Eikosanoidit

Eikosanoidit  ovat hapetettuja johdannaisia ​​monityydyttymättömistä rasvahapoista, jotka sisältävät 20 hiiliatomia (siis niiden nimi "eicosa", joka tarkoittaa "kaksikymmentä" muinaisessa kreikassa), - dihomo-y-linoleeni (eikosatrienoi, C20: 3), arakidoni (eikosatetraeeni, C20: 4), timnodoninen (eikosapentaeeni, C20:5). Monityydyttymättömien rasvahappojen ravinnon lähteitä ovat kasviöljyt, kalaöljyt ja omega-3- rasvahappovalmisteet . Eikosanoidit osallistuvat erilaisiin prosesseihin, kuten lihasten kasvuun, ärsytykseen ja immuunivasteisiin injektoituja myrkkyjä ja taudinaiheuttajia vastaan. Jotkut eikosanoidit ovat välittäjäaineita ja hormoneja.

Luokitus

Kaikki eikosanoidit on jaettu sarjoihin alkuperäisten monityydyttymättömien rasvahappojen (karboksyylihappojen) mukaan. Aktiivisin esiaste on arakidonihappo (20:4) , joka on osa plasmakalvojen ei-ruokaa sisältäviä fosfolipidejä , koska sen pitoisuus ihmiskehon fosfolipidien koostumuksessa on paljon korkeampi kuin muualla. Vapaassa muodossa solut sisältävät sitä hyvin vähän. Vapautuu kalvon fosfolipidikaksoiskerroksesta fosfolipaasi A2 :n (PLA2) (3.1.1.4) vaikutuksesta solukalvoihin vasteena tiettyihin ärsykkeisiin. Pienemmissä määrin eikosanoidien synteesiin käytetään dihomo-y-linoleenia (20:3) ja timnodonia (20:5) . Joten näiden happojen muunnostuloille osoitetaan indeksi muunnosten jälkeen jäljellä olevien kaksoissidosten lukumäärän mukaan, ja ne ilmoitetaan kirjaimen lyhenteen lopussa. He käyvät läpi samoja muutospolkuja. Eikosanoideja on useita perheitä, sekä tulehdusta että tulehdusta ehkäiseviä.

