ATR (biologia)

Seriini/treoniiniproteiinikinaasi ATR
Tunnisteet
SymboliATR  ; FCTCS; FRP1; MEC1; SCKL; SCKL1
Ulkoiset tunnuksetOMIM:  601215 Homologeni :  96916 IUPHAR : ChEMBL : 5024 GeneCards : ATR-geeni
EY-numero2.7.11.1
ortologit
NäytäIhmisenHiiri
Entrez545245 000
YhtyeENSG00000175054ENSMUSG00000032409
UniProtQ13535Q9JKK8
RefSeq (mRNA)NM_001184NM_019864
RefSeq (proteiini)NP_001175NP_063917
Locus (UCSC)Chr 3:
142,17 - 142,3 Mb		Chr 9:
95,86 – 95,95 Mb
Hae PubMedistä[yksi][2]

Seriini/treoniiniproteiinikinaasi ATR , joka tunnetaan myös nimellä ataksia-telangiektasia ja Rad3-sukuinen proteiini (ATR) tai FRAP-sukuinen proteiini 1 (FRP1), on ATR -geenin koodaama entsyymi ihmiskehossa . [1] [2] ATR kuuluu fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasiin liittyvien kinaasiproteiinien perheeseen.

Toiminto

ATR on seriini / treoniini - spesifinen proteiinikinaasi, joka tarkkailee DNA-vaurioita ja aktivoi solusyklin tarkistuspisteen, jos se havaitaan . [3] ATR aktivoituu yksijuosteisen DNA :n läsnäollessa , joka on välituote nukleotidileikkauksen korjauksessa ja DNA- vaurion korjaamisessa homologisella rekombinaatiolla . Yksijuosteinen DNA ilmestyy myös, kun replikaatiohaarukka pysäytetään . ATR toimii yhdessä ATRIP-nimisen proteiinin kanssa, joka tunnistaa yksijuosteisen DNA:n, joka on päällystetty replikatiivisella proteiini A :lla. [4] Aktivoituessaan ATR fosforyloi Chk1 :n ja käynnistää transduktiosignaalien sarjan, joka johtaa solusyklin pysähtymiseen . Lisäksi ATR voi toimia myös häiriöttömän DNA :n replikaation kanssa . [5]

ATR on sukua toiselle kinaasille  , ATM :lle , joka aktivoituu DNA:n kaksoisjuosteen katkeamisen tai kromatiinin hajoamisen seurauksena . [6]

Kliininen merkitys

ATR:n mutaatiot ovat syynä Seckelin oireyhtymään ( eng.  Seckelin syndrooma ), joka on harvinainen perinnöllinen sairaus, joka on ilmenemismuodoiltaan samanlainen kuin toinen oireyhtymä - ataksia telangiectasia, joka johtuu ATM-geenin mutaatioista. [7]

ATR/Chk1-estäjät voivat tehostaa syövän kemoterapiassa usein käytettyjen DNA-silloittajien vaikutusta. Ensimmäiset kliiniset tutkimukset ATR-estäjillä aloitettiin vuonna 2014 kahden lääkeyhtiön toimesta: AstraZeneca (kroonisen lymfosyyttisen leukemian, prolymfosyyttisen leukemian tai B-solulymfooman hoitoon) ja Vertex Pharmaceuticals (kiinteiden kasvainten hoitoon). [kahdeksan]

Vuorovaikutuksia

ATR on vuorovaikutuksessa seuraavien kanssa:

