Mikrobilääkeresistenssiä syntyy, kun mikrobit kehittävät mekanismeja, jotka suojaavat niitä mikrobilääkkeiden vaikutuksilta [1] . Antibioottiresistenssi ( antibiootista ja resistenssistä ) on mikrobiresistenssin erikoistapaus, kun bakteerit muuttuvat vastustuskykyisiksi antibiooteille [1] [2] . Resistenttejä mikrobeja on vaikeampi hoitaa, ne vaativat suurempia annoksia tai vaihtoehtoisia lääkkeitä, jotka voivat olla myrkyllisempiä. Nämä lähestymistavat voivat myös olla kalliimpia.
Resistenssi (tai resistenssi ) antibiooteille voi kehittyä luonnollisen valinnan seurauksena satunnaisten mutaatioiden kautta ja/tai antibiootin vaikutuksesta. Mikro-organismit pystyvät siirtämään antibioottiresistenssin geneettistä tietoa horisontaalisen geeninsiirron kautta. Lisäksi mikro-organismien antibioottiresistenssiä voidaan luoda keinotekoisesti geneettisellä transformaatiolla. Esimerkiksi keinotekoisten geenien lisääminen mikro- organismin genomiin .
Vankomysiiniresistenssin kehittyminen ja leviäminen Staphylococcus aureus -muodoissa ja sen sairaalapotilaille aiheuttama vaara ("sairaalakannat") on suora seuraus luonnollisen valinnan kautta tapahtuvasta evoluution . Toinen esimerkki on Shigella - kantojen kehittäminen , jotka ovat resistenttejä sulfonamidiryhmän mikrobilääkkeille .
Mikrobilääkeresistenssistä (AMR) ilmenee, kun mikrobista tulee enemmän tai täysin vastustuskykyinen mikrobilääkkeille, joilla sitä voitiin hoitaa aiemmin. [4] [1] [5] Tämä laajempi termi kattaa myös antibioottiresistenssin, joka koskee bakteereja ja antibiootteja. [1] Resistenssi esiintyy jollakin kolmesta tavasta: luonnollinen vastustuskyky tietyntyyppisissä bakteereissa; geneettinen mutaatio; tai hankkimalla joidenkin bakteerilajien vastustuskykyä muilta. [6] Resistenssi voi ilmaantua spontaanisti mielivaltaisten mutaatioiden vuoksi; tai useimmiten seurausta asteittaisesta kertymisestä ajan myötä ja antibioottien tai mikrobilääkkeiden väärinkäytön seurauksena. [7] Resistenttien organismien hoidosta on tulossa yhä vaikeampaa, mikä edellyttää vaihtoehtoisten lääkkeiden tai suurempien annosten käyttöä – mikä voi olla kalliimpaa tai myrkyllisempää. Mikrobeja, jotka ovat resistenttejä useille mikrobilääkkeille, kutsutaan multidrug-resistentiksi (MR). tai joskus superbugeja. [8] Mikrobilääkeresistenssi on nousussa aiheuttaen miljoonia kuolemia joka vuosi. [9] Tällä hetkellä useat infektiot ovat muuttuneet täysin hoitamattomiksi vastustuskyvyn vuoksi. Kaikki mikrobiluokat kehittävät resistenssiä (sienet, sienilääkeresistenssi; virukset, virusresistenssi; alkueläimet, alkueläinresistenssi; bakteerit, antibioottiresistenssi).
Antibiootteja tulee käyttää vain tarvittaessa terveydenhuollon tarjoajan määräämällä tavalla. [10] Lääkäreiden on noudatettava tiukasti viittä määräämissääntöä: oikea potilas, oikea lääke, oikea annos, oikea antotapa ja oikea aika. [11] Kapeakirjoiset antibiootit ovat mahdollisuuksien mukaan parempia kuin laajakirjoiset antibiootit, koska resistenssin kehittyminen on vähemmän todennäköistä, kun kohdennetaan tiettyihin organismeihin tehokkaasti ja tarkasti. [12] Viljelmät tulee ottaa ennen hoitoa, jos se on aiheellista, ja hoitoa voidaan muuttaa antibioottiherkkyystestien tulosten perusteella. [13] [14] Ihmisille, jotka käyttävät näitä lääkkeitä kotona, tiedot oikeasta käytöstä ovat tärkeitä. Terveydenhuollon tarjoajat voivat minimoida vastustuskykyisten infektioiden leviämisen käyttämällä asianmukaista desinfiointia: mukaan lukien käsien pesu ja potilaiden desinfiointi; Heidän tulisi edistää tällaista sanitaatiota potilaille, vierailijoille ja perheenjäsenille. [13]
Lääkeresistenssin lisääntyminen voi johtua kolmesta syystä antibioottien käyttöön: ihmispopulaatiossa; eläinpopulaatiossa; ja vastustuskykyisten kantojen leviäminen ihmisten tai eläinten välillä. [7] Antibiootit lisäävät selektiivistä painetta [selektiivipainetta] bakteeripopulaatioissa, mikä aiheuttaa haavoittuvien bakteerien kuoleman ja lisää samalla resistenttien bakteerien prosenttiosuutta, jotka jatkavat kasvuaan. Antibioottiresistenssin yleistyessä on olemassa kasvava tarve vaihtoehtoisille hoitomuodoille. Huolimatta uudentyyppisten antibioottihoitojen vaatimuksista, uusia lääkkeitä kehitetään yhä vähemmän. [15] Lääkeresistenssiuhkien seurantaan on olemassa useita kansallisia ja kansainvälisiä ohjelmia. Esimerkkejä tällaisiin ohjelmiin sisältyvistä resistenteistä bakteereista ovat metisilliiniresistentti Staphylococcus aureus (MRSA), vankomysiiniresistentti Staphylococcus aureus ( S. aureus ) (VRSA), laajakirjoinen beetalaktamaasi (ESBL), vankomysiiniresistentti enterokokki ( Enterococcus ) ( VRE), moniresistentti aerobinen bakteeri Acinetobacter ( A. baumannii) (MRAB). [16]
Maailman terveysjärjestön (WHO) huhtikuussa 2014 julkaisemassa raportissa todetaan, että "tämä vakava vaara ei ole enää pelkkä tulevaisuuden ennuste, sillä se näkyy jo nyt kaikilla maailman alueilla ja voi vaikuttaa kielteisesti kaikkiin, iästä riippumatta, kaikissa maissa. Antibioottiresistenssi on ilmiö, jossa bakteerit muuttuvat niin paljon, että antibiooteilla ei enää ole mitään vaikutusta niiden ihmisten kehoon, jotka tarvitsevat niitä infektioita vastaan, ja tämä on nyt yksi vakavimmista uhkista ihmisten terveydelle. [17] Yhä useammat julkiset pyynnöt maailmanlaajuisiin kollektiivisiin toimiin tämän uhan torjumiseksi sisältävät ehdotuksia mikrobilääkeresistenssiin liittyvien kansainvälisten sopimusten valmistelusta. [18] Antibioottiresistenssin maailmanlaajuista levinneisyyttä ei ole kartoitettu täysin, mutta köyhemmät maat, joissa on heikko terveydenhuolto, ovat alttiimpia sille. [kymmenen]
WHO määrittelee mikrobilääkeresistenssin mikro-organismin vastustuskyvyksi mikrobilääkkeelle, joka on aiemmin kyennyt hoitamaan kyseisen mikro-organismin aiheuttamaa infektiota. [1] Henkilö ei voi tulla vastustuskykyiseksi antibiooteille. Antibioottiresistenssi on mikrobien ominaisuus, ei ihmisen tai muun organismin, joka on saastunut kyseisellä mikrobilla. [19]
Antibiooteille vastustuskykyiset bakteerit ovat ennen antibioottien lääketieteellistä käyttöä ihmisillä; [20] [21] [22] Antibioottien laaja käyttö on kuitenkin tehnyt bakteereista vastustuskykyisempiä evoluution valinnan paineille. [23] Jotkut tutkimukset osoittavat antibiooteille vastustuskykyisten organismien vahingossa siirtymisen eläimistä ihmisiin. Resistentit bakteerit voivat tarttua eläimistä ihmisiin kolmella tavalla: eläinperäisten tuotteiden (maito, liha, munat jne.) kulutuksen kautta, läheisessä tai suorassa kosketuksessa eläinten tai muiden ihmisten kanssa tai ympäristön kautta. [24] Ensimmäisessä lähestymistavassa elintarvikkeiden säilöntä voi auttaa poistamaan, vähentämään tai estämään bakteerien kasvua tietyissä elintarvikkeissa. Makrolideille vastustuskykyisten organismien siirtymisestä eläimistä ihmisiin on hyvin vähän näyttöä, ja useimmat osoittavat, että yleistä huolta aiheuttavat taudinaiheuttajat ovat peräisin ihmisistä ja säilyvät siellä, ja harvoin tarttuvat ihmisiin. [25] [26]
Syitä antibioottien laajaan käyttöön ovat: • lisääntynyt maailmanlaajuinen saatavuus ajan mittaan 1950-luvulta lähtien • antibioottien hallitsematon myynti monissa matalan ja keskitulotason maissa, joissa niitä on saatavilla ilman reseptiä, mikä saattaa johtaa käsikauppaan. antibioottilääkäri. Tämä voi johtaa resistenssin syntymiseen jäljellä olevissa bakteereissa.