• Prostanoidit ovat ryhmä eikosanoidien perheitä, joita yhdistävät arakidonihapon yleiset välituotemetaboliitit - PGG2 ja PGH2:
  • Prostaglandiinit (PG) - aiheuttavat sileiden lihasten supistumista tai rentoutumista, vaikuttavat verenpaineeseen, sydänlihaksen toimintaan, hormonitoimintaan, keuhkoputkien, suoliston ja kohtuun. Ne ovat vastuussa kehon tulehduksellisista tai allergisista reaktioista, vaikuttavat ionien kuljettamiseen tiettyjen kalvojen läpi, säätelevät veden ja natriumin eritystä munuaisissa ja ohjaavat hermoimpulssien siirtymistä synapsin kautta. Niitä ei muodostu missään endokriinisissä rauhasissa, vaan eri kudosten solut syntetisoivat niitä. Saman prostaglandiinin fysiologinen vaikutus eri kudoksissa voi olla erilainen. Sisällytä seuraavat arakidonihapon metaboliitit - PGE2, PGA2, PGC2, PGB2, PGF2α, PGD2, PGJ2 ja jotkin niiden johdannaiset 15-keto-PGF2α, 11-epi-PGF2α, Δ12-PGJ2, 15-deoksi-1-4 PGJ2.
  • Prostasykliinit tai prostaglandiini I (PGI) - on voimakas tekijä, joka estää verihiutaleiden aggregaatiota, joka toimii tromboksiini A2:n biologisena antagonistina, muodostuu sydämen ja verisuonten endoteelisoluissa. Tämä vaikutus on erityisen tärkeä massiivisissa kudosvaurioissa, kun COX2:een liittyvä prostatosykliinisynteesistä tulee vastapaino paikallisille ja systeemisille prokoagulanttisiirtymille. Samanlainen tilanne havaitaan ateroskleroottisen plakin muodostumisen aikana, kun tulehduksellisten ärsykkeiden indusoima PGI2:n synteesi suorittaa suojaavaa toimintaa, mikä estää tromboosin kehittymisen. Prostasykliinin vaikutusta välittää IP-reseptori, jota on laajalti verihiutaleissa, sileissä lihassoluissa ja endoteelissä. Tromboosivaikutuksen lisäksi PGI2 aiheuttaa verisuonten laajenemista ja lisää verisuonten läpäisevyyttä, mikä on erittäin tärkeää tulehduksellisen turvotuksen muodostumiselle. Sisältää seuraavan arakidonihapon metaboliitin - PGI2 ja sen johdannaisen 6-keto-PGF1α.
  • Tromboksaanit (TX) - erityinen verihiutaleissa tuotettu prostanoidi - vaikuttavat veren hyytymiseen. Tromboksaani A2 (TXA2) on yksi merkittävimmistä tulehdusprosessin osallistujista. Kudostromboplastiinin aktivoitumisesta johtuvaan paikalliseen tromboosiin liittyy verihiutaleiden aggregaatiota ja lisääntynyt TXA2:n synteesi, mikä houkuttelee ja aktivoi uusia verihiutaleita. Liiallinen verihiutaleiden aggregaatio johtaa verenpaineen nousuun, verihyytymien muodostumiseen ja verisuonten tukkeutumiseen. Sisältää seuraavat arakidonihapon metaboliitit - TXA2, TXB2.
• Leukotrieenit (LT) - niiden fysiologinen vaikutus ilmenee joidenkin elinten sileiden lihasten voimakkaana supistumisena, mikä johtaa niiden ontelon supistumiseen, esimerkiksi verisuonten ahtautumiseen tietyissä tilanteissa tai osallistujina allergisten reaktioiden kehittymiseen ja bronkospasmin "provokaattorit" keuhkoastmassa aiheuttavat liman erittymistä. Leukotrieenit toimivat myös voimakkaana kemoattraktanttina, joka houkuttelee ja aktivoi monosyyttejä, neutrofiilejä ja eosinofiilejä tulehdusalueelle. Leukotrieenien aktiivinen muoto ovat niiden yhdisteet (rikin kautta) glutationin tai kysteiinin kanssa. Keskinäiset LTC4, LTD4 ja LTE4 ovat johtavia toimijoita allergisissa reaktioissa; vuorovaikutuksessa vastaavien reseptorien (cysLT1 ja cysLT2) kanssa endoteeli- ja sileälihassolujen pinnalla lisäävät verisuonten läpäisevyyttä, plasman erittymistä ja sileän lihaksen kouristuksia, mikä, kuten jo todettiin, on erityisen tärkeää astmakohtauksen kehittymiselle. Niiden vaikutus on lähellä histamiinin ja bradykiniinin vaikutusta, mutta leukotrieenien pitoisuus, joka on välttämätön allergisen reaktion tyypillisten ilmentymien kehittymiselle, on satoja kertoja pienempi. LTB4:llä on hieman erilainen kemiallinen rakenne (sitä puuttuu glutationipeptidi) ja sillä on erityinen rooli tulehduskaskadin muodostumisessa. Tämä leukotrieeni, jolle on eristetty useita reseptoreita (sisäinen BLT1, BLT2 ja PPARa), houkuttelee ja aktivoi neutrofiilejä, monosyyttejä ja lymfosyyttejä, mikä edistää sytokiinien ja vasta-aineiden synteesiä. Samanlainen vaikutus on biokemiallisella "suhteellisella" LTB5:llä, joka on eikosapentoeenihapon johdannainen. Se on antiallerginen ja laajentaa keuhkoputkia. Sisältää seuraavat arakidonihapon metaboliitit - 5-HPETE, LTA4, LTC4, LTD4, LTE4, LTF4, LTB4.
