Sitagliptiini

Sitagliptiini on suun kautta otettava hypoglykeeminen lääke . Sitagliptiinia käytetään myös yhdessä muiden hypoglykeemisten lääkkeiden (esim . metformiinin tai tiatsolidiinidionien ) kanssa tyypin 2 diabeteksen hoitoon [2] . Se otetaan suun kautta. Sitä on saatavana myös yhtenä tablettina metformiinina/sitagliptiinina.

Yleisiä sivuvaikutuksia ovat päänsärky, jalkojen turvotus ja ylempien hengitysteiden infektiot. Vakavia sivuvaikutuksia voivat olla angioedeema, matala verensokeri, munuaisongelmat, haimatulehdus ja nivelkipu. Ei kuitenkaan tiedetä, onko sitä turvallista käyttää raskauden tai imetyksen aikana. Se kuuluu dipeptidyylipeptidaasi-4:n (DPP-4) estäjäluokkaan ja vaikuttaa lisäämällä insuliinin tuotantoa ja vähentämällä haiman glukagonin tuotantoa.

Sitagliptiinin on kehittänyt ja markkinoinut Merck & Co. ja hyväksytty lääketieteelliseen käyttöön Yhdysvalloissa vuonna 2006.

Lääketieteellinen käyttö

Koska sitagliptiini on dipeptidyylipeptidaasi 4:n (DPP-4; tunnetaan myös nimellä CD26) inhibiittori, T-soluissa ilmentyvä transmembraanireseptori, jolla on T-solujen aktivaatiota stimuloiva vaikutus, on ehdotettu, että sitagliptiinia käytetään estämään akuutteja GVHD (graft versus-host -tauti). ) allogeenisten kantasolujen siirron jälkeen . [3] [4]

Sivuvaikutukset

Sitagliptiinin haittavaikutukset ovat samankaltaisia ​​kuin lumelääkkeellä , lukuun ottamatta satunnaista pahoinvointia, vilustumisoireita ja valoherkkyyttä. Se ei lisää ripulin riskiä. Hypoglykemian esiintymisessä ei ole merkitsevää eroa lumelääkkeen ja sitagliptiinin välillä. Sulfonyyliureaa käyttävillä on lisääntynyt hypoglykemian riski .

Yhdysvalloissa on raportoitu harvoin munuaisten vajaatoimintaa ja yliherkkyysreaktioita, mutta sitagliptiinin kausaalista vaikutusta ei ole varmistettu.

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu useita haimatulehduksia (joista osa kuolemaan johtavia) ihmisillä, joita on hoidettu sitagliptiinilla ja muilla DPP-4:n estäjillä, ja Yhdysvaltain pakkausseloste sisältää varoituksen tästä vaikutuksesta, vaikka syy-yhteyttä sitagliptiinin ja haimatulehduksen välillä ei ole vielä selvitetty. täysin vakiintunut. Eräässä vuonna 2009 julkaistussa laboratoriorotilla tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että osa mahdollisista haimatulehduksen tai haimasyövän riskeistä voi pienentyä, kun sitä käytetään metformiinin kanssa. Vaikka DPP-4-estäjät ovat osoittaneet tällaisten riskitekijöiden lisääntymistä, haimasyövän lisääntymistä ei ole raportoitu henkilöillä, jotka ovat käyttäneet DPP-4-estäjiä vuodesta 2009 lähtien .

Päivitetyt (elokuu 2015) lääkemääräystiedot varoittavat siitä, että markkinoille tulon jälkeen on raportoitu lukuisia vakavista yliherkkyysreaktioista sitagliptiinia saavilla potilailla. Merc huomauttaa:

Muita haittavaikutuksia on havaittu, kun JANUVIAa on käytetty validoidusti yksinään ja/tai yhdessä muiden verensokeria alentavien aineiden kanssa. Koska nämä reaktiot on raportoitu vapaaehtoisesti epävarman kokoisesta populaatiosta, ei yleensä ole mahdollista luotettavasti arvioida niiden esiintymistiheyttä tai määrittää syy-yhteyttä lääkkeelle altistumiseen. Yliherkkyysreaktiot mukaan lukien anafylaksia, angioödeema, ihottuma, nokkosihottuma, ihon vaskuliitti ja eksfoliatiiviset ihosairaudet mukaan lukien Stevens-Johnsonin oireyhtymä; kohonneet maksaentsyymitasot; akuutti haimatulehdus, mukaan lukien kuolemaan johtava ja ei-kuolemaan johtava hemorraginen ja nekrotisoiva haimatulehdus; munuaisten toiminnan heikkeneminen, mukaan lukien akuutti munuaisten vajaatoiminta (joskus vaatii dialyysiä); vaikea ja vammauttava nivelkipu; ummetus; oksentaa; Päänsärky; myalgia; kipu raajoissa; selkäkipu; kutina; pemfigoidi.