Antibioottien käyttö karjassa rehun lisäaineena pieninä annoksina kasvun edistämiseksi on yleinen käytäntö monissa teollisuusmaissa, ja sen tiedetään lisäävän vastustuskykyä. [27] [28] Suurten antibioottimäärien vapautuminen ympäristöön lääketuotannon aikana riittämättömän jätevesien käsittelyn seurauksena lisää antibiooteille vastustuskykyisten kantojen kehittymisen ja leviämisen riskiä. [29] [30] Ei tiedetä varmasti, edistävätkö saippuoiden ja muiden tuotteiden bakterisidit antibioottiresistenssiä, mutta niitä ei suositella muista syistä. [31] [32]
Bakteeriresistenssin lisääntyminen liittyy määrättyjen antibioottien määrään sekä annosten rikkomiseen antibiootteja käytettäessä. [33] On monia syitä, miksi antibiootteja määrätään epäasianmukaisesti, mukaan lukien kun ihmiset vaativat antibiootteja, lääkärit määräävät niitä, koska heistä tuntuu, ettei heillä ole aikaa selittää, miksi niitä ei tarvita, ja lääkärit eivät tiedä, milloin antibiootteja määrätä, tai he ovat liian varovaisia lääketieteellisistä ja/tai oikeudellisista syistä. [34]
Lähes puolet ihmisten käyttämistä antibiooteista ei ole tarpeellisia eikä tarkoituksenmukaisia. [7] Esimerkiksi kolmasosa ihmisistä uskoo, että antibiootit ovat tehokkaita flunssan hoidossa, [35] flunssa on yleisin syy antibioottien määräämiseen [36] ja vaikka antibiootit ovat turhia viruksia vastaan. Yksittäinen antibioottiannos, vaikka hoito-ohjelmaa noudatettaisiin, lisää riskiä mikro-organismien vastustuskyvystä tälle antibiootille ihmiskehossa kuukauden ja mahdollisesti jopa vuoden aikana. [37] [38]
Antibioottiresistenssi lisääntyy hoidon keston pidentyessä; siksi, niin kauan kuin tehokas vähimmäismäärä säilyy, lyhyemmät antibioottikuurit voivat todennäköisesti vähentää vastustuskykyä, alentaa kustannuksia ja tuottaa parempia tuloksia vähemmillä komplikaatioilla. [12] On olemassa lyhytkestoisia hoito-ohjelmia yhteisössä hankitun keuhkokuumeen, [39] spontaanin bakteeriperäisen peritoniitin, [40] epäiltyjen keuhkoinfektioiden tehoosastoilla, [41] niin sanotun akuutin vatsan, [42] välikorvatulehduksen, poskiontelotulehdukset ja kurkun tulehdukset [43] ja vatsaontelon tunkeutuvat vammat. [44] [45] Joissakin tilanteissa lyhytaikainen hoito ei ehkä paranna infektiota yhtä hyvin kuin pitkäkestoinen hoitojakso. [46] British Medical Journalin pääkirjoituksessa suositellaan, että antibioottien käyttö lopetetaan turvallisesti 72 tunnin kuluttua oireiden häviämisestä. [47] Koska ihmiset voivat tuntea olonsa paremmaksi ennen kuin infektio on parantunut, lääkäreiden tulee neuvoa potilaita siitä, milloin lääkkeen käyttö on turvallista lopettaa. Jotkut tutkijat suosittelevat, että lääkärit käyttävät hyvin lyhyttä antibioottikuuria, kun potilas on tutkittu uudelleen muutaman päivän kuluttua, ja hoidon lopettamista, jos infektion kliinisiä oireita ei enää ole. [48]
Jotkut antibioottiluokat ovat vastustuskykyisempiä kuin toiset. MRSA-infektioiden lisääntymistä on havaittu käytettäessä glykopeptidiantibiootteja, kefalosporiineja ja kinoloneja. [49] [50] Kefalosporiinit, ja erityisesti kinolonit ja klindamysiini, kolonisoituvat todennäköisemmin anaerobisten grampositiivisten Clostridium difficile -bakteerien kanssa . [51] [52]
ICU-tekijät, kuten koneellinen ilmanvaihto ja useat rinnakkaissairaudet, näyttävät myös vaikuttavan bakteerien vastustuskykyyn. [53] Sairaalan henkilökunnan huono käsihygienia aiheuttaa vastustuskykyisten organismien leviämisen, [54] kun taas toistuva käsien pesu vähentää infektioiden määrää. [55]
Antibioottien epäasianmukainen käyttö voi usein liittyä rakenteelliseen väkivaltaan tietyillä alueilla. Sosioekonomiset tekijät, kuten rotu ja köyhyys, vaikuttavat lääkkeiden saatavuuteen ja niiden noudattamiseen. Lääkeresistenttien kantojen hoito-ohjelmien tehokkuus riippuu siitä, otetaanko ohjelmien parannuksissa huomioon organisaation väkivallan vaikutukset. [56]
Antibiootteja käytetään rehuissa parantamaan tuotantoeläinten tuottavuutta. [28] [57] Erityisesti siipikarjan rehu ja vesi ovat yleinen lääkkeiden antoreitti, koska kokonaiskustannukset ovat korkeammat, kun lääkkeitä annetaan eläimille yksilöllisesti. Maailman terveysjärjestö on päätellyt, että antibioottien epäasianmukainen käyttö eläintuotannossa on keskeinen tekijä, joka edistää antibiooteille vastustuskykyisten mikro-organismien syntymistä ja leviämistä, ja että antibioottien käyttöä kasvunedistäjinä eläinten ruokinnassa tulisi rajoittaa. [58] Kansainvälinen eläintautivirasto on lisännyt Maailman eläinlääkintäkoodiin joukon ohjeita, jotka sisältävät suosituksia kansallisten ohjelmien perustamisesta ja yhdenmukaistamisesta mikrobilääkeresistenssin seurantaa ja seurantaa varten, [59] käytettyjen antibioottien määrän valvontaa varten. eläintuotannossa [60] sekä suosituksia antibioottien asianmukaisen ja asianmukaisen käytön varmistamiseksi. Toinen suositus on ottaa käyttöön menetelmiä, jotka helpottavat samanaikaisten riskitekijöiden tunnistamista ja antibioottiresistenssin riskin arviointia. [61]
Luonnollinen antibioottiresistenssi on yleistä. [63] Antibioottiresistenssigeenit, kuten itse antibiootit, ovat olleet olemassa muinaisista ajoista lähtien. [64] :457–461 Resistenssiä tuottavat geenit tunnetaan ekologisina resistomeina. [63] Nämä geenit voidaan siirtää ei-tautia aiheuttavista bakteereista niihin, jotka todella aiheuttavat sairauksia, mikä johtaa kliinisesti merkittävään antibioottiresistenssiin. [63] Vuonna 1952 penisilliiniresistenttien bakteerien osoitettiin olevan olemassa ennen penisilliinihoitoa; [65] raportoivat myös aiemmin muodostuneen bakteeriresistenssin streptomysiinille [22] . Vuonna 1962 penisillinaasin esiintyminen löydettiin Bacillus licheniformis -bakteerin lepotilassa olevista endosporeista , jotka elvytettiin kuivatusta maaperästä kasvien juurista, joita on säilytetty British Museumissa vuodesta 1689 lähtien. [66] [67] [68] William Brainin ja John Hartnellin (kadonneen Franklinin tutkimusmatkan jäsenten) suolistosta löydetyt kuusi Clostridium -bakteerikantaa osoitti resistenssiä kefoksitiinille ja klindamysiinille. [69] Penisillinaasi on saattanut esiintyä bakteerien puolustusmekanismina niiden elinympäristössä, kuten penisillinaasipitoisen Staphylococcus aureuksen ( Staphylococcus aureus ) tapauksessa, joka elää Trichophytonin kanssa, joka pystyy tuottamaan penisilliiniä; tämä voi kuitenkin olla sattumaa. [68] Penisillinaasin esi-isän etsiminen keskittyy luokkaan proteiineja, joiden pitäisi a priori kyetä yhdistymään penisilliinin kanssa. [70] Resistenssi kefoksitiinille ja klindamysiinille puolestaan johtuu siitä, että Brain ja Hartnell joutuivat kosketuksiin mikro-organismien kanssa, jotka luonnollisesti tuottavat niitä, tai ne tapahtuivat Clostridium -kantojen kromosomien satunnaisen mutaation seurauksena . [69] On näyttöä siitä, että raskasmetallit ja muut epäpuhtaudet voivat edistää antibiooteille vastustuskykyisten bakteerien valintaa ja muodostaa niistä jatkuvan lähteen pieninä määrinä. [71]
Antibioottiresistenssi on kasvava ongelma ihmisten ja eläinten keskuudessa maa- tai vesiympäristössä. Tässä suhteessa ympäristön leviäminen ja saastuminen, erityisesti "kuumien pisteiden", kuten sairaaloiden jäteveden ja käsittelemättömän kunnallisen jäteveden kautta, on kasvava ja vakava kansanterveysongelma. [72] Antibiootit ovat saastuttaneet ympäristöä niiden käyttöönotosta lähtien ihmisten jätteiden (lääkkeet, maatalous), eläinten ja lääketeollisuuden kautta. [73] Antibioottiresistentit bakteerit pääsevät ympäristöön antibioottijätteen mukana. Koska bakteerit lisääntyvät nopeasti, ympäristöön joutuvat resistentit bakteerit replikoivat resistenssigeenejä jatkaessaan jakautumistaan. Lisäksi resistenssigeenejä kantavat bakteerit pystyvät siirtämään nämä geenit muihin lajeihin horisontaalisen geeninsiirron avulla. Näin ollen, vaikka tiettyä antibioottia ei enää tuoda ympäristöön, antibioottiresistenssigeenit säilyvät bakteerien vuoksi, jotka ovat sittemmin lisääntyneet ilman jatkuvaa altistusta näille lääkkeille. [73] Antibioottiresistenssi on laajalle levinnyt meren selkärankaisten keskuudessa, ja ne voivat olla tärkeitä antibiooteille vastustuskykyisten bakteerien varastoja meriympäristössä. [74]
Sairaalakanta on patogeenisten mikro-organismien viljelmä, joka on mutaatioiden tai geeninsiirron (plasmidien) seurauksena saanut "villille" kannalle epätavallisia ominaispiirteitä, jotka mahdollistavat niiden selviytymisen sairaalaympäristössä. Laitteen tärkeimmät ominaisuudet:
Sairaalakannat ovat hyvin erilaisia - jokaisella sairaalalla tai osastolla voi olla oma tyypillinen kantansa, jolla on omat biologiset ominaisuudet.