• Eoksiinit (EX) - Tämä eikosanoidien luokka on rakenteeltaan ja toiminnaltaan hyvin samanlainen kuin leukotrieenit. Ne syntetisoidaan syöttösoluissa, basofiileissä ja eosinofiileissä arakidonihaposta. Eoksiinien biologiset vaikutukset liittyvät allergioiden kehittymiseen: ne lisäävät verisuonten läpäisevyyttä ja plasman erittymistä, mikä johtaa paikallisen kudosturvotuksen ilmaantumiseen. Lisäksi eoksiineilla on tärkeä rooli useiden pahanlaatuisten kasvainten kehittymisessä, erityisesti Hodgkinin lymfooman, paksusuolen adenokarsinooman ja eturauhassyövän solut syntetisoivat niitä aktiivisesti. Sisältää seuraavat arakidonihapon metaboliitit - 15-HPETE, 15-HETE, EXA4, EXC4, EXD4, EXE4.
• Hepoksyliinit (Hx) ovat toinen eikosanoidien perhe, jotka ovat voimakkaita tulehduksen välittäjiä. Niiden muodostuminen tapahtuu arakidonihaposta samalla tavalla kuin leukotrieenit ja eoksiinit. Ne osallistuvat aktiivisesti tulehdusreaktion kehittymiseen aiheuttaen neutrofiilien kulkeutumista, lisäämällä kapillaarien läpäisevyyttä ja edistäen plasman erittymistä. Erityisesti tunnetaan HxA3:n ja HxB3:n merkittävä rooli psoriaasin ihotulehduksen kehittymisessä. Hepoksiliinien tärkeä biologinen vaikutus on vaikutus hyperalgesian ja allodynian kehittymiseen, jota välittää vuorovaikutus nosiseptoreiden kationikanavien - TRPV1 ja TRPA1 - kanssa. Lisäksi ne voivat alentaa systeemistä valtimopainetta, niillä on verihiutaleiden vastainen vaikutus estämällä TXA2-reseptoreita, lisätä ROS:n muodostumista ja edistää endogeenisen insuliinin tuotantoa. Sisältää seuraavat arakidonihapon metaboliitit - 12-HPETE, HxA3, HxB3.
• Epoksieikosatrieenihapot (EET) ovat lyhytikäisiä kudoshormoneja, jotka säätelevät monia tärkeitä kehon toimintoja. Niillä on verisuonia laajentava (valtimoiden tasolla) ja deaggregaatiovaikutus, mikä parantaa mikroverenkiertoa ja edistää kudosten korjausta iskeemisen vaurion jälkeen (erityisesti sydäninfarktin ja iskeemisen aivohalvauksen jälkeen). EET alentaa systeemistä valtimopainetta ja lisää diureesia johtuen natriumin ja veden tubulaarisen reabsorption estymisestä munuaisissa, edistää solujen lisääntymistä, on endokriininen vaikutus (erityisesti vähentäen insuliinin, glukagonin ja somatostatiinin vapautumista) jne. Vuorovaikutuksen jälkeen PPARa- ja PPARy-reseptoreihin, näillä aineilla on selkeä anti-inflammatorinen vaikutus. EET:t estävät endoteelin adheesiomolekyylien, kuten VCAM1:n, ICAM1:n ja E-selektiinin, ilmentymistä, vähentävät COX2-aktiivisuutta ja PGE2-synteesiä, häiritsevät monosyyttien kemotaksista ja hidastavat verisuonten sileän lihaksen solujen lisääntymistä. Sisältää seuraavat arakidonihapon metaboliitit - 5,6-EET3, 8,9-EET3, 11,12-EET3, 14,15-EET3.
• Lipoksiinit (Lx) - kuuluvat erikoistuneiden aineiden luokkaan, jotka indusoivat tulehdusreaktiota. Kuten monet muut eikosanoidit, ne muodostuvat arakidonihaposta. Pohjimmiltaan lipoksiinit ovat leukotrieenien perheen sivuhaara. Joten verihiutaleissa ne voivat ilmaantua muuntamalla kaikkien leukotrieenien epävakaa esiaste - LTA4 - LOX12-entsyymin avulla. Tällä hetkellä kaksi Lx-perheen jäsentä, LxA4 ja LxB4, ovat hyvin tutkittuja, joiden biologiset vaikutukset toteutuvat erityisen ALX-reseptorin kautta. Ne estävät tulehdusvasteen. Niiden toiminta johtaa kemotaksiksen hidastumiseen ja makrofagien ja neutrofiilien migraatioon tulehdusalueelle, ROS-synteesin estoon ja tulehduksellisten signalointireittien keskeytymiseen, erityisesti NF-KB:n aktivoitumiseen. Tämä vähentää tulehduksellisten sytokiinien, kuten IFNy:n, IL1:n ja IL6:n, synteesiä. Lx toimivat suorina LT-antagonisteina salpaamalla niiden CysLT1-reseptorin. He osallistuvat aktiivisesti M2:n työhön, joka fagosytoi tulehdusvasteen "jätesolut" stimuloiden niiden apoptoosia. Tunnetaan "keinotekoinen" Lx-lajitelma - epilipoksiinit (epi-Lx), jotka näkyvät aspiriinin ottamisen taustalla. Tämä lääke sitoo palautumattomasti COX2:ta, ja tuloksena oleva kompleksi voi osoittaa muuttunutta entsymaattista lipoksigenaasiaktiivisuutta, mikä muuttaa arakidonihapon epi-LxA4:ksi. Tälle aineelle, jota kutsutaan myös aspiriinin laukaisemaksi lipoksiiniksi (ATL), on ominaista selvä anti-inflammatorinen vaikutus. Epi-Lx:n synteesiä pidetään yhtenä aspiriinin terapeuttisen vaikutuksen tärkeistä mekanismeista. Sisältää seuraavat arakidonihapon metaboliitit - LxA4, LxB4 ja niiden johdannaiset 15-epi-LxA4, 15-epi-LxB4.

