| Eptapironi | |
|---|---|
| Kemiallinen yhdiste | |
| IUPAC | 4-metyyli-2-[4-(4-pyrimidin-2-yylipiperatsin-1-yyli)butyyli]-1,2,4-triatsiini-3,5-dioni |
| Bruttokaava | C16H23N7O2 _ _ _ _ _ _ _ |
| Moolimassa | 345,40 g/mol |
| CAS | 179756-85-5 |
| PubChem | 208928 |
| Yhdiste | |
| Farmakokinetiikka | |
| Puolikas elämä | 2 tuntia |
| Antomenetelmät | |
| Oraalinen | |
Eptapironi ( F-11 440 ) on erittäin tehokas ja erittäin selektiivinen 5-HT1A- reseptoriagonisti , joka kuuluu atsapironien kemialliseen luokkaan. [1] [2] Sen affiniteetin 5-HT1A- reseptoreihin on kirjallisuudessa raportoitu olevan noin 4,8 nM (K i ) (tai 8,33 (pK i )), ja sen luontainen agonistinen aktiivisuus on lähes yhtä suuri kuin reseptorin agonistinen aktiivisuus. endogeeninen ligandi - serotoniini , eli lähes 100%. [yksi]
Eptapironi ja muut erittäin tehokkaat 5-HT1A- täysagonistit ja superagonistit (eli agonistit, joiden luontainen aktiivisuus on suurempi kuin serotoniinilla), kuten befiradoli ja F- 15 599, kehitettiin sillä oletuksella, että terapeuttisen hyödyn maksimointi 5-HT-stimulaatiosta 1A Reseptorien, joissa on eksogeenisiä synteettisiä agonisteja, kehittäminen ei ole mahdollista ilman sellaisten lääkkeiden keksintöä, joilla on riittävän korkea sisäinen agonistinen aktiivisuus suhteessa tähän reseptorien alatyyppiin.
Koska 5-HT1A- reseptoriagonistit eläinkokeissa sekä teoreettisesta näkökulmasta näyttävät erittäin lupaavilta masennuksen ja ahdistuneisuuden hoidon terapeuttisten näkymien suhteen , tämä hypoteesi ehdotettiin selitykseksi sille tosiasialle, että ne ovat jo saatavilla. ja käytetään Kliinisessä käytännössä selektiiviset 5-HT1A- reseptorin agonistit, kuten buspironi ja tandospironi , ovat osoittaneet suhteellisen heikkoa tai kohtalaista ja usein pettymystä aktiivisuutta ahdistuksen ja masennuksen hoidossa. Nämä lääkkeet (buspironi ja tandospironi) ovat melko heikkoja tai kohtalaisia osittaisia 5-HT1A- agonisteja . Tämä hypoteesi yhdistää niiden riittämättömän kliinisen tehon ahdistuksen ja masennuksen hoidossa sekä tarpeen ja tarkoituksenmukaisuuden kehittää uusia, vahvempia ja erittäin tehokkaita 5-HT1A-reseptoriagonisteja, joilla on suurempi affiniteetti (affiniteetti reseptoriin). ja suurempi sisäinen agonistinen aktiivisuus. [3] [1] [2] [4] [5]
Kokeessa, jossa tutkittiin toivottomaan tilanteeseen asetettujen eläinten masennuksen mallia, havaittiin, että eptapironi tukahdutti epätoivon ja toivottomuuden reaktiot eläimillä vahvemmin kuin buspironi, ipsapironi , flesinoksaani ja kaksi klinikalla jo laajalti käytettyä masennuslääkettä - paroksetiini ja imipramiini . Tämä viittaa siihen, että eptapironilla on voimakkaita masennuslääkkeiden kaltaisia ominaisuuksia. [1] Tässä testissä buspironi, toisin kuin muut tutkitut lääkkeet, itse asiassa lisäsi epätoivo- ja toivottomuusreaktioiden ilmenemistä eläimillä yhden annoksen jälkeen, kun taas pitkäaikaisessa käytössä se, kuten masennuslääkkeitä, vähensi niitä. Tämä tosiasia voi johtua buspironin suhteellisen heikosta sisäisestä agonistisesta aktiivisuudesta 5-HT1A-reseptoreja kohtaan ( n. 30 %) tai siitä, että buspironi aktivoi ensisijaisesti presynaptisia somatodendriittisiä 5-HT1A- autosäätelyreseptoreita eikä postsynaptisia efektorireseptoreita. [yksi]
Pitkäaikaisen käytön jälkeen suuret paroksetiiniannokset vähentävät "oppittua toivottomuutta" tehokkaammin kuin eptapironi tässä tutkimuksessa. Eptapironi oli kuitenkin tehokas ensimmäisestä annoksesta lähtien, ei useiden päivien tai viikkojen käytön jälkeen. Tämä viittaa siihen, että eptapironilla voi olla nopeampi masennuslääkevaikutus ihmisillä verrattuna olemassa oleviin masennuslääkkeisiin. [1] Imipramiini ei tässä tutkimuksessa kyennyt saavuttamaan eptapironin tai korkeiden paroksetiiniannosten tehoa sydäntoksisuuden vuoksi, jonka vuoksi suuret annokset aiheuttavat eläinten kuoleman. [yksi]
Sosiaalisen konfliktin mallissa eptapironi vähensi merkittävästi eläinten aggressiivisuutta ja samalla esti käyttäytymistä (lisäsi todennäköisyyttä, että eläimet osoittavat "rangaistavaa", kiellettyä käyttäytymistä), mikä toimii merkkinä ahdistusta lievittävästä vaikutuksesta, kyky vähentää ahdistusta. [1] Lisäksi eptapironin tehokkuus tässä tutkimuksessa oli suurempi kuin buspironin, ipsapironin ja flesinoksaanin. [yksi]
Eptapironia on tutkittu myös ihmisillä prekliinisessä vaiheessa 1,5 mg:n suun kautta annettavana annoksena. [6] [7] Näissä tutkimuksissa eptapironi alensi ruumiinlämpöä , pitkitti REM-unia, nosti kortisoli- ja kasvuhormonitasoja ja aiheutti sivuvaikutuksia, kuten uneliaisuutta ja huimausta , mutta se oli yleensä hyvin siedetty. [6] [7] Sen huippupitoisuus saavutettiin nopeasti, 30-60 minuutissa. Eliminaation puoliintumisajaksi arvioitiin alustavasti 2 tuntia, ja annoksen kliinisesti havaittavan vaikutuksen kesto oli noin 3 tuntia. [6] [7]