"Suojaamattomien" penisilliinien yhdistelmä penisillinaasiresistenttien kanssa, esimerkiksi ampisilliinin ( penisillinaasien hajottaman ) ja oksasilliinin (resistentti penisillinaasin vaikutukselle) yhdistelmä valmisteessa " Ampioks " [76] .
Klavulaanihappo (tai klavulanaatti ) on beetalaktamaasin estäjä . Klavulaanihapon kemiallinen rakenne muistuttaa beetalaktaamiantibiootteja . Kuten muut beetalaktaamit, klavulaanihappo pystyy sitoutumaan grampositiivisten ja gramnegatiivisten bakteerien penisilliiniä sitoviin proteiineihin (PBP) ja edistämään bakteerien seinämän hajoamista . Lisäksi klavulaanihapolla on oma antibakteerinen vaikutus.
Polyresistenssi on mikro-organismien vastustuskykyä kahdelle tai useammalle antibakteeriselle lääkkeelle.
Vuonna 2014 WHO totesi: [17]
Ihmiset voivat auttaa vastustamaan resilienssin kehittymistä:
Terveydenhuollon ammattilaiset ja farmaseutit voivat auttaa estämään resistenssin kehittymistä:
Päättäjät voivat auttaa vastustamaan sietokyvyn kehittymistä seuraavilla tavoilla:
Päättäjät ja teollisuus voivat auttaa vastustamaan kestävän kehityksen kehitystä:
Antibioottihoidon kesto tulee määrittää infektion ja muiden mahdollisten terveysongelmien perusteella. Monissa infektioissa, kun henkilö tuntee olonsa paremmaksi, on vain vähän todisteita siitä, että lääkkeen lopettaminen aiheuttaisi lisää vastustuskykyä. Samaan aikaan jotkut ihmiset huomaavat, että varhainen lopettaminen voi joskus olla tarkoituksenmukaista. Muut infektiot vaativat kuitenkin todella pitkän hoitojakson riippumatta siitä, voiko henkilö paremmin vai ei. [12]
Hollannissa antibioottien määräysaste oli OECD:n alhaisin, 11,4 vahvistettua päiväannosta (DDD) tuhatta asukasta kohti päivässä vuonna 2011. Saksassa ja Ruotsissa reseptimäärät ovat alhaisemmat, ja Ruotsin määrät ovat laskeneet vuodesta 2007 lähtien. Kreikassa, Ranskassa ja Belgiassa antibioottien määrääminen on kuitenkin korkea, yli 28 USD. [77] On epäselvää, vaikuttaako nopea virologinen testaus antibioottien käyttöön lapsilla. [78]
Resistance Open, globaali interaktiivinen mikrobilääkeresistenssin kartta, jonka on kehittänyt HealthMap-automaattinen sähköinen tietojärjestelmä maailmanlaajuisten tautipesäkkeiden seurantaan, järjestämiseen ja visualisoimiseen maantieteellisen sijainnin, ajan ja taudinaiheuttajan mukaan, näyttää yhteenvedon mikrobilääkeresistenssin tiedoista, jotka ovat yleisesti saatavilla ja käyttäjien tarjoamat. [79] [80] Sivusto saattaa näyttää tietoja 25 mailin säteellä sijainnista. Käyttäjät voivat lähettää tietoja yksittäisten sairaaloiden tai laboratorioiden antibiogrammeista. Eurooppaa koskevia tietoja on saatavissa EARS-Netistä (European Antimikrobial Resistance Surveillance Network), joka on osa ECDC:tä. Center for Disease Dynamics, Economics and Policy -keskuksen Resistance Map -kartta tarjoaa myös tietoa mikrobilääkeresistenssistä maailmanlaajuisesti. [81] Venäjällä on luotu mikrobilääkeresistenssin data-analyysialusta AMRmap, joka sisältää joukon työkaluja mikro-organismien herkkyydestä mikrobilääkkeille ja tärkeimpien antibioottiresistenssin geneettisten tekijöiden esiintyvyyden visualisointiin. [82]
Antibioottien liiallisesta käytöstä on tullut yksi tärkeimmistä antibioottiresistenssin kehittymiseen vaikuttavista tekijöistä. Antibioottien aikakauden alusta lähtien näitä lääkkeitä on käytetty monenlaisten sairauksien hoitoon. [83] Antibioottien liikakäyttö on ollut suurin syy antibioottiresistenssin lisääntymiseen. Suurin ongelma on se, että lääkärit ovat valmiita määräämään antibiootteja huonosti perehtyneille potilaille, jotka uskovat, että antibiootit voivat parantaa lähes kaikkia sairauksia, mukaan lukien virusinfektiot, kuten flunssa. Lääkemääräysten analyysissä 36 %:lle potilaista, joilla oli flunssa tai ylähengitystietulehdus (virusperäinen), määrättiin antibiootteja. [84] Nämä reseptit lisäsivät antibiooteille vastustuskykyisten bakteerien kehittymisen riskiä.
Viime vuosina sairaaloiden antimikrobisten perusteiden käyttöä käsittelevät tiimit ovat voimakkaasti kannattaneet mikrobilääkkeiden optimaalista käyttöä. [85] Antibakteeristen lääkkeiden järkevän käytön strategian tavoitteena on auttaa lääkäreitä valitsemaan oikea lääke, annostus ja hoidon kesto lääkkeiden väärinkäytön estämiseksi ja resistenssin kehittymisen minimoimiseksi. Julkiset pyynnöt maailmanlaajuisiin kollektiivisiin toimiin uhan torjumiseksi ovat lisääntyneet, mukaan lukien ehdotukset kansainväliseksi sopimukseksi mikrobilääkeresistenssistä. Lisää tietoa ja huomiota tarvitaan edelleen vastustuksen suuntausten tunnistamiseksi ja arvioimiseksi kansainvälisellä tasolla. ajatusta globaalista seurantajärjestelmästä ehdotettiin, mutta sitä ei ole vielä toteutettu. Tällainen järjestelmä antaa käsityksen alueista, joilla on korkea antibioottiresistenssi, sekä tiedot, joita tarvitaan ohjelmien ja muiden antibioottiresistenssin hallitsemiseksi tai poistamiseksi tehtyjen muutosten arvioimiseksi.
