| Cardiolipin | |
|---|---|
| Kenraali | |
| Systemaattinen nimi |
1,3-bis-(sn-3'-fosfatidyyli)-sn-glyseroli |
| Chem. kaava | C 81 H 158 O 17 P 2 |
| Fyysiset ominaisuudet | |
| Moolimassa | 1466,058544 g/ mol |
| Luokitus | |
| CHEBI | 28494 |
| Tiedot perustuvat standardiolosuhteisiin (25 °C, 100 kPa), ellei toisin mainita. | |
Kardiolipiini on fosfolipidi , joka on tärkeä komponentti mitokondrioiden sisäisessä kalvossa , jonka lipidikoostumus sisältää noin 20 % kardiolipiiniä [1] . Kardiolipiini nisäkäs- ja kasvisolujen mitokondrioiden sisäkalvossa [2] [3] on välttämätön lukuisten energia-aineenvaihduntaan osallistuvien entsyymien toiminnalle. Kardiolipiinia löytyy myös bakteerikalvoista. [neljä]
Nimen "kardiolipiini" alkuperä liittyy tämän yhdisteen löytämiseen: ensimmäistä kertaa kardiolipiini eristettiin härän sydämen lihaskudoksesta 1940-luvun alussa. [5]
Ulkomaisessa biokemiallisessa kirjallisuudessa kardiolipiinille käytetään lyhennettä "CL".
Kardiolipiini on difosfatidyyliglyseroli: kaksi fosfatidyyliglyserolia on kiinnittynyt glyseroliin muodostaen dimeerisen rakenteen. Näin ollen kardiolipiinillä on neljä rasvahappopyrstöä ja kaksi ortofosforihappojäännöstä . Kardiolipiinin neljä alkyyliryhmää tarjoavat runsaasti mahdollisuuksia monimuotoisuudelle. Useimmissa eläinkudoksissa kardiolipiini sisältää kuitenkin C18 - ketjuja, joissa kummassakin on kaksi tyydyttymätöntä sidosta. [6] On mahdollista, että radikaaliryhmien (18:2)-4-konfiguraatio on tärkeä rakenteellinen vaatimus korkealle kardiolipiiniaffiniteetille nisäkkäiden mitokondrioiden sisäkalvon proteiineihin [7] , vaikka jotkut tutkimukset viittaavatkin siihen, että tämän konfiguraation merkitys riippuu kyseistä proteiinia. [kahdeksan]
Jokainen kardiolipiinifosfaatti voi sitoa yhden protonin. Tässä tapauksessa yhden fosfaatin ionisaatio tapahtuu pH-arvossa , joka on hyvin erilainen kuin väliaineen happamuus, jossa molemmat fosfaattiryhmät ionisoituvat: pK 1 = 3, pK 2 > 7,5. [9] Sen vuoksi normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa (pH-arvo suunnilleen 7) kardiolipiini sisältää vain yhden negatiivisen alkuvarauksen. Fosfaattien hydroksyyliryhmät (-OH ja -O- ) muodostavat molekyylinsisäisiä vetysidoksia glyserolin keskeisen hydroksyyliryhmän kanssa muodostaen bisyklisen resonanssirakenteen . Tämä rakenne sitoo yhden protonin, jota sitten käytetään oksidatiivisessa fosforylaatiossa . Tämä kardiolipiinin "pään" bisyklinen rakenne on erittäin kompakti, ja tämän fosfolipidin "pää" on pieni verrattuna suureen "häntään" , joka koostuu neljästä pitkästä ketjusta.
Kardiolipiini muodostuu fosfatidyyliglyserolista (PG), joka puolestaan syntetisoidaan CDP-diasyyliglyserolista (CDP-DAG) ja glyseroli-3-fosfaatista (G3P) [10] .
Hiivassa, kasveissa ja eläimissä kardiolipiinin synteesin uskotaan tapahtuvan mitokondrioissa. Ensimmäinen vaihe on glyseroli-3-fosfaatin (G3P) asylointi glyseroli-3-fosfaattiasyylitransferaasientsyymillä (AGP-AT). Asyyliglyseroli-3-fosfaatti voidaan sitten asyloida uudelleen samalla entsyymillä fosfatidihapon muodostamiseksi. Entsyymi CDP-DAG-syntaasi (fosfatidaattisytidyylitransferaasi) osallistuu myöhempään fosfatidihapon muuntamiseen sytidiinidifosfaattidiasyyliglyseroliksi (CDP-DAG). Prosessin seuraava vaihe on G3P:n lisääminen CDP-DAG:hen ja muuntaminen fosfatidyyliglyserolifosfaatiksi (PGP) PGP-syntaasientsyymin (PGPS) avulla. Tätä seuraa defosforylaatio (PTPM1:llä [11] ) fosfatidyyliglyserolin (PG) muodostamiseksi. Synteesin viimeisessä vaiheessa toista CDP-DAG-molekyyliä käytetään sitoutumaan PG:hen, mikä johtaa kardiolipiinimolekyylin muodostumiseen. Tätä reaktiota katalysoi mitokondrioihin paikallinen entsyymi kardiolipiinisyntaasi (CLS) [2] [3] [12] ..
