GLUT4 ( GLUT-4 , glukoosinkuljettajatyyppi 4 ) on insuliinista riippuvainen glukoosinkuljetusproteiini, joka kuljettaa glukoosia helpotetun diffuusion kautta solukalvon läpi insuliinin ohjauksessa . Sisältyy insuliinin puuttuessa lähes kokonaan sytoplasmaan [1] . Sitä löydettiin ensin rasvakudoksen ja lihaskudoksen soluista ( luurankolihas ja sydänlihas ). Todisteet uuden glukoosinkuljettajan löytämisestä kuuluvat sytologi David Jamesille, joka toimitti sen vuonna 1988 [2] . GLUT4:ää koodaava geeni kloonattiin [3] [4] ja kartoitettiin vuonna 1989 [5] . Tätä proteiinia koodaava geeni ihmisillä on SLC2A4 , joka sijaitsee kromosomissa 17 .
GLUT4 on ainoa insuliinista riippuvainen glukoosin kuljettaja .
Viimeaikaiset raportit ovat osoittaneet GLUT4-geenin esiintymisen joillakin keskushermoston alueilla , kuten hippokampuksessa . Lisäksi insuliinin stimuloiman GLUT4:n vaihtuvuuden heikkeneminen hippokampuksessa voi johtaa aivotursohermosolujen metabolisen aktiivisuuden ja plastisuuden vähenemiseen , mikä ilmenee masennus-, käyttäytymis- ja kognitiivisina toimintahäiriöinä [6] [7] [8] .
GLUT4 on paikantunut seuraaviin elimiin:
GLUT4 on transmembraaniproteiini, joka koostuu 509 aminohappotähteestä. Kvaternäärinen rakenne sisältää 12 transmembraanista domeenia. N- ja C-terminaaliset osat sijaitsevat sytoplasman sisällä.
Glukoosin kuljetus solunsisäiseen tilaan insuliinin stimuloiman signaalin kautta.
Se suoritetaan suoraan insuliinilla .
Rasva- ja lihassolujen alhaisen insuliinin olosuhteissa useimmat GLUT4 -molekyylit (yli 90 %) erottuvat sytoplasmakalvosta solunsisäisiksi rakkuloiksi, jotka koostuvat proteiineista, kuten insuliinista riippuvainen aminopeptidaasi, vesikulaarinen proteiini, synaptobreviin (tunnetaan myös nimellä v-SNARE) ja pieni GTP:tä sitova proteiini - Rab-4. Altistuessaan insuliinille GLUT-4-vesikkelien nopea translokaatio (liikkuminen) sytoplasmiseen kalvoon alkaa, missä ne kiinnittyvät muodostaen komplekseja, jotka sisältävät transmembraanisen proteiinisyntaksiini -4:n (tunnetaan nimellä t-SNARE) ja synaptobreviinin . Tapahtuu vesikkeleiden fuusioprosessi sytoplasmisen kalvon kanssa, mikä lisää siinä olevien GLUT-4-molekyylien määrää ja lisää siten glukoosin soluun siirtymisprosessin nopeutta. GTP:tä sitova proteiini Rab-4 poistuu rakkulasta ja siirtyy sytoplasmaan vasteena insuliinistimulaatiolle. Heti kun insuliinisignaali on eliminoitu, GLUT-4 internalisoituu (liikkuu sisäänpäin) silmuen sytoplasmakalvolta klatriinilla päällystettyjen vesikkeleiden muodossa. GLUT-4 tunkeutuu suhteellisen helposti endosomiin , jossa ne lajitellaan solunsisäisiksi GLUT-4:ää sisältäviksi vesikkeleiksi.
Insuliini sitoutuu insuliinireseptoriin , joka on tyrosiiniproteiinikinaasi, eli proteiinikinaasi, joka fosforyloi reseptorin molemmat solunsisäiset domeenit tyrosiinitähteiden hydroksyyli-OH-ryhmässä (tapahtuu ns. insuliinireseptorin substraatin autofosforylaatio IRS-1 ) ja solunsisäiset proteiinit. Insuliinireseptorin substraatin IRS-1 autofosforylaatio johtaa primaarisen signaalin lisääntymiseen. Nämä substraatit muodostavat komplekseja esimerkiksi fosfoinositidi-3-kinaasin (PI-3-kinaasi, EC 2.7.1), tarkemmin sanottuna yhden säätelyalayksikön ( p85a ) kanssa SH2-domeenien kautta. Sitten p85a- alayksikkö sitoutuu katalyyttiseen p110 -alayksikköön . PI-3-kinaasin aktivaatio on linkki signalointireitissä, joka stimuloi GLUT-4:n siirtymistä sytoplasmasta plasmakalvoon ja sen seurauksena glukoosin kalvon läpi kulkeutumista lihas- ja rasvasoluihin.
Solun pinnalla GLUT4 mahdollistaa glukoosin pääsyn lihas- ja rasvasoluihin helpotetun diffuusion kautta pitoisuusgradienttia pitkin. Kun glukoosi on solun sisällä, se fosforyloituu nopeasti glukokinaasien toimesta maksassa tai heksokinaaseissa muissa kudoksissa muodostaen glukoosi-6-fosfaattia , joka sitten joko osallistuu glykolyysiprosessiin tai polymeroituu glykogeeniksi . Glukoosi-6-fosfaatti ei voi diffundoitua takaisin soluista, mikä myös ylläpitää pitoisuusgradienttia suhteessa glukoosiin, jotta se voi diffundoitua soluun passiivisen kuljetuksen kautta [9] .
Rikkomuksia on useita. Nämä ovat geneettisiä, jotka liittyvät SLC2A4 -geenin mutaatioihin ja sen myöhempään mutanttiproteiinin ilmentymiseen , ja toiminnallisia, jotka liittyvät toimintahäiriöihin.
GLUT-4-toiminnon rikkomukset ovat mahdollisia seuraavissa vaiheissa:
Kaikki ne voivat johtaa insuliiniresistenssin kehittymiseen ja sitä seuraavaan tyypin 2 diabeteksen kehittymiseen .
Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että GLUT4 on vuorovaikutuksessa niin kutsutun kuolemaan liittyvän proteiinin 6 , DAXX :n kanssa [10] .