Valkoinen talo julkaisi 27. maaliskuuta 2015 kattavan suunnitelman vastatakseen kasvavaan tarpeeseen torjua antibiooteille vastustuskykyisten bakteerien lisääntymistä. Antibioottiresistenttien bakteerien työryhmä on kehittänyt kansallisen antibioottiresistenttien bakteerien toimintasuunnitelman luodakseen etenemissuunnitelman mikrobiresistenssin ohjaamiseksi ja toivottavasti monien ihmishenkien pelastamiseksi. Tässä suunnitelmassa hahmotellaan toimet, jotka liittovaltion on toteutettava seuraavien viiden vuoden aikana antibioottiresistenttien infektioiden puhkeamisen ehkäisemiseksi ja hillitsemiseksi. markkinoilla jo olevien antibioottien tehokkuuden säilyttäminen; ja apua uusien diagnostiikan, antibioottien ja rokotteiden kehittämisessä. [86]
Toimintasuunnitelma laadittiin viidellä tavoitteella kansanterveyden, kansanterveyden, eläinten terveyden, maatalouden, elintarviketurvallisuuden, tutkimuksen ja tuotannon vahvistamiseksi. Nämä Valkoisen talon luettelot tavoitteet ovat seuraavat:
Vuoteen 2020 mennessä asetettujen tavoitteiden saavuttamiseksi olisi toteutettava seuraavat toimenpiteet: [86]
Maailman terveysjärjestö järjesti ensimmäisen maailman antibioottiviikkoa 16.-22.11.2015. Viikon tavoitteena on lisätä globaalia tietoisuutta antibioottiresistenssin ongelmasta ja edistää antibioottien oikeaa käyttöä kaikilla alueilla uusien antibioottiresistenssitapausten ehkäisemiseksi. [87]
Rokotteet
Mikro-organismit eivät kehitä vastustuskykyä rokotteille, koska rokote vahvistaa elimistön immuunijärjestelmää, kun taas antibiootti toimii erillään elimistön normaalista puolustuskyvystä. Lisäksi on näyttöä siitä, että rokotteiden käytön lisääntyessä antibiooteille vastustuskykyisten patogeenien määrä vähenee; antibioottien tarve vähenee luonnollisesti, koska rokotteet estävät infektion ennen sen ilmaantumista. [88] Kuitenkin uudet kannat, jotka ovat kehittäneet resistenssin rokotteen aiheuttamaa immuniteettia vastaan, voivat kehittyä; Esimerkiksi uusi influenssarokote tarvitaan joka vuosi. Vaikka stafylokokkirokotteet ovat teoreettisesti lupaavia, ne ovat osoittaneet rajallista tehoa Staphylococcus-lajien välisen immunologisen vaihtelun ja tuloksena olevien vasta-aineiden rajoitetun tehon keston vuoksi. Tehokkaampien rokotteiden kehittäminen ja testaus jatkuu. [89]
Vaihtoehtoinen hoito
Vaihtoehtoinen hoito on ehdotettu menetelmä, jossa kaksi tai kolme antibioottia otetaan peräkkäin, toisin kuin vain yksi antibiootti, jolloin yhdelle antibiootille resistentit bakteerit kuolevat seuraavan antibiootin ottamisen aikana. Tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä menetelmä vähentää nopeutta, jolla antibiooteille vastustuskykyisiä bakteereja syntyy in vitro verrattuna yhteen lääkkeeseen sen käytön aikana. [90]
Uusien lääkkeiden kehittäminen
Antibioottien keksimisen jälkeen tutkimus- ja kehitystyössä (T&K) on jatkuvasti luotu uusia lääkkeitä vanhemmille antibiooteille vastustuskykyisiksi tulevien bakteerien hoitoon, mutta 2000-luvulla pelättiin, että kehitys hidastuu ja vakavasti sairaat ihmiset voivat jäädä ilman. hoitovaihtoehtoja.. . [91] Toinen ongelma on, että lääkärit saattavat olla haluttomia suorittamaan rutiinileikkauksia haitallisten infektioiden lisääntyneen riskin vuoksi. [92] Varahoidoilla voi olla vakavia sivuvaikutuksia; esimerkiksi monilääkeresistenssin tuberkuloosin hoito voi johtaa kuurouteen tai henkiseen vammaan. [93] Mahdollinen väistämätön kriisi johtuu teollisuuden T&K-toiminnan huomattavasta laskusta. [94] Pienet taloudelliset investoinnit antibioottitutkimukseen pahentavat tilannetta. [95] [94] Lääketeollisuudella ei ole juurikaan kannustimia investoida antibiootteihin, koska siihen liittyy suuri riski ja koska mahdollinen taloudellinen tuotto ei todennäköisesti kattaisi uusien antibioottien kehittämisen kustannuksia kuin muiden lääkkeiden. [96] Vuonna 2011 Pfizer, yksi viimeisistä suurista lääkeyhtiöistä, joka on kehittänyt uusia antibiootteja, rajoitti tutkimustaan vedoten osakkeenomistajien alhaiseen tuottoon verrattuna kroonisten sairauksien lääkkeisiin. [97] Pienet ja keskisuuret lääkeyritykset kehittävät kuitenkin edelleen aktiivisesti antibakteerisia lääkkeitä.
Yhdysvalloissa lääkeyhtiöt ehdottavat standardien muuttamista, joiden mukaan Food and Drug Administration (FDA) hyväksyy antibiootit torjumaan resistenttejä organismeja. [92] [98] 12. joulukuuta 2013 ADAPT-laki (Antibiotic Development for Successful Treatment of Patients) esiteltiin Yhdysvaltain kongressille. ADAPT-laki pyrkii nopeuttamaan lääkekehitystä "superbakteerien" aiheuttaman kasvavan kansanterveysuhan torjumiseksi. Tämän lain mukaan FDA voi hyväksyä antibiootteja ja sienilääkkeitä, joita tarvitaan hengenvaarallisten infektioiden hoitoon harvempien kliinisten tutkimusten perusteella. Keskustautien valvonta- ja ehkäisykeskukset (CDC) vahvistavat valvontaansa vakavia ja hengenvaarallisia infektioita ja kehittymässä olevaa resistenssiä hoitavien antibioottien käytön suhteen ja julkaisevat tiedot. FDA:n antibioottimerkintäprosessi, "antibioottiherkkyyden tulkintakriteerit" tai "raja-arvot" kantakategorioiden määritelmissä on myös virtaviivaistettu, jotta uusimmat ja uusimmat tiedot ovat terveydenhuollon ammattilaisten saatavilla uuden lain mukaisesti. [99] [100]
Syyskuun 18. päivänä 2014 allekirjoitettiin toimeenpanomääräys Yhdysvaltojen presidentin johtaman tieteen ja teknologian kehittämisneuvoston (PCAST) raportissa [102 ] ehdotettujen suositusten [101] täytäntöönpanosta, jossa määritellään strategiat tehdä tehokkaampia kliinisiä tutkimuksia ja nopeuttaa uusien antibioottien kehitystä. Näitä suosituksia ovat mm.
Päätös sisältää myös 20 miljoonan dollarin bonuksen, jolla rohkaistaan diagnostisten testien kehittämistä erittäin vastustuskykyisten bakteeri-infektioiden havaitsemiseksi. [103] Yhdysvaltain kansalliset terveysinstituutit suunnittelevat rahoittavansa uutta tätä aihetta käsittelevää tutkimusverkostoa jopa 62 miljoonalla dollarilla vuosina 2013–2019. [104] Käyttäen vuoden 2006 Pandemic and All Hazard Preparedness Act -lain nojalla myönnettyjä valtuuksia Yhdysvaltain terveys- ja ihmispalveluministeriön biolääketieteen tutkimuksen ja kehityksen koordinointiviranomainen ilmoitti myöntävänsä 40–200 miljoonaa dollaria uusien antibioottilääkkeiden tutkimuksen ja kehityksen rahoittamiseen. joita toteuttaa brittiläinen lääkeyhtiö GlaxoSmithKline. [114] Yksi tärkeimmistä syistä antibioottiresistenssin kehittymiseen on mikrobien ABC-kuljettajien lisääntynyt pumppaustoiminto, mikä vähentää lääkkeen tehokasta pitoisuutta mikrobisolun sisällä. ABC-kuljettajan estäjiä, joita voidaan käyttää yhdessä olemassa olevien mikrobilääkkeiden kanssa, on kliinisissä tutkimuksissa ja niitä on saatavilla hoito-ohjelmiin. [105]
Euroopassa
Vuonna 1997 Euroopan unionin terveysministerit äänestivät avoparsiinin kieltämisen puolesta ja vuonna 1999 neljän muun eläinten kasvun edistämiseen käytettävän antibiootin kieltämisen puolesta. [106] Vuonna 2006 Euroopassa tuli voimaan kielto käyttää antibiootteja rehuissa, lukuun ottamatta kahta antibioottia siipikarjan rehussa. [107] Skandinaviassa tämän kiellon on kerrottu vähentäneen antibioottiresistenssin esiintyvyyttä (vaarattomien) bakteerien eläinpopulaatioissa. [108] Vuodesta 2004 lähtien jotkin Euroopan maat ovat havainneet ihmisten mikrobilääkeresistenssin vähentyneen rajoittamalla mikrobilääkkeiden käyttöä maataloudessa ja elintarviketeollisuudessa vaarantamatta eläinten terveyttä tai taloudellisia kustannuksia. [109]
Yhdysvallat
Yhdysvaltain maatalousministeriö (USDA) ja Food and Drug Administration (FDA) keräävät tietoja antibioottien käytöstä ihmisillä ja rajoitetussa määrin eläimillä. [110]
Ensimmäistä kertaa vuonna 1977 FDA totesi antibiooteille vastustuskykyisten bakteerikantojen ilmaantumisen karjataloudessa. Vakiintunut käytäntö myöntää lupia reseptivapaiden antibioottien (mukaan lukien penisilliinit ja muut lääkkeet) myyntiin lemmikkieläinten omistajille heidän omien eläintensä rehun lisäaineina, kuitenkin jatkuu kaikissa osavaltioissa.