Bakteereissa difosfatidyyliglyserolisyntaasi katalysoi yhden fosfatidyyliglyserolin fosfatidiryhmän siirtymistä toisen vapaaseen 3'-hydroksyyliryhmään. Tietyissä fysiologisissa olosuhteissa reaktio voi tapahtua päinvastaiseen suuntaan, jolloin kardiolipiini pilkkoutuu.
Kardiolipiinin erityisen bisyklisen rakenteen vuoksi pH-muutokset ja kaksiarvoisten kationien läsnäolo voivat myötävaikuttaa sen rakenteen muutoksiin. Cardiolipinille on ominaista laaja valikoima sen muodostamia erilaisia polymeerejä. On osoitettu, että Ca 2+ :n tai muiden kaksiarvoisten kationien läsnäolo kardiolipiinissä voi johtaa siirtymiseen lamellaarisesta faasista heksagonaaliseen faasiin (siirtymä La - H II ) [13] . Uskotaan, että tämä siirtymä liittyy suoraan kalvofuusioprosessiin [14] .
Sytokromioksidaasientsyymi (hengitysketjun kompleksi IV ) on suuri transmembraaninen proteiinikompleksi, jota löytyy bakteereista ja mitokondrioista. Se on viimeinen elektronien kuljetusketjun entsyymeistä , joka sijaitsee mitokondrioiden (bakteerien) kalvossa. Kompleksi IV katalysoi 4 elektronin siirtymistä 4 sytokromi c -molekyylistä O 2 :een , mikä johtaa kahden vesimolekyylin muodostumiseen. On osoitettu, että 2 siihen liittyvää kardiolipiinimolekyyliä tarvitaan ylläpitämään kompleksin IV entsymaattista aktiivisuutta.
Sytokromi bc 1 -kompleksin (kompleksi III) kvaternaarisen rakenteen ja toiminnallisen aktiivisuuden ylläpitämiseksi tarvitaan myös kardiolipiiniä. [15] ATP-syntaasilla (kompleksi V) on myös suuri affiniteetti kardiolipiiniin, ja se sitoo kardiolipiiniä suhteessa 4 kardiolipiinimolekyyliä kompleksia V-molekyyliä kohti. [16]
Kardiolipiinispesifinen oksigenaasi katalysoi kardiolipiinihydroperoksidin muodostumista, mikä johtaa viimeksi mainitun konformaatiomuutoksiin. Tästä johtuva kardiolipiinin liike mitokondrioiden ulkokalvolle [17] edistää huokosten muodostumista, jonka läpi sytokromi c voi paeta . Sytokromi c:n vapautuminen mitokondrioiden välisestä kalvotilasta sytosoliin indusoi apoptoosin .
Oksidatiivisessa fosforylaatioprosessissa protonit siirtyvät mitokondriomatriisista kalvojen väliseen tilaan, mikä aiheuttaa pH-eron . Oletuksena on, että kardiolipiini toimii protoniloukuna mitokondrioiden kalvoissa, lokalisoi tämän protonivirran ja minimoi siten pH-muutokset kalvojen välisessä tilassa.