Vuonna 2015 FDA lisäsi uuden varoituksen ja varoituksen "vakavan ja vammauttavan" nivelkivun riskistä kaikkien DPP-4:n estäjälääkkeiden etiketteihin. Sitagliptiinin lisäksi myös muita DPP-4:n estäjiä , kuten saksagliptiini, linagliptiini ja alogliptiini, vaaditaan varustamaan uusi FDA:n varoitus- ja varoitustarra.

Markkinoille tulon jälkeisissä tutkimuksissa on tunnistettu 88 akuuttia (mukaan lukien verenvuotoa ja nekrotisoivaa) haimatulehdusta sitagliptiinin käytön aikana [5] .

Farmakologinen vaikutus

Sitagliptiini estää kilpailevasti dipeptidyylipeptidaasi 4 -entsyymiä ( DPP-4 ). Tämä entsyymi pilkkoo inkretiinit GLP-1 ja GIP, ruoansulatuskanavan hormonit, jotka vapautuvat ruoan saannin seurauksena. Estämällä GLP-1:n ja GIP:n hajoamisen ne pystyvät lisäämään insuliinin eritystä ja estämään glukagonin vapautumista haiman alfasoluista. Tämä johtaa veren glukoosipitoisuuden nousuun. Kun verensokeritasot lähestyvät normaalia, vapautuneen insuliinin ja tukahdutetun glukagonin määrä vähenee, mikä johtaa "ylityksen" ja sitä seuraavan alhaisen verensokerin (hypoglykemian) estämiseen joidenkin muiden suun kautta otettavien hypoglykeemisten aineiden yhteydessä.

Sitagliptiinin on osoitettu vähentävän HbA1c-arvoa noin 0,7 % lumelääkkeeseen verrattuna. Se on hieman vähemmän tehokas kuin metformiini, kun sitä käytetään monoterapiana. Se ei aiheuta painonnousua ja sillä on vähemmän hypoglykemiaa verrattuna sulfonyyliureoihin. Sitagliptiinia suositellaan toisen linjan lääkkeeksi (yhdistelmänä muiden lääkkeiden kanssa) epäonnistuneen ruokavalion/liikunnan ja metformiinin yhdistelmän jälkeen.

Sitagliptiini on erittäin selektiivinen dipeptidyylipeptidaasi 4:n (DPP-4) estäjä . Lääke eroaa kemialliselta rakenteeltaan ja farmakologiselta vaikutukseltaan glukagonin kaltaisen peptidi-1:n (GLP-1) analogeista , insuliinista, sulfonyyliureajohdannaisista, biguanideista , peroksisomiproliferaattorin aktivoimista reseptoriagonisteista (PPAR-γ), alfa-glykosidaasin estäjistä, amyliinianalogeista. . Estämällä DPP-4:n sitagliptiini lisää kahden tunnetun inkretiiniperheen hormonin: GLP-1:n ja glukoosiriippuvaisen insulinotrooppisen peptidin (GIP) pitoisuutta. Inkretiiniryhmän hormoneja erittyy suolistossa päivän aikana, ja niiden taso nousee ruoan saannin seurauksena. Inkretiinit ovat osa sisäistä fysiologista järjestelmää glukoosin homeostaasin säätelyssä. Normaalilla tai kohonneella verensokeritasolla inkretiiniperheen hormonit myötävaikuttavat insuliinisynteesin lisääntymiseen sekä sen erittymiseen haiman β-soluissa johtuen sykliseen AMP:hen liittyvistä solunsisäisistä signalointimekanismeista.

GLP-1 myötävaikuttaa myös haiman a-solujen lisääntyneen glukagonin erityksen tukahduttamiseen. Glukagonipitoisuuden lasku insuliinitasojen nousun taustalla edistää maksan glukoosin tuotannon vähenemistä, mikä lopulta johtaa glykemian laskuun.

Matalilla verensokeripitoisuuksilla inkretiinien lueteltuja vaikutuksia insuliinin vapautumiseen ja glukagonin erityksen vähenemiseen ei havaita. GLP-1 ja GIP eivät vaikuta glukagonin vapautumiseen vasteena hypoglykemiaan. Fysiologisissa olosuhteissa inkretiinien aktiivisuutta rajoittaa DPP-4-entsyymi, joka hydrolysoi inkretiinit nopeasti muodostaen inaktiivisia tuotteita.