Vuonna 2000 FDA ilmoitti aikovansa peruuttaa siipikarjantuotannossa käytettävien fluorokinolonien rekisteröinnin, koska vahvat todisteet yhdistävät sen fluorokinoloneille vastustuskykyisiin kampylobakteeri-infektioihin ihmisillä. Lemmikkieläinten ruoka- ja lääketeollisuuden oikeudelliset ongelmat viivästyttivät lopullista päätöstä rekisteröinnin peruuttamisesta vuoteen 2006 asti. [111] Vuodesta 2007 lähtien fluorokinolonien käyttö karjan rehussa on kielletty Yhdysvalloissa. Niitä käytetään kuitenkin edelleen laajalti lemmikkieläinten ja eksoottisten lemmikkieläinten ruoassa.
Vuonna 2007 Yhdysvalloissa laadittiin kaksi liittovaltion lakia (S. 549 [112] ja HR 962 [113] ) "ei-terapeuttisten" antibioottien poistamiseksi asteittain rehuteollisuudesta. Senaattori Edward (Ted) Kennedyn esittelemä senaattilaki (S. 549) on lakannut olemasta. Louise Slaughterin edustajainhuoneessa esittämä lakiesitys lakkasi olemasta sen jälkeen, kun se oli jätetty komitealle. Maaliskuussa 2012 Yhdysvaltain New Yorkin eteläisen piirin piirituomioistuin määräsi National Resources Conservation Councilin ja muiden jättämässä tuomiossa FDA:n peruuttamaan FDA:n sääntöjä rikkovien antibioottien käytön eläintuotannossa. [114] FDA ilmoitti 11. huhtikuuta 2012 vapaaehtoisesta asteittaisesta lopettamisohjelmasta, joka koskee lääkkeiden hallitsematonta käyttöä rehun lisäaineina ja hyväksyttyjen käsikauppa-antibioottien muuntamista vain reseptilääkkeiksi, mikä edellyttää eläinlääkärin valvontaa niiden käytöstä ja määräämisestä. [115] [116] Joulukuussa 2013 FDA ilmoitti aloittavansa nämä toimenpiteet antibioottien käytön lopettamiseksi tuotantoeläinten kasvun edistämiseksi. [95] [117]
Amerikkalaisten kuluttajien kasvava huoli antibioottien käytöstä lemmikkieläinten ruoassa on johtanut antibiootittomien eläintuotteiden lisääntymiseen. Esimerkiksi vuonna 2007 kananlihan valmistaja Perdue lopetti kaikkien ihmisten antibioottien käytön rehussaan ja lanseerasi tuotesarjan, jonka merkintä oli "antibiootitonta" tuotenimellä Harvestland. Kuluttajien palaute on ollut myönteistä, ja vuonna 2014 Perdue lopetti myös ionoforien käytön inkubaattoreissaan ja alkoi käyttää "antibioottittomia" -etikettejä Harvestland-, Simply Smart- ja Perfect Portions -brändeissään. [118]
Neljä päämekanismia, joilla mikro-organismit osoittavat mikrobilääkeresistenssiä, ovat:
Antibioottiresistenssi voi johtua horisontaalisesta geeninsiirrosta [122] sekä patogeenin genomin toisiinsa liittymättömistä pistemutaatioista nopeudella 1:108 per kromosomireplikaatio. Mutaatiot ovat harvinaisia, mutta se, että bakteerit lisääntyvät niin nopeasti, tekee vaikutuksesta merkittävän. Mutaatio voi muuttaa antibiootin sitoutumiskohtaa siten, että se jatkaa normaalia toimintaansa antibiootin läsnä ollessa tai estää antibiootin sitoutumisen kohtaan kokonaisuudessaan. Tutkimukset ovat osoittaneet, että bakteeriproteiinilla LexA voi olla keskeinen rooli bakteerimutaatioissa, jotka aiheuttavat resistenssin kinoloneille ja rifampisiinille. DNA-vaurio indusoi SOS-geenirepressorin LeXa:n autoprotolyysiä. Tämä sisältää Pol II:ta, Pol IV:tä ja Pol V:tä koodaavien geenien transkription, jotka ovat kolme ei-välttämätöntä DNA-polymeraasia, joita tarvitaan mutaatioon vasteena DNA-vaurioille. [123] Antibiootin vaikutus taudinaiheuttajaa vastaan voidaan nähdä ympäristöön kohdistuvana taakana. Nämä bakteerit, joiden mutaatio mahdollistaa niiden selviytymisen, elävät lisääntyäkseen. Sitten he välittävät tämän ominaisuuden jälkeläisilleen, mikä johtaa täysin vastustuskykyisen pesäkkeen kehittymiseen. Vaikka tällaiset kromosomimutaatiot saattavat näyttää hyödyttävän bakteereja antamalla antibioottiresistenssiä, niillä on myös joitain kielteisiä seurauksia. Esimerkiksi ribosomaalinen mutaatio voi suojata bakteerisolua muuttamalla antibiootin sitoutumiskohtaa, mutta se myös hidastaa proteiinisynteesiä. [119] Lisäksi tutkimusta suoritettaessa, erityisesti verrattuna antibioottiresistenttien E. coli Escherichia coli- ja Salmonella Salmonella typhimurium -kantojen yleiseen soveltuvuuteen niiden lääkeherkkien revertanttien kanssa, antibiootti- resistenttejä kantoja havaittiin, erityisesti kasvunopeudessa. [124]
Fluorokinoloneille on olemassa kolme tunnettua resistenssin mekanismia. Tietyntyyppiset ulosvirtauspumput voivat vähentää solunsisäisten kinolonien pitoisuutta. [125] Gram-negatiivisissa bakteereissa plasmidivälitteiset resistenssigeenit tuottavat proteiineja, jotka voivat sitoutua DNA-gyraasiin ja suojella sitä kinolonien vaikutukselta. Lopuksi mutaatiot DNA-gyraasin tai topoisomeraasi IV:n avainkohdissa voivat vähentää niiden sitoutumisaffiniteettia kinoloneihin, mikä heikentää lääkkeen tehoa. [126]
Antibioottiresistenssi voidaan viedä mikro-organismiin ja keinotekoisesti käyttämällä laboratorioprotokollia, joita joskus käytetään valikoivana markkerina tutkimaan geeninsiirtomekanismeja tai tunnistamaan yksilöitä, jotka ovat absorboineet DNA-palan, joka sisältää resistenssigeenin ja toisen kiinnostavan geenin. Äskettäisessä tutkimuksessa osoitettiin, että Staphylococcus -bakteerien horisontaalisen geeninsiirron aste on paljon suurempi kuin aiemmin odotettiin - ja se sisältää geenejä, joilla on antibioottiresistenssin ja virulenssin lisäksi toimivia geenejä sekä siirrettävien geneettisten elementtien sisällä olevien geenien ulkopuolella . [127]
Pitkään ajateltiin, että mikro-organismin on oltava läsnä suuressa populaatiossa, jotta se tulee vastustuskykyiseksi antibiootille. Viimeaikaiset tiedot osoittavat kuitenkin, ettei antibioottiresistenssin kehittymiseen tarvita suuria bakteeripopulaatioita. Tiedämme nyt, että pienet E. coli -populaatiot antibioottigradientissa voivat tulla vastustuskykyisiksi. Mikä tahansa heterogeeninen ympäristö ravinteiden ja antibioottigradientien suhteen voi edistää antibioottiresistenssin kehittymistä pienissä bakteeripopulaatioissa; tämä pätee myös ihmiskehoon. Tutkijat ehdottavat, että resistenssin kehittymismekanismi perustuu neljään pistemutaatioon (SNP) E. colin genomissa , jonka antibioottigradientti tuottaa. Nämä mutaatiot tekevät bakteereista vastustuskykyisiä antibiooteille.
Marraskuussa 2015 kiinalaiset tutkijat kuvasivat ensimmäisen kerran MCR-1- geenin löydettyään sen sian suolesta ja sianlihasta. Huolia herätti se, että geeni voi siirtyä muihin organismeihin. MCR-1 löydettiin myöhemmin Malesiassa, Englannissa, [128] Kiinassa, [129] Euroopassa [130] ja Yhdysvalloissa. [131]
NDM-1 on entsyymi, joka tekee bakteereista vastustuskykyisiä useille beetalaktaamiantibiooteille.
NDM-1 havaittiin ensimmäisen kerran Klebsiella pneumoniaen isolaatista intialaisesta ruotsalaisesta potilaasta vuonna 2008. Myöhemmin sitä löydettiin bakteereista Intiassa, Pakistanissa, Isossa-Britanniassa, Yhdysvalloissa, [132] Kanadassa ja Japanissa .