Tämä toiminto selittyy kardiolipiinin rakenteellisilla ominaisuuksilla: sieppaamalla protonin, kardiolipiini muodostaa bisyklisen rakenteen, jossa on negatiivinen varaus. Siten bisyklinen rakenne voi vapauttaa tai sitoa protoneja ylläpitääkseen pH:ta. [kahdeksantoista]
Oksidatiivinen stressi ja lipidiperoksidaatio edistävät hermosolujen häviämistä ja mitokondrioiden toimintahäiriöitä substantia nigrassa Parkinsonin taudin kehittymisessä , ja niillä voi myös olla rooli Alzheimerin taudin patogeneesissä . [20] [21] Aivojen kardiolipiinipitoisuuden on osoitettu laskevan ikääntymisen myötä [22] , ja viimeaikaiset tutkimukset rotan aivoissa osoittavat, että syynä on lipidien peroksidaatio mitokondrioissa, jotka ovat alttiina oksidatiiviselle stressille. Toisen tutkimuksen mukaan kardiolipiinin biosynteesi voidaan heikentää, mikä johtaa 20 %:n kardiolipiinin palautumiseen. [23] On myös yhteys elektroninkuljetusketjun I/III kompleksien toiminnan 15 %:n heikkenemiseen, jota pidetään keskeisenä tekijänä Parkinsonin taudin kehittymisessä. [24]
Yli 60 miljoonaa ihmistä maailmassa on saanut ihmisen immuunikatoviruksen tartunnan . HIV-1-viruksen (HIV-1) glykoproteiinissa on vähintään 4 kohtaa vasta-aineiden neutraloimiseksi. Niistä kalvo-proksimaalinen alue on erityisen "houkutteleva" vasta-aineiden kohteena, koska se helpottaa viruksen pääsyä T-soluihin ja on erittäin konservoitunut eri kannoissa. [25] Kuitenkin havaittiin, että kaksi vasta-ainetta 2F5 ja 4E10 kalvon proksimaalisella alueella ovat vuorovaikutuksessa omien antigeeniensa (epitooppien) kanssa, mukaan lukien kardiolipiini. [26] [27] Siten tällaisia vasta-aineita on vaikea käyttää rokotuksissa. [28]
Diabeetikoilla on kaksi kertaa suurempi todennäköisyys saada sydänkohtauksia kuin ihmisillä, joilla ei ole sairautta. Diabeetikoilla sydän- ja verisuonijärjestelmä vaikuttaa taudin varhaisessa vaiheessa, mikä usein johtaa ennenaikaiseen kuolemaan, mikä tekee sydänsairaudesta diabeetikkojen yleisin kuolinsyyn. Diabeteksen alkuvaiheessa olevaa kardiolipiiniä ei ole riittävästi sydänlihaksessa, mikä voi johtua lipidejä hajottavasta entsyymistä, joka aktivoituu diabeteksessa [29] .
Otto Heinrich Warburg ehdotti ensin, että syövän alkuperä liittyy peruuttamattomiin vaurioihin soluhengitykseen mitokondrioissa, mutta tällaisten vaurioiden rakenteellinen perusta jäi epäselväksi. Koska kardiolipiini on tärkeä fosfolipidi mitokondrioiden sisäisessä kalvossa ja välttämätön mitokondrioiden toiminnan toteuttamiselle, ehdotettiin, että juuri kardiolipiinin rakenteen poikkeavuudet voivat vaikuttaa negatiivisesti mitokondrioiden toimintaan ja bioenergetiikkaan. Äskettäinen tutkimus [30] , joka tehtiin hiiren aivokasvaimilla, osoitti, että tärkeimmät poikkeavuudet kaikissa kasvaimissa liittyvät juuri kardiolipiinin rakenteeseen tai sen sisältöön.
Vuonna 2008 tohtori Kulik havaitsi, että kaikilla tutkituilla Barth-oireyhtymää sairastavilla potilailla oli poikkeavuuksia kardiolipiinimolekyyleissä. [31] Barthin oireyhtymä on harvinainen geneettinen sairaus, joka tunnistettiin 1970-luvulla lapsen kuolinsyyksi. Tämä oireyhtymä johtuu mutaatioista TAZ-geenissä, joka koodaa tafasiinia , entsyymiä (fosfolipidi-lysofosfolipiditransasylaasi), joka osallistuu kardiolipiinin biosynteesiin. Tämä entsyymi katalysoi linolihapon siirtymistä fosfatidyylikoliinista monolysokardiolipiiniin ja on välttämätön kardiolipiinin synteesille eukaryooteissa. [32] Yksi mutaatioiden tulos on mitokondrioiden kyvyttömyys ylläpitää tarvittavaa ATP :n tuotantoa . Ihmisen tafasiinigeeni sijaitsee X-kromosomin pitkässä haarassa (Xq28) [33] , joten Barthin oireyhtymä ei vaikuta naispuolisiin heterotsygootteihin .
Lehmien sydämestä peräisin olevaa kardiolipiiniä käytetään antigeeninä Wassermannin kupan testissä. Antikardiolipiinivasta - aineita voidaan käyttää muiden sairauksien, kuten malarian ja tuberkuloosin, diagnosointiin.
| Lipidityypit _ | |
|---|---|
| Kenraali |
|
| Rakenteen mukaan | |
| Fosfolipidit |
|
| Eikosanoidit | |
| Rasvahappo | |