Muistiinpanot

  1. ↑ Cimprich KA, Shin TB, Keith CT, Schreiber SL cDNA-kloonaus ja ehdokassolusyklin tarkistuspisteproteiinin geenikartoitus  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal  . - 1996. - huhtikuu ( osa 93 , nro 7 ) . - P. 2850-2855 . - doi : 10.1073/pnas.93.7.2850 . — PMID 8610130 .
  2. ↑ Bentley NJ, Holtzman DA, Flaggs G., Keegan KS, DeMaggio A., Ford JC, Hoekstra M., Carr AM The Schizosaccharomyces pombe rad3 checkpoint gene  // EMBO  J. : päiväkirja. - 1996. - joulukuu ( osa 15 , nro 23 ). - P. 6641-6651 . — PMID 8978690 .
  3. ↑ Sancar A., ​​​​Lindsey-Boltz LA, Unsal-Kaçmaz K., Linn S. Nisäkkään DNA:n korjauksen molekyylimekanismit ja DNA-vaurion tarkistuspisteet   // Annu . Rev. Biochem. : päiväkirja. - 2004. - Voi. 73 , no. 1 . - s. 39-85 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.73.011303.073723 . — PMID 15189136 .
  4. ↑ Zou L., Elledge SJ DNA-vaurion havaitseminen RPA-ssDNA-kompleksien ATRIP-tunnistuksen avulla  //  Science : Journal. - 2003. - Kesäkuu ( nide 300 , nro 5625 ). - s. 1542-1548 . - doi : 10.1126/tiede.1083430 . — PMID 12791985 .
  5. ↑ Brown EJ, Baltimore D. ATR:n olennaiset ja välttämättömät roolit solusyklin pysäyttämisessä ja genomin ylläpidossa  // Genes Dev  .  : päiväkirja. - 2003. - maaliskuu ( osa 17 , nro 5 ). - s. 615-628 . - doi : 10.1101/gad.1067403 . — PMID 12629044 .
  6. ↑ Bakkenist CJ, Kastan MB DNA-vaurio aktivoi ATM:n molekyylien välisen autofosforylaation ja dimeerien dissosioitumisen kautta  //  Nature: Journal. - 2003. - tammikuu ( osa 421 , nro 6922 ). - s. 499-506 . - doi : 10.1038/luonto01368 . — PMID 12556884 .
  7. ↑ O'Driscoll M., Ruiz-Perez VL, Woods CG, Jeggo PA, Goodship JA . Silmukointimutaatio, joka vaikuttaa ataksia-telangiektasian ja Rad3:een liittyvän proteiinin (ATR) ekspressioon, johtaa Seckelin oireyhtymään   // Nat . Genet.  : päiväkirja. - 2003. - Huhtikuu ( osa 33 , nro 4 ). - s. 497-501 . - doi : 10.1038/ng1129 . — PMID 12640452 .
  8. ↑ Llona-Minguez S., Höglund A., Jacques SA, Koolmeister T., Helleday T. Kemialliset strategiat ATR-estäjien kehittämiseksi  //  Expert Rev Mol Med. : päiväkirja. - 2014. - toukokuu ( osa 16 , nro e10 ). - doi : 10.1017/erm.2014.10 . — PMID 24810715 .
  9. ↑ 1 2 3 Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB Substraattispesifisyydet ja ATM-kinaasiperheen oletettujen substraattien tunnistaminen  //  J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 1999. - joulukuu ( nide 274 , nro 53 ). - P. 37538-37543 . doi : 10.1074 / jbc.274.53.37538 . — PMID 10608806 .
  10. ↑ Tibbetts RS, Cortez D., Brumbaugh KM, Scully R., Livingston D., Elledge SJ, Abraham RT Funktionaaliset vuorovaikutukset BRCA1:n ja tarkistuspistekinaasi ATR:n välillä genotoksisen stressin aikana  // Genes Dev  .  : päiväkirja. - 2000. - Joulukuu ( osa 14 , nro 23 ). - s. 2989-3002 . - doi : 10.1101/gad.851000 . — PMID 11114888 .
  11. ↑ Chen J. Ataxia-telangiectasiaan liittyvä proteiini osallistuu BRCA1:n fosforylaatioon deoksiribonukleiinihappovaurion jälkeen  // Cancer Res  . : päiväkirja. - 2000. - syyskuu ( osa 60 , nro 18 ). - P. 5037-5039 . — PMID 11016625 .
  12. ↑ Gatei M., Zhou BB, Hobson K., Scott S., Young D., Khanna KK Ataxia telangiectasia mutatated (ATM) kinaasi ja ATM- ja Rad3-sukuinen kinaasi välittävät Brca1:n fosforylaatiota erillisissä ja päällekkäisissä kohdissa. In vivo -arviointi käyttämällä fosfospesifisiä vasta-aineita  (englanniksi)  // J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 2001. - toukokuu ( nide 276 , nro 20 ). - P. 17276-17280 . - doi : 10.1074/jbc.M011681200 . — PMID 11278964 .
  13. ↑ 1 2 Schmidt DR, Schreiber SL Molekyyliassosiaatio ATR:n ja nukleosomiremodeling- ja deasetylointikompleksin kahden komponentin, HDAC2:n ja CHD4  :n välillä //  Biochemistry : Journal. - 1999. - marraskuu ( osa 38 , nro 44 ). - P. 14711-14717 . - doi : 10.1021/bi991614n . — PMID 10545197 .
  14. ↑ Wang Y., Qin J. MSH2 ja ATR muodostavat signalointimoduulin ja säätelevät DNA-metylaatioon kohdistuvan vauriovasteen kahta haaraa  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal  . - 2003. - joulukuu ( osa 100 , nro 26 ). - P. 15387-15392 . - doi : 10.1073/pnas.2536810100 . — PMID 14657349 .
  15. ↑ Fabbro M., Savage K., Hobson K., Deans AJ, Powell SN, McArthur GA, Khanna KK BRCA1-BARD1 komplekseja tarvitaan p53Ser-15:n fosforylaatioon ja G1/S-pysähdykseen ionisoivan säteilyn aiheuttaman DNA-  vaurion jälkeen.)  // J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 2004. - Heinäkuu ( osa 279 , nro 30 ). - P. 31251-31258 . - doi : 10.1074/jbc.M405372200 . — PMID 15159397 .
  16. ↑ Bao S., Tibbetts RS, Brumbaugh KM, Fang Y., Richardson DA, Ali A., Chen SM, Abraham RT, Wang XF ATR  / /ATM-välitteistä ihmisen Rad17:n fosforylaatiota tarvitaan genotoksisiin stressireaktioihin - 2001. - kesäkuu ( nide 411 , nro 6840 ). - s. 969-974 . - doi : 10.1038/35082110 . — PMID 11418864 .
  17. ↑ Long X., Lin Y., Ortiz-Vega S., Yonezawa K., Avruch J. Rheb sitoo ja säätelee mTOR-kinaasia   // Curr . Biol.  : päiväkirja. - 2005. - huhtikuu ( osa 15 , nro 8 ). - s. 702-713 . - doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . — PMID 15854902 .

Kirjallisuus