 . - doi : 10.1021/jm0608356 .
  42. ↑ Chen Rong , Mintseris Julian , Janin Jo�l , Weng Zhiping. Proteiini-proteiini-telakkavertailu  //  Proteiinit: rakenne, toiminta ja genetiikka. - 2003. - 29. toukokuuta ( nide 52 , nro 1 ). - s. 88-91 . — ISSN 0887-3585 . - doi : 10.1002/prot.10390 .
  43. ↑ Hartshorn Michael J. , Verdonk Marcel L. , Chessari Gianni , Brewerton Suzanne C. , Mooij Wijnand TM , Mortenson Paul N. , Murray Christopher W. Monipuolinen, korkealaatuinen testisarja proteiini-ligandin telakointisuorituskyvyn  validoimiseksi.)  // Journal of Medicinal Chemistry. - 2007. - Helmikuu ( osa 50 , nro 4 ). - s. 726-741 . — ISSN 0022-2623 . doi : 10.1021 / jm061277y .
  44. ↑ Laulaja Michael M. , Carchia Michael , Irwin John. J. , Shoichet Brian K. Hakemisto hyödyllisistä houkuttimista, tehostettu (DUD-E): Better Ligands and Cocoys for Better Benchmarking  //  Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - 5. heinäkuuta ( osa 55 , nro 14 ). - P. 6582-6594 . — ISSN 0022-2623 . doi : 10.1021 / jm300687e .
  45. ↑ Hauser Alexander Sebastian , Windshügel Björn. LEADS-PEP: benchmark-tietojoukko peptiditelakoinnin suorituskyvyn arvioimiseksi  //  Journal of Chemical Information and Modeling. - 2016. - 11. tammikuuta ( nide 56 , nro 1 ). - s. 188-200 . — ISSN 1549-9596 . - doi : 10.1021/acs.jcim.5b00234 .
  46. ↑ Chen Yu-Chian. Varo telakointia!  (englanti)  // Farmakologisten tieteiden suuntaukset. - 2015. - Helmikuu ( osa 36 , nro 2 ). - s. 78-95 . — ISSN 0165-6147 . - doi : 10.1016/j.tips.2014.12.001 .
  47. ↑ Saikia Surovi , Bordoloi Manobjyoti. Molekyylitelakka: haasteet, edistysaskeleet ja sen käyttö huumeiden löytämisen näkökulmasta  //  Nykyiset huumekohteet. - 2019. - 5. maaliskuuta ( nide 20 , nro 5 ). - s. 501-521 . — ISSN 1389-4501 . - doi : 10.2174/1389450119666181022153016 .
  48. ↑ Paquet Eric , L. Viktor Herna. Makromolekulaarisen rakenteen vertailu ja telakointi: Algoritminen katsaus  //  Nykyinen lääkesuunnittelu. - 2013. - 1. helmikuuta ( osa 19 , nro 12 ). - s. 2183-2193 . — ISSN 1381-6128 . - doi : 10.2174/1381612811319120006 .
  49. ↑ Hernndez-Santoyo Alejandra , Yair Aldo , Altuzar Victor , Vivanco-Cid Hctor , Mendoza-Barrer Claudia. Protein-Protein ja Protein-Ligand Docking  //  Proteiinitekniikka - tekniikka ja sovellukset. - 2013 - 29. toukokuuta. — ISBN 9789535111382 . - doi : 10.5772/56376 .