Lancetin tutkimuksen mukaan NDM-1 (Metallo-beta-laktamaasi-1 New Delhistä) on peräisin Intiasta. Tutkijat päättelivät, että intialaiset sairaalat eivät ole turvallisia hoitaa, koska sairaalainfektiot ovat laajalle levinneitä, ja uusien superloisten ilmaantuessa Intiaan tämä voi olla vaarallista.
Staphylococcus aureus ( Staphylococcus aureus )
Staphylococcus aureus ( Staphylococcus aureus ) (tunnetaan puhekielenä "staph" tai "staph-infektiona") on yksi tärkeimmistä vastustuskykyisistä taudinaiheuttajista. Sitä esiintyy ihmisen limakalvoilla ja iholla lähes kolmanneksella maailman väestöstä, ja se mukautuu erittäin helposti antibioottien selektiiviseen paineeseen. Se oli yksi ensimmäisistä bakteereista, jotka havaittiin resistenteiksi penisilliinille vuonna 1947, vain neljä vuotta sen jälkeen, kun lääke otettiin massatuotantoon. Metisilliinistä tuli sitten tehokkain valittu antibiootti, mutta se on sittemmin korvattu oksasilliinilla vakavan munuaistoksisuuden vuoksi. Metisilliiniresistentti Staphylococcus aureus (MRSA) tunnistettiin ensimmäisen kerran Isossa-Britanniassa vuonna 1961, ja se on nyt "melko yleinen" sairaaloissa. MRSA aiheutti 37 prosenttia sepsiskuolemista Yhdistyneessä kuningaskunnassa vuonna 1999, kun se vuonna 1991 oli 4 prosenttia. Puolet kaikista Staphylococcus aureus ( S. aureus ) -infektioista Yhdysvalloissa on resistenttejä penisilliinille, metisilliinille, tetrasykliinille ja erytromysiinille.
Tämän seurauksena vankomysiini on tällä hetkellä ainoa tehokas lääke. 1990-luvun lopulla alkoi kuitenkin ilmaantua kantoja, joiden resistenssitaso on keskinkertainen (4-8 µg/ml), nimeltään Staphylococcus aureus ( Staphylococcus aureus ), joilla on keskimääräinen resistenssi glykopeptideille (GISA) tai vankomysiinille (VISA). Ensimmäinen tapaus tunnistettiin Japanissa vuonna 1996, ja sen jälkeen kantoja on löydetty sairaaloista Englannissa, Ranskassa ja Yhdysvalloissa. Ensimmäinen dokumentoitu kanta, jolla oli täydellinen (> 16 µg/ml) resistenssi vankomysiinille, nimeltään vankomysiiniresistentti Staphylococcus aureus (VRSA), ilmestyi Yhdysvalloissa vuonna 2002. [133] Kuitenkin vuonna 2011 testattiin vankomysiinivarianttia, joka sitoutuu laktaattimuunnelmaan ja sitoutuu hyvin myös alkuperäiseen kohteeseen, mikä palauttaa tehokkaan antimikrobisen vaikutuksen. [134]
Uusi antibioottiluokka, oksatsolidinonit, tuli saataville 1990-luvulla, ja ensimmäinen kaupallisesti saatavilla oleva oksatsolidinoni, linetsolidi, on verrattavissa vankomysiiniin teholtaan MRSA:ta vastaan. Linetsolidille resistentin Staphylococcus aureus -bakteerin ilmaantumisesta ilmoitettiin vuonna 2001. [135]
Yhteisön hankkima MRSA (CA-MRSA) on nyt noussut epidemiaksi, joka aiheuttaa nopeasti eteneviä, kuolemaan johtavia sairauksia, mukaan lukien nekrotisoiva keuhkokuume, vakava sepsis ja nekrotisoiva fasciiitti. [136] MRSA on yleisimmin tunnistettu mikrobilääkkeille vastustuskykyinen patogeeni Yhdysvaltojen sairaaloissa. MRSA-infektioiden epidemiologia muuttuu nopeasti. Viimeisten 10 vuoden aikana tämän mikro-organismin aiheuttamia infektioita on ilmaantunut yhteiskunnassa. Kaksi MRSA-kloonia Yhdysvalloissa, jotka liittyvät läheimmin tautipesäkkeisiin tiheästi asutussa populaatiossa, USA400 (MW2-kanta, ST1-solulinja) ja USA300, sisältävät usein Panton-Valentine-leukosidiini (PVL) -geenejä ja ovat yleisemmin yhteydessä toisiinsa. ihoinfektioiden ja pehmytkudosten kanssa. CA-MRSA-infektioiden puhkeamisesta on raportoitu vankilassa, urheilujoukkueissa, sotilashenkilöstössä, synnytyssairaaloissa ja homoseksuaalien keskuudessa. Tällä hetkellä CA-MRSA-infektiot näyttävät olevan endeemisiä monilla kaupunkialueilla ja aiheuttavat suurimman osan CA- S. aureus -infektioista [137] .
Streptokokit ja enterokokit
Streptococcus pyogenes (Group A Streptococcus: GAS) -infektioita voidaan yleensä hoitaa monilla erilaisilla antibiooteilla. Varhainen hoito voi vähentää invasiivisen A-ryhmän streptokokkitaudin kuoleman riskiä, mutta paraskaan lääketieteellinen hoito ei aina estä kuolemaa. Vakavasti sairaiden potilaiden oireenmukainen hoito teho-osastolla saattaa olla tarpeen. Henkilöillä, joilla on nekrotisoiva fasciiitti, tarvitaan usein leikkausta vaurioituneen kudoksen poistamiseksi. [138] S. pyogenesin makrolidiresistenttejä kantoja on ilmaantunut; kaikki kannat ovat kuitenkin tasaisen herkkiä penisilliinille [139]
Streptococcus pneumoniaen resistenssi penisilliinille ja muille beetalaktaameille lisääntyy maailmanlaajuisesti. Pääasiallinen resistenssin mekanismi sisältää mutaatioiden tuomisen geeneihin, jotka koodaavat penisilliiniä sitovia proteiineja. Selektiivisellä paineella uskotaan olevan tärkeä rooli, ja beetalaktaamiantibioottien käyttö on riskitekijä infektiolle ja kolonisaatiolle. S. pneumoniae aiheuttaa sellaisia sairauksia kuin keuhkokuume, bakteremia, välikorvatulehdus, aivokalvontulehdus, poskiontelotulehdus, peritoniitti ja niveltulehdus. [139]
Monelle lääkkeelle vastustuskykyiset enterokokit ( Enterococcus faecalis ja Enterococcus faecium ) liittyvät sairaalainfektioihin. [140] Näitä kantoja ovat: penisilliiniresistentit, vankomysiiniresistentit ja linetsolidiresistentit enterokokit. [141]
Pseudomonas aeruginosa ( Pseudomonas aeruginosa )
Pseudomonas aeruginosa on laajalle levinnyt opportunistinen patogeeni. Yksi P. aeruginosan huolestuttavimmista ominaisuuksista on sen alhainen antibioottiherkkyys, mikä viittaa monilääkeresistenssin ulosvirtauspumppujen yhteiseen toimintaan kromosomikoodattujen antibioottiresistenssigeenien kanssa (esim. mexAB-oprM, mexXY) ja bakteerisoluseinien alhaiseen läpäisevyyteen. . [142] Pseudomonas aeruginosa kykenee tuottamaan 4-hydroksi-2-alkyylikinoliineja (HAQ), ja HAQ:illa on havaittu olevan prooksidanttisia vaikutuksia sekä yli-ilmentävä lievästi lisääntynyt antibioottiherkkyys. Tutkijat tekivät kokeiluja Pseudomonas aeruginosan biofilmeillä ja havaitsivat, että relA- ja spoT-geenien katkeaminen aiheutti tiukan vasteen (SR) inaktivoinnin ravinnerajoitteisissa soluissa, mikä teki soluista herkempiä antibiooteille. [143]
Clostridium difficile
Clostridium difficile on sairaalapatogeeni, joka aiheuttaa ripulitautia maailmanlaajuisesti. [144] [145] C. difficilen aiheuttama ripuli voi olla hengenvaarallinen. Infektioita esiintyy useimmiten ihmisillä, jotka ovat saaneet lääketieteellistä hoitoa ja/tai antibioottihoitoa. C. difficile -infektiot ilmaantuvat yleensä sairaalahoidon aikana. [16] Centers for Disease Control and Prevention vuoden 2015 raportin mukaan C. difficile -bakteeri aiheutti lähes 500 000 infektiota Yhdysvalloissa vuodessa. Noin 15 000 kuolemantapausta on yhdistetty näihin infektioihin. CDC arvioi, että C. difficile -infektioiden hoitokustannukset voivat olla jopa 3,8 miljardia dollaria viiden vuoden aikana. [146]
C. difficile koliitti liittyy eniten fluorokinoloneihin, kefalosporiineihin, karbapeneemiin ja klindamysiiniin. [147] [148] [149]
Jotkut tutkimukset viittaavat siihen, että antibioottien liiallinen käyttö karjassa edistää bakteeri-infektioiden, kuten C. difficilen , puhkeamista .
