| Syklo-oksigenaasi-1 | |
|---|---|
| Entsyymin kristallografinen rakenne kompleksina flurbiprofeenin kanssa . [yksi] | |
| Merkintä | |
| Symbolit | COX-1, ( eng. COX-1 ) |
| Entrez Gene | 5742 |
| OMIM | 176805 |
| ATE | 1CQE |
| RefSeq | NM_080591 |
| UniProt | P23219 |
| Muut tiedot | |
| Koodi KF | 1.14.99.1 |
| Locus | 9. ch. , 9q32 -q33.3 |
| Tietoja Wikidatasta ? | |
Syklo -oksigenaasit , COX ( englanniksi cyclooxygenases , COX ) ovat ryhmä entsyymejä , jotka osallistuvat prostanoidien , kuten prostaglandiinien , prostasykliinien ja tromboksaanien , synteesiin . Syklo-oksigenaasien farmakologinen esto vähentää tulehduksen ja kivun oireita, esimerkkejä tällaisista estäjistä ovat aspiriini ja ibuprofeeni . Joskus termejä "prostaglandiinisyntaasi", "prostaglandiinisyntetaasi" käytetään viittaamaan syklo-oksigenaaseihin.
Yksityiskohtaisessa COX-tutkimuksessa havaittiin, että näitä entsyymejä löytyy eri kudoksista, ja niillä on erilainen herkkyysspektri aspiriinin kaltaisille lääkkeille, mikä teki mahdolliseksi olettaa entsyymi-isoformien olemassaolosta. Ihmisillä on kuvattu kaksi COX:a koodaavaa geeniä: COX-1 ja COX-2. Ensimmäisen geenituotteen vaihtoehtoinen silmukointi tuottaa kaksi entsyymimuotoa.
Syklo-oksigenaasit katalysoivat arakidonihapon muuttumista prostaglandiini H2 :ksi (PGH 2 , muiden prostaglandiinien, prostasykliinin ja tromboksaani A2:n esiaste).
Entsyymi sisältää kaksi aktiivista kohtaa:
On myös lipoksigenaasientsyymi , joka ohjaa arakidonihapon synteesiä leukotrieenireittiä pitkin. Lipoksigenaasilla on suuri rooli haitallisten oireiden synnyssä, joita havaitaan syklo-oksigenaasin eston yhteydessä.
COX-1 on konstitutiivinen , eli se toimii lähes jatkuvasti ja suorittaa fysiologisesti tärkeitä toimintoja. Epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet estävät COX-1: tä, mikä aiheuttaa monia sivuvaikutuksia: bronkospasmia , haavaumia , korvakipua, nesteen kertymistä kehossa.
Edellä mainitut sivuvaikutukset johtuvat siitä, että syklo-oksigenaasi-1:n estyessä ensinnäkin leukotrieenit ovat tyhjiä ja toiseksi leukotrieenien synteesi lisääntyy (leukotrieenit C4, D4, E4 ovat hitaasti reagoivia aineita anafylaksia, MRSA, joka aiheuttaa bronkospasmia; prostaglandiinit suojaavat mahalaukun limakalvoa, joten niiden synteesin väheneminen aiheuttaa haavaumien muodostumista).
Leukotrieenien tyhjä valta johtuu siitä, että prostaglandiinien vähentyneen synteesin taustalla leukotrieeneista tulee hallitsevia aineita. Leukotrieenien synteesin lisääntyminen johtuu siitä, että syklo-oksigenaasin estyessä muuttumaton määrä arakidonihappoa kuluu lähes kokonaan leukotrieenien synteesiin (kun taas [2] arakidonihappo jakautuu tasaisesti prostaglandiinien synteesin ja leukotrieenit).
Prostaglandiinien puute munuaiskudoksesta, joka havaitaan COX-1:n estyessä, häiritsee paikallisia autosäätelymekanismeja.
COX-2 on indusoituva , eli se alkaa toimia tietyissä tilanteissa, esimerkiksi tulehduksen aikana. Makrofagit , synoviosyytit, fibroblastit, verisuonten sileät lihakset, kondrosyytit ja endoteelisolut ekspressoivat COX-2 :ta sytokiinien tai kasvutekijöiden indusoimisen jälkeen. Todennäköisesti COX-2:n vaikutuksesta muodostuneet prostaglandiinit voivat suoraan tai epäsuorasti lisätä itse entsyymin tuotantoa positiivisen palautemekanismin kautta. Samanlainen yhteys on löydetty verkkokalvosta konkanavaliinin aiheuttaman tulehduksen rottamallissa [3] .
COX-2:n estoa pidetään yhtenä NSAID -lääkkeiden anti-inflammatorisen vaikutuksen päämekanismeista , koska tämän syklo-oksigenaasin selektiivinen estäminen voi minimoida monia sivuvaikutuksia, joita havaitaan syklo-oksigenaasi 1:n estämisessä.
COX 1:llä ja COX 2:lla on lähes sama molekyylipaino - 70 ja 72 kDa, vastaavasti, aminohapposekvenssit täsmäävät lähes 65 % ja katalyyttiset kohdat ovat myös lähes täysin identtisiä. Tärkeä ero farmakologisesta näkökulmasta on, että COX 1 asemassa 523 sisältää enemmän hydrofobista aminohappoa - isoleusiinia (samanlaisessa asemassa oleva COX 2 sisältää valiinia ).
Kuten muutkin COX-ryhmän entsyymit, COX-3 osallistuu myös prostaglandiinien synteesiin ja vaikuttaa kivun ja kuumeen kehittymiseen, mutta toisin kuin COX-1 ja COX-2, COX-3 ei ole mukana kehityksessä. tulehduksesta. COX-3-aktiivisuutta estää parasetamoli , jolla on vain vähän vaikutusta COX-1:een ja COX-2:een. [neljä]
On totta, että COX-3:a löydettiin koe-eläinten kudoksista, ja tämän COX-isoformin olemassaolo ihmiskehossa vaatii todisteita sekä lisätutkimuksia ja todisteita parasetamolin estoon liittyvästä vaikutusmekanismista. COX-3:sta .
Jotkut kirjoittajat viittaavat COX-3:een COX-1:ksi, kutsuen sitä COX-1b:ksi tai COX-1:n muunnelmaksi - COX-1v. [5]
Pienimolekyylisiä syklo-oksigenaasi- inhibiittoreita käytetään laajalti tulehduskipulääkkeinä .
Myös luonnollisia estäjiä on löydetty: kulinaarinen sieni Curly Grifola (Maitaca) pystyy osittain estämään entsyymin toimintaa. [6] [7] Jotkut kirjoittajat uskovat, että flavonoideilla , erityisesti dihydrokversetiinillä , on tämä kyky. [kahdeksan]