Sitagliptiini estää inkretiinien hydrolyysiä DPP-4-entsyymin vaikutuksesta ja lisää siten GLP-1:n ja GIP:n aktiivisten muotojen pitoisuuksia plasmassa. Nostamalla inkretiinien määrää sitagliptiini lisää glukoosiriippuvaista insuliinin vapautumista ja auttaa vähentämään glukagonin eritystä. Tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla, joilla on hyperglykemia, nämä insuliinin ja glukagonin erityksen muutokset johtavat glykoituneen hemoglobiinin HbA1C-tason laskuun ja plasman glukoosipitoisuuden laskuun, joka määritetään tyhjään mahaan ja stressitestin jälkeen.

Tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla sitagliptiinin kerta-annoksen ottaminen johtaa DPP-4-entsyymin toiminnan estymiseen 24 tunnin ajan, mikä johtaa verenkierrossa olevien GLP-1- ja GIP-inkretiinien tason nousuun 2-3 kertaa, plasman insuliini- ja C-peptidipitoisuuksien nousu, glukagonipitoisuuden lasku veriplasmassa, paastoglykemian lasku sekä glykemian lasku glukoosikuormituksen tai ruokakuormituksen jälkeen.

Annostus

Sisällä, ruokailusta riippumatta, 100 mg 1 kerran päivässä sekä monoterapiassa että yhdessä metformiinin tai tiatsolidiinidionin kanssa. Jos lääke unohtuu, on lääke otettava välittömästi, heti kun potilas muistaa. Älä ota kaksinkertaista annosta.

Kun CC - 30-50 ml / min, plasman kreatiniini 1,7-3 mg / dl (miehillä), 1,5-2,5 mg / dl (naisilla), lääkkeen annos pienennetään 50 mg:aan kerran päivässä.

Kun CC on alle 30 ml / min, plasman kreatiniini yli 3 mg / dl (miehillä) ja yli 2,5 mg / dl (naisilla), sekä potilaille, jotka ovat CRF:n terminaalisessa vaiheessa ja vaativat hemodialyysiä, annos on 25 mg 1 kerran vuorokaudessa (hemodialyysin ajankohdasta riippumatta).

Lääkkeen tuotanto

Merck & Co valmistaa sitagliptiiniä tuotenimellä Januvia [6] .

Muistiinpanot

1. ↑ 12 Herman G.A .; Stevens C., Van Dyck K., Bergman A., Yi B., De Smet M., Snyder K., Hilliard D., Tanen M., Tanaka W., Wang AQ, Zeng W., Musson D., Winchell G., Davies MJ, Ramael S., Gottesdiener KM, Wagner JA . Sitagliptiinin, dipeptidyylipeptidaasi IV:n estäjän, farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka terveillä koehenkilöillä: tulokset kahdesta satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta tutkimuksesta, joissa käytettiin kerta-annoksia suun kautta  ( englanti)  // Clin Pharmacol Ther : päiväkirja. - 2005. - Joulukuu ( osa 78 , nro 6 ). - s. 675-688 . - doi : 10.1016/j.clpt.2005.09.002 . — PMID 16338283 .
2. ↑ Kansallinen lääkemääräyspalvelu. Sitagliptiini tyypin 2 diabetekselle (linkki ei saatavilla) (elokuu 2010). Haettu 27. elokuuta 2010. Arkistoitu alkuperäisestä 8. huhtikuuta 2012. (määrätön) 
3. ↑ Farag SS et ai., (2021). Dipeptidyylipeptidaasi 4:n esto akuutin siirrännäis-isäntätaudin ennaltaehkäisyyn. N Engl J Med; 384:11-19 doi : 10.1056/NEJMoa2027372
4. ↑ Farag, S.S., Srivastava, S., Messina-Graham, S., Schwartz, J., Robertson, MJ, Abonour, R., ... & Broxmeyer, H.E. (2013). In vivo DPP-4:n esto tehostaa yhden yksikön napanuoraverisiirteiden kiinnittymistä aikuisilla, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia. Kantasolut ja kehitys, 22(7), 1007-1015. PMID 23270493 PMC 3607909 doi : 10.1089/scd.2012.0636
5. ↑ Sitagliptiini (markkinoitu nimellä Januvia ja Janumet) Arkistoitu 3. syyskuuta 2011 Wayback Machinessa FDA :n mukaan
6. ↑ Januvia .  (määrätön) (linkki ei saatavilla)

Linkit

• http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/januvia.htm
• http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3764.htm

Sanakirjat ja tietosanakirjat	Britannica (verkossa)

A10