Antibiootit, erityisesti laajakirjoiset antibiootit (esim. klindamysiini) häiritsevät normaalia suoliston mikroflooraa. Tämä voi johtaa C. difficile -bakteerien liikakasvuun , jotka viihtyvät näissä olosuhteissa. Seurauksena voi olla pseudomembranoottinen koliitti, joka aiheuttaa paksusuolen diffuusin tulehduksen ja "pseudokalvon", tulehdussolujen, fibriinin ja nekroottisten solujen viskoosin kokoelman, kehittymisen. [4] Klindamysiiniresistentin C. difficilen raportoitiin aiheuttaneen suuria ripulitautien puhkeamista sairaaloissa New Yorkissa, Arizonassa, Floridassa ja Massachusettsissa vuosina 1989-1992. [150] Myös fluorokinoloneille, kuten siprofloksasiinille ja levofloksasiinille, vastustuskykyisten C. difficile -kantojen maantieteellisesti hajallaan esiintyvistä epidemioista Pohjois-Amerikassa vuonna 2005. [151]
Karbapeenille vastustuskykyiset enterobakteerit
Vuonna 2013 hoidettavissa olevat tai parantumattomat karbapeeniresistentit enterobakteeri-infektiot (CRE) levisivät potilaiden keskuudessa terveydenhuollon tiloissa. CRE:t ovat resistenttejä lähes kaikille saatavilla oleville antibiooteille. Lähes puolet sairaalapotilaista, joilla on verenkiertoon CRE-infektio, kuolee infektioon. [16]
Moniresistentti Acinetobacter ( Acinetobacter )
Acinetobacter on gramnegatiivisten bakteerien suku, joka aiheuttaa keuhkokuumetta tai verenkiertoinfektioita kriittisesti sairailla potilailla. Monelle lääkkeelle resistentti Acinetobacter on tullut erittäin vastustuskykyiseksi antibiooteille. [16]
Lääkeresistentti kampylobakteeri
Gram- negatiiviset kampylobakteeribakteerit aiheuttavat ripulia (usein hemorragista ripulia), kuumetta ja vatsakramppeja. Vakavia komplikaatioita voi myös esiintyä tilapäisen halvauksen muodossa. Lääkärit luottavat siprofloksasiiniin ja atsitromysiiniin potilaiden hoidossa, joilla on vaikea sairaus, vaikka kampylobakteeri onkin resistentti näille antibiooteille. [16]
Salmonella ja E. coli
E. coli ( Escherichia coli ) ja salmonella voivat saada tartunnan saastuneen ruoan ja veden nauttimisen kautta. Molempien näiden bakteerien tiedetään aiheuttavan sairaalainfektioita, ja usein nämä sairaaloista löydetyt kannat ovat resistenttejä antibiooteille, koska ne ovat mukautuneet niiden laajaan käyttöön. [152] Vakavia terveysongelmia syntyy, kun molemmat bakteerit leviävät. Monet ihmiset joutuvat sairaalaan joka vuosi tartunnan saamisen jälkeen, ja osa heistä kuolee seurauksena. Vuodesta 1993 lähtien jotkin E. coli -kannat ovat tulleet vastustuskykyisiksi useille fluorokinoloneille.
Vaikka mutaatiolla yksin on valtava rooli antibioottiresistenssin kehittymisessä, vuoden 2008 tutkimuksessa todettiin, että korkeaa eloonjäämisprosenttia antibiooteille altistumisen jälkeen ei voida selittää pelkästään mutaatiolla. [153] Tämä tutkimus keskittyi resistenssin kehittymiseen E. colissa kolmelle antibiootille: ampisilliinille, tetrasykliinille ja nalidiksiinihapolle. Tutkijat havaitsivat, että osa antibioottiresistenssistä kehittyi E. colissa epigeneettisen periytymisen kautta eikä mutatoituneen geenin suoran periytymisen kautta. Tätä tukevat myös tiedot, jotka osoittavat, että myös antibioottiherkkyyden palautuminen oli melko yleistä. Tämä voidaan selittää vain epigenetiikalla. Epigenetiikka on eräänlainen perinnöllisyys, joka muuttaa geenien ilmentymistä, ei itse geneettistä koodia. On monia tapoja, joilla tämä muutos geenin ilmentymisessä voi tapahtua, mukaan lukien DNA:n metylaatio ja histonimodifikaatiot; Tärkeä asia on kuitenkin se, että sekä satunnaisten mutaatioiden että epigeneettisten markkerien periytyminen voi johtaa antibioottiresistenssigeenien ilmentymiseen. [153]
Resistenssi polymyksiineille ilmestyi ensimmäisen kerran vuonna 2011. [154] Helpompi tapa levittää tätä resistenssiä, plasmidi, joka tunnetaan nimellä MCR-1, löydettiin vuonna 2015. [154]
Acinetobacter baumannii
5. marraskuuta 2004 Centers for Disease Control and Prevention (CDC) raportoi Acinetobacter baumannii -bakteerin aiheuttamien verenkiertoinfektioiden lisääntymisestä sotilassairaalapotilailla, jotka loukkaantuivat Irakissa/Kuwaitissa Yhdysvaltain sotilaallisen hyökkäyksen aikana Irakissa ja Afganistanissa operaation aikana. Kestävä vapaus." Suurin osa heistä osoitti moniresistenssiä A. baumanniille (MRAB), ja useat isolaatit olivat resistenttejä kaikille tutkimuslääkkeille. [155] [156]
Klebsiella pneumoniae
Karbapenemaasia tuottavat bakteerit Klebsiella pneumoniae (KPC) ovat joukko uusia, erittäin lääkeresistenttejä gramnegatiivisia sauvoja, jotka aiheuttavat infektioita, joihin liittyy merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta ja joiden ilmaantuvuus lisääntyy nopeasti eri kliinisissä ympäristöissä ympäri maailmaa. Klebsiella pneumoniae sisältää useita antibioottiresistenssimekanismeja, joista monet sijaitsevat erittäin liikkuvilla geneettisillä elementeillä. [157] Karbapeneemit (joita käytetään edelleen usein "epätoivon hoitona" resistenttien infektioiden hoidossa) eivät yleensä ole tehokkaita KPC:tä tuottavia organismeja vastaan. [158]
Kochin sauva (tuberkuloosit mykobakteerit)
Tuberkuloosi on levinnyt viime vuosina yhä enemmän ympäri maailmaa, erityisesti kehitysmaissa. Antibioottiresistentti tuberkuloosi on nimeltään MDR-TB (multi-drug-resistents TB). Maailmanlaajuisesti MDR-TB aiheuttaa 150 000 kuolemaa vuosittain. [159] HIV/aids-epidemian kasvu vaikutti tähän. [160]
Tuberkuloosia pidettiin yhtenä yleisimmistä taudeista, eikä se ollut parannettavissa ennen kuin Zelman Waxman löysi streptomysiinin vuonna 1943 [161]. Bakteerit kehittyivät kuitenkin pian vastustuskykyisiksi. Siitä lähtien on käytetty lääkkeitä, kuten isoniatsidia ja rifampiinia. M. tuberculosis kehittää lääkeresistenssiä genomissaan tapahtuvien spontaanien mutaatioiden kautta. Yksittäisen lääkkeen resistenssi on yleistä, minkä vuoksi hoitoa käytetään yleensä useammalla kuin yhdellä lääkkeellä. Laajasti lääkeresistentti tuberkuloosi (XDR TB) on resistentti myös toisen linjan lääkkeille. [160] [162]
Mycobacterium tuberculosis -bakteerin vastustuskyky isoniatsidille, rifampiinille ja muille tavanomaisille lääkkeille on tulossa yhä kiireellisemmäksi kliiniseksi ongelmaksi. (Lisätietoja lääkeresistenssin tuberkuloosista saat Multidrug-Resistant TB -sivulta.) Ei ole näyttöä siitä, onko näillä bakteereilla plasmideja. [163] Myös M. tuberculosis . ei ole vuorovaikutuksessa muiden bakteerien kanssa siirtääkseen plasmideja. [163] [164]
Gonokokki ( Neisseria gonorrhoeae )
Gonococcus, sukupuoliteitse tarttuva patogeeni, aiheuttaa tippuria, sukupuoliteitse tarttuvaa tautia, joka voi johtaa virtsaputken, kohdunkaulan, nielun tai peräsuolen erittymiseen ja tulehdukseen. [16] Se voi aiheuttaa lantion kipua, kipua virtsatessa, peniksen ja emättimen vuotoa, systeemisiä oireita ja vakavia lisääntymiskomplikaatioita. [16] Bakteeri tunnistettiin ensimmäisen kerran vuonna 1879, [165] vaikka jotkut raamatuntutkijat uskovat, että viittauksia sairauksiin voidaan löytää jo Vanhan testamentin Metzorin Parashatista (viikottainen luku). [166] Tehokas hoito penisilliinillä tuli saataville 1940-luvulla, mutta 1970-luvulla resistentit kannat yleistyivät. Penisilliiniresistenssi on syntynyt kahden mekanismin kautta: kromosomivälitteinen vastustus (CMRNG) ja penisillinaasia tuottava resistenssi (PPNG). CMRNG sisältää asteittaisen mutaation penA:ssa , joka koodaa penisilliiniä sitovaa proteiinia (PBP-2); mtr , joka koodaa ulosvirtauspumppua, joka poistaa penisilliiniä solusta; ja penB , joka koodaa bakteerisolun seinämän poriineja. PPNG sisältää plasmideissa sijaitsevan beetalaktamaasigeenin hankkimisen ja keräämisen. [167] Neisseria gonorrhoeaella on suuri taipumus horisontaaliseen geeninsiirtoon, ja sen seurauksena tälle lääkkeelle vastustuskykyä määräävät tekijät voidaan helposti siirtää kantojen välillä.