Muut eikosanoidit syntetisoitu cervonihaposta (dokosaheksaeenihappo, 22:6). On oikeampaa kutsua niitä dokosanoideiksi, koska hiiliatomien lukumäärä on 22, mutta nimi "ei-klassiset" eikosanoidit on vakiintunut kirjallisuuteen.

• Resolviinit (Rv) - niille on ominaista erilaiset biologiset vaikutukset, joiden tarkoituksena on pysäyttää tulehdusreaktion solujen aggressio ja tulehdusreaktion eteneminen: ne estävät kemotaksia ja makrofagien ja neutrofiilien kulkeutumisen tulehdusalueelle; estävät solunsisäisiä signalointireittejä (erityisesti ne, jotka liittyvät NF-κB:n aktivaatioon) ja tulehduksellisten sytokiinien (TNFα, IL1 ja 6, IFNy) ja kemokiinien (CXСL2, 5, 8) synteesin jatkumista, edistävät anti-inflammatoriset sytokiinit (IL10); estää PG:n ja LT:n tulehdukselliset vaikutukset; edistää "käytettyjen" neutrofiilien, eosinofiilien, basofiilien ja lymfosyyttien apoptoosia; stimuloi makrofagien erilaistumista "vaihtoehtoisen" polun varrella (M2:ssa); stimuloida apoptoottisten "tulehdusvaste" -solujen fagosytoosia (efferosytoosi); estämään hyperalgesian ja allodynian kehittymistä stabiloimalla hermosolujen TRPV1-4-reseptoreita; stimuloivat "ei-inflammatorista" adiposyyttien fagosytoosia rasvakudokseen liittyvien makrofagien toimesta. Luonnollisen Rv:n lisäksi on olemassa erityinen alapopulaatio näitä yhdisteitä, jotka indusoidaan anti-inflammatorisella hoidolla. Ne ilmenevät pieninä annoksina aspiriinia ja statiineja (erityisesti atorvastatiinia) käytettäessä. Näitä yhdisteitä kutsutaan AT-PBD:ksi ja AT-PBE:ksi (Aspirin-Triggered Resolvin). Niiden biologiset vaikutukset ovat samanlaiset kuin tavanomaisten Rv:n. Sisältää seuraavat cervonihapon metaboliitit - RvD1-6, RvT1-4
• Protetiineja (Pt) syntetisoituu monissa soluissa, erityisesti hermosoluissa, aivosoluissa, T-auttajissa, verkkokalvon epiteelissä, aktivoiduissa neutrofiileissä jne. Tällä aineella on anti-inflammatorinen ja hermostoa suojaava potentiaali, joka toteutuu estämällä solunsisäisiä signalointireittejä (NF). -κB), COX2:n ilmentymisen väheneminen ja prostaglandiinisynteesin suppressio. PtD1 osallistuu mitokondrioiden pinnalla sijaitsevien B-solulymfooma 2 (BCL2) -perheen proteiinien synteesin säätelyyn, ja niillä on voimakas anti-apoptoottinen vaikutus, joka liittyy erityisesti kaspaasientsyymien estämiseen. . On näyttöä siitä, että PtD1-synteesin vähenemisellä voi olla tärkeä rooli hermostoa rappeuttavien sairauksien, kuten Alzheimerin taudin, sekä virusinfektioiden kehittymisessä. Sisältää seuraavat cervonihapon metaboliitit - PtD1, 22-hydroksi-PtD1, PtDX, 10-epi-PtD1.
• Maresiinit  - stimuloivat M2:n erilaistumista, efferosytoosia, Treg-lymfosyyttien aktivaatiota, vähentävät tulehduksellisten sytokiinien synteesiä ja hyperalgesian vakavuutta TRPV1-hermosolukanavien stabiloitumisen vuoksi. Niihin kuuluvat seuraavat cervonihapon metaboliitit - maresiini 1 ja maresiini 2.

Nimikkeistö

Eikosanoidit (eikosa-, kreikaksi  kaksikymmentä) on yleinen termi kaikille 20-jäsenisten rasvahappojen hapettuneille johdannaisille.

• Eikosapentaeenihappo  - ω-3-rasvahappo, jossa on 5 kaksoissidosta
• Arakidonihappo  - ω-6-rasvahappo, jossa on 4 kaksoissidosta
• Dihomo-y-linolihappo  - ω-6-rasvahappo, jossa on 3 kaksoissidosta

Eikosanoidien nimet koostuvat aina neljästä merkistä. Kaksi kirjainta, jotka osoittavat, mihin eikosanoidien ryhmään aine kuuluu. Seuraavaksi tulee yksi englannin kielen kirjaimista (rakenteesta ja toiminnasta riippuen). Sitten tulee indeksi, joka näyttää kaksoissidosten määrän molekyylissä.

Esimerkkejä:

• Prostanoidi, joka on syntetisoitu eikosapentaeenihaposta, jossa on kolme kaksoissidosta (PGG3, PGH3, PGI3, TXA3)
• Prostanoidi, joka on syntetisoitu arakidonihaposta, jossa on kaksi kaksoissidosta (PGG2, PGH2, PGI2, TXA2)

Alkuperäisen rasvahapon mukaan kaikki eikosanoidit jaetaan kolmeen ryhmään:

• Ensimmäinen ryhmä muodostuu eikosotrieenihaposta. Vaikka tätä happoa ei löydy kasvituotteista, se voi muodostua soluissa linolihapon (C18:3) venymisen aikana. Tälle ryhmälle kaksoissidosten lukumäärän mukaan prostaglandiinit ja tromboksaanit on annettu indeksi 1, leukotrieenit - indeksi 3: esimerkiksi PgE1, PgI1, TxA1, LtA3.
• Toinen ryhmä syntetisoidaan arakidonihaposta (C20:4), saman säännön mukaan tämän ryhmän eikosanoideille on annettu indeksi 2 tai 4: esimerkiksi PgE2, PgI2, TxA2, LtA4.
• Kolmas eikosanoidien ryhmä valmistetaan tymnodonihaposta (C20:5), indeksit 3 tai 5 annetaan kaksoissidosten lukumäärän mukaan: esimerkiksi PgE 3 , PgI 3 , TxA 3 , LtA 5 .

Eikosanoidien jakaminen ryhmiin on kliinistä merkitystä, koska niiden aktiivisuus riippuu suoraan kaksoissidosten lukumäärästä. Tätä on erityisesti tutkittu ja se ilmenee selvästi esimerkkinä prostatykliinit ja tromboksaanit. Prostasykliinien sarjassa PgI 1 : stä PgI 3 : ksi antiaggregatorinen ja verisuonia laajentava aktiivisuus lisääntyy, sarjassa Tx1 - Tx3 proaggregatiivinen ja verisuonia supistava aktiivisuus vähenee. Yleensä veren viskositeetti ja verisuonten sävy vähenevät erittäin merkittävästi, mikä on tärkeää verenpainepotilaille .

Monityydyttymättömien rasvahappojen käytön seurauksena elintarvikkeissa muodostuu tromboksaanien ja prostasykliinien muodostumista suurella määrällä kaksoissidoksia, mikä siirtää veren reologiset ominaisuudet viskositeetin laskuun, tromboosien vähenemiseen, laajentaa verisuonia ja parantaa verenkiertoa. verenkiertoa kudoksiin. Leukotrieenit, joissa on 5 kaksoissidosta, aktivoivat leukosyyttejä ja nopeuttavat tulehdusreaktioiden kulkua estäen niiden kroonistumista. Mielenkiintoista on, että PgE 1 (eli sen molekyylissä on vain yksi kaksoissidos) estää rasvan hajoamisen rasvakudoksessa.

Kirjallisuus

• Biokemia: Oppikirja lääketieteellisille yliopistoille / toim. E.S. Severina. — M.: GEOTAR-MED, 2003.
• Titov V. N. Ateroskleroosin patogeneesi XXI vuosisadalle (kirjallisuuskatsaus) // Kliininen. lab. diagnostiikka. - 1998, nro 1, s. 3-11.
• Titov VN Biologinen perustelu ω-3-perheen monityydyttymättömien rasvahappojen käytölle ateroskleroosin ehkäisyssä. - 1999, nro 3, s. 34-40.
• Endakova E. A., Novgorodtseva T. P., Svetashev V. I. Veren rasvahappokoostumuksen muuttaminen sydän- ja verisuonisairauksissa. - Vladivostok: Dalnauka, 2002
• Karateev A. E., Aleinikova T. L.  Eikosanoidit ja tulehdus (arvostelut) // Moderni reumatologia nro 4'16 - 2016