Fluorokinolonit osoittautuivat hyödyllisiksi seuraavan linjan lääkkeiksi, kunnes resistenssi gyrA -geenille , joka koodaa DNA-gyraasia, kehittyi ulosvirtauspumppujen ja mutaatioiden kautta. [167] Kolmannen sukupolven kefalosporiineja on käytetty gonorrean hoitoon vuodesta 2007, mutta resistenttejä kantoja on jo ilmaantunut. Vuonna 2010 tätä sairautta suositeltiin hoitaa yhdellä lihakseen annettavalla 250 mg:n keftriaksonin injektiolla, joskus yhdessä atsitromysiinin tai doksisykliinin kanssa. [168] [169] Jotkut N. gonorrhoeae -kannat voivat kuitenkin olla resistenttejä niiden hoitoon yleisesti käytetyille antibiooteille. Näitä ovat: kefiksiimi (suun kautta otettava kefalosporiini), keftriaksoni (injektoitava kefalosporiini), atsitromysiini, aminoglykosidit ja tetrasykliini. [16]
Erityisiä viruslääkkeitä käytetään tiettyjen virusinfektioiden hoitoon. Nämä lääkkeet häiritsevät virusten lisääntymistä estämällä tärkeitä vaiheita viruksen replikaatiosyklissä infektoituneissa soluissa. Viruslääkkeitä käytetään HIV:n, hepatiitti B:n, hepatiitti C:n, influenssan, herpesvirusten, mukaan lukien varicella zoster -viruksen, sytomegaloviruksen ja Epstein-Barr-viruksen (ihmisen herpesvirus tyyppi 4) hoitoon. Jokaisen viruksen osalta jotkut kannat tulevat vastustuskykyisiksi määrätyille lääkkeille. [170]
Resistenssi HIV:n hoidossa käytettäville antiviraalisille lääkkeille on suuri ongelma, sillä jopa useille lääkkeille vastustuskykyisiä kantoja on kehittynyt. [171] HIV-viruksen resistentit kannat ilmaantuvat nopeasti, jos käytetään vain yhtä viruslääkettä. [172] Kolmen tai useamman lääkkeen samanaikaisella käytöllä tämä ongelma voidaan hallita, mutta uusia lääkkeitä tarvitaan, koska lääkeresistenttejä HIV-kantoja ilmaantuu edelleen. [173]
Sieni-infektio on vastuussa korkeasta sairastuvuus- ja kuolleisuudesta immuunipuutteisilla henkilöillä, kuten HIV/AIDS-kantajilla, tuberkuloosipotilailla tai kemoterapiaa saavilla potilailla. [174] Sienet Candida (Candida), Cryptococcus neoformans (Cryptococcus neoformans) ja Aspergillus fumigatus (Aspergillus höyryt) aiheuttavat suurimman osan näistä infektioista, ja kaikki kehittävät sienilääkeresistenssin. [175] Sienten moniresistenssi on kasvussa, koska sienilääkkeitä käytetään laajalti infektioiden hoitoon immuunipuutteisilla yksilöillä. [176]
Erityisen huomionarvoisia ovat flukonatsoliresistentit Candida -lajit , jotka CDC on tunnistanut kasvavaksi ongelmaksi. [16] Yli 20 Candida -suvun lajia voi aiheuttaa kandidiaasia, joista yleisin on diploidisieni Candida albicans . Nämä hiivamaiset sienet elävät yleensä iholla ja limakalvoilla aiheuttamatta infektiota. Candida - bakteerin liikakasvu voi kuitenkin johtaa kandidiaasiin. Jotkut Candida -kannat tulevat vastustuskykyisiksi ensimmäisen ja toisen rivin sienilääkkeille, kuten atsoleille ja ekinokandiineille. [16]
Alkueläinloiset, jotka aiheuttavat sairauksia, kuten malariaa , trypanosomiaasia , toksoplasmoosia , kryptosporidioosia ja leishmaniaasia , ovat tärkeitä ihmisen taudinaiheuttajia. [177]
Nykyisin infektioiden hoitoon käytettäville lääkkeille vastustuskykyiset malarialoiset ovat laajalle levinneitä, ja tämä on johtanut lisääntyneisiin uusien lääkkeiden kehittämiseen. [178] Vaikka on jo raportoitu resistenssiä uusille lääkkeille, kuten artemisiniinille . Malarialoisten lääkeresistenssiongelma on antanut sysäyksen uusien rokotteiden kehittämiselle. [179]
Trypanosomit ovat loisalkueläimiä, jotka aiheuttavat afrikkalaista trypanosomiaasia ja Chagasin tautia (amerikkalainen trypanosomiaasi). [180] [181] Ei ole olemassa rokotteita näiden infektioiden ehkäisemiseksi, joten niiden hoitoon käytetään lääkkeitä, kuten pentamidiinia ja suramiinia , bentsnidatsolia ja nifurtimoksia . Nämä lääkkeet ovat tehokkaita, mutta resistenttien loisten aiheuttamia infektioita on raportoitu. [177]
Leishmaniaasin aiheuttavat alkueläimet, ja se on tärkeä kansanterveysongelma kaikkialla maailmassa, erityisesti subtrooppisissa ja trooppisissa maissa. Lääkeresistenssistä "on tullut suuri ongelma" [182] .
Antibioottiresistenssi on tärkeä työkalu geenitekniikassa. Antibioottiresistenssigeenin sekä projisoidun tai ilmennetyn geenin sisältävän plasmidin luominen antaa tutkijoille mahdollisuuden varmistaa, että vain tätä plasmidia sisältävät kopiot säilyvät hengissä bakteerien replikoituessa. Tämä varmistaa, että manipuloitu geeni pääsee läpi, kun bakteerit replikoituvat.
Yleensä "vanhoja" antibiootteja käytetään useimmiten geenitekniikassa. Nämä sisältävät:
Teollisuudessa antibioottiresistenssin käyttöä paheksutaan, sillä bakteeriviljelmien ylläpitäminen edellyttäisi suuria määriä antibiootteja. Sen sijaan auksotrofisten bakteerikantojen (ja funktionaalisten substituutioiden plasmidien) käyttö on edullista.
Yhdysvaltain budjettivuoden 2016 budjetti lähes kaksinkertaisti liittovaltion rahoituksen antibioottiresistenssin "torjuntaan ja estämiseen" yli 1,2 miljardiin dollariin. [183] 1980-luvun puolivälistä lähtien lääkeyhtiöt ovat investoineet lääkkeisiin syövän tai kroonisten sairauksien hoitoon, joilla on suurempi voittopotentiaali ja jotka "heikensivät tai vähentävät antibioottien kehitystä". [184] Maailman talousfoorumissa Davosissa Sveitsissä 20. tammikuuta 2016 yli "80 lääke- ja diagnostiikkayritystä" eri puolilta maailmaa vaati "muutoksia edistäviä liiketoimintamalleja" maailmanlaajuisesti stimuloidakseen antibioottien tutkimusta ja kehitystä sekä "laajennetaan diagnostisten testien käyttöä, jotka voivat nopeasti tunnistaa tartunnan saaneen organismin." [184]
Jotkut maailmanlaajuiset terveystieteilijät väittävät, että mikrobilääkeresistenssin ehkäisemiseksi ja hallitsemiseksi tarvitaan globaali sääntelykehys. [18] [185] [186] [187] Esimerkiksi globaalia ankkuripolitiikkaa voidaan käyttää standardien asettamiseksi mikrobilääkkeiden käytölle, säännellä antibioottimarkkinoita ja vahvistaa mikrobiresistenssin maailmanlaajuista valvontaa. [18] [185] Sidosryhmien sopimuksen varmistaminen ei ole helppo tehtävä. [18] Maailmanlaajuinen mikrobilääkeresistenssipolitiikka voisi ottaa oppia ympäristöalan kokemuksista ottamalla käyttöön strategioita, jotka ovat tehneet kansainvälisistä ympäristösopimuksista menneisyydessä menestyksekkäitä, kuten seuraamukset standardien noudattamatta jättämisestä, täytäntöönpanoapu, enemmistön päätöksen säännöt, riippumattomien tieteellisten asiantuntijoiden ryhmä ja erityiset sitoumukset. [188]