Insuliinireseptori

insuliinireseptori

Insuliinireseptorin ektodomeeni (PDB: 3LOH )
Käytettävissä olevat rakenteet
ATE Ortologinen haku: PDBe , RCSB
Tunnisteet
SymboliINSR  ; CD220; HHF5
Ulkoiset tunnuksetOMIM:  147670 MGI :  96575 Homologeni :  20090 IUPHAR : ChEMBL : 1981 GeneCards : INSR Gene
EY-numero2.7.10.1
RNA-ekspressioprofiili
Lisää tietoa
ortologit
NäytäIhmisenHiiri
Entrez364316337
YhtyeENSG00000171105ENSMUSG00000005534
UniProtP06213P15208
RefSeq (mRNA)NM_000208NM_010568
RefSeq (proteiini)NP_000199NP_034698
Locus (UCSC)Chr 19:
7,11 – 7,29 Mb
Chr 8:
3,15 – 3,28 Mb
Hae PubMedistä[yksi][2]

Insuliinireseptori  ( IR) on transmembraaninen reseptori , jonka insuliini , IGF-I , IGF-II aktivoivat ja joka kuuluu suureen tyrosiinikinaasireseptorien luokkaan [1] . Insuliinireseptorilla on keskeinen rooli glukoosin homeostaasin säätelyssä, toiminnallisessa prosessissa, joka voi degeneratiivisissa olosuhteissa johtaa useisiin kliinisiin oireisiin, mukaan lukien diabetes ja syöpä [2] [3] . Biokemiallisesti insuliinireseptoria koodaa yksi INSR -geeni , jonka vaihtoehtoinen silmukointi transkription aikana tuottaa joko IR-A- tai IR-B- isoformeja [4] . Kunkin isomuodon myöhemmät translaation jälkeiset tapahtumat johtavat proteolyyttisesti pilkkoutuneiden α- ja β-alayksiköiden muodostumiseen, jotka yhdistettynä kykenevät lopulta dimerisoitumaan, jolloin saadaan disulfidisidoksinen transmembraaninen insuliinireseptori, jonka koko on ≈320 kDa [4] .

Rakenne

Aluksi INSR-geenin  vaihtoehtoisten silmukointivarianttien transkriptit transloidaan muodostamaan toinen kahdesta monomeerisestä isomeeristä: IR-A, jonka eksoni 11 on leikattu pois, ja IR-B, jossa on eksoni 11. Eksonin 11 lisääminen johtaa lisäykseen. 12 aminohappoa ylävirtaan furiinista proteolyyttisessä kohdassa.

Reseptorin dimerisaatiossa α- ja β-ketjujen proteolyyttisen katkaisun jälkeen 12 lisäaminohappoa jää α-ketjun C-päähän (nimeltään αCT), missä ne oletettavasti vaikuttavat reseptori- ligandivuorovaikutuksiin [5] .

Jokainen isomeerinen monomeeri on rakenteellisesti jaettu 8 eri domeeniin; leusiinirikas toistodomeeni (L1, tähteet 1-157), kysteiinirikas alue (CR, tähteet 158-310), lisäksi runsaasti leusiinia sisältävä toistodomeeni (L2, tähteet 311-470), kolmen tyyppisiä fibronektiini III -domeeneja; FnIII-1 (tähteet 471-595), FnIII-2 (tähteet 596-808) ja FnIII-3 (tähteet 809-906). Lisäksi FnIII-2:ssa sijaitseva insertiodomeeni (ID, tähteet 638-756), joka sisältää a/p-furiinin katkaisukohdan, jonka proteolyysi on aktiivinen sekä IDa- että IDp-domeeneissa. β-ketjussa, FnIII-3-alueen alapuolella, on kalvon läpäisevä heliksi ja solunsisäinen lähellä kalvoa oleva alue, välittömästi ylävirtaan solunsisäisestä katalyyttisestä tyrosiinikinaasidomeenista, joka on vastuussa solunsisäisten signalointireittien aktivoinnista [6] . Kun monomeeri lohkeaa vastaaviksi α- ja β-ketjuiksi, reseptori homo- tai heterodimeroituu kovalenttisen disulfidisidoksen kautta, ja dimeerissä olevien monomeerien välille muodostuu kaksi disulfidisidosta, jotka tulevat kustakin a-ketjusta. 3D- ektodomeenin yleinen rakenne, jossa on neljä ligandia sitovaa kohtaa, muistuttaa käänteistä V :tä. Jokainen monomeeri pyörii noin 2 kertaa akselin ympäri, joka on yhdensuuntainen kunkin monomeerin käänteisten V- , L2- ja FnIII-1-domeenien kanssa muodostaen käänteinen V [6] [ 7] .

Ligandin sidonta

Endogeenisiin insuliinireseptoriligandeihin kuuluvat insuliini , IGF-I ja IGF-II . Ligandin sitoutuminen IR-ektodomeenin a-ketjuihin aiheuttaa rakenteellisia muutoksia reseptorissa, mikä johtaa erilaisten tyrosiinitähteiden autofosforylaatioon β-ketjun solunsisäisessä TK-domeenissa. Nämä muutokset edistävät tiettyjen adapteriproteiinien , kuten insuliinireseptorin substraattiproteiinien (IRS) rekrytoitumista SH2-B :n ( Src 2 -homologi - B), APS:n ja proteiinifosfataasin, kuten PTP1B lisäksi. seurauksena, edistää myöhempiä prosesseja, jotka liittyvät veren glukoosin homeostaasiin [8] .

Tarkkaan ottaen insuliinireseptorin ja ligandin välinen suhde osoittaa monimutkaisia ​​allosteerisia ominaisuuksia. Tämän osoittaa Scatchard-kaavio , joka osoittaa, että ligandiin sitoutuneen insuliinireseptorin mitattu suhde sitoutumattomaan ligandiin ei seuraa lineaarista suhdetta insuliiniligandiin sitoutuneen reseptorin pitoisuuden muutoksiin, mikä viittaa siihen, että insuliinireseptori ja sen ligandi olla vuorovaikutuksessa yhteistoiminnallisesti linkitetyn mekanismin avulla [9] . Lisäksi havainto, että IR-ligandin dissosiaationopeus kasvaa sitoutumattoman ligandin lisäyksen myötä, viittaa siihen, että tämän yhteistyön luonne on negatiivinen; toisin sanoen ligandin alkuperäinen sitoutuminen IR:hen estää lisäsitoutumisen sen toiseen aktiiviseen kohtaan, mikä osoittaa allosteerista estoa [9] .

Vaikka IR:n ligandiin sitoutumisen tarkkaa mekanismia ei ole vielä rakenteellisesti selvitetty, systeemibiologian näkökulmasta IR-ligandin (insuliini/IGF-I) kinetiikan biologisesti merkityksellinen ennuste on määritetty tällä hetkellä saatavilla olevan rakenteen yhteydessä. IR-ektodomeenin 6] [7] .

Nämä mallit ilmoittavat, että jokaisessa IR-monomeerissä on 2 insuliinin sitoutumiskohtaa; Kohdan 1, joka sitoutuu "klassiseen" insuliinia sitovaan pintaan : L1- ja αCT-domeeneista koostuvan paikan 2, joka koostuu silmukoista FnIII-1:n ja FnIII-2:n risteyksessä, ennustetaan sitoutuvan "uuteen" heksameeriseen pintaan. insuliinin sitoutumiskohdasta [1] . Koska jokainen monomeeri tarjoaa IR-ektodomeenille kolmiulotteisen "peili"-komplementaarisuuden esityksen, yhden monomeerin N-terminaalinen kohta 1 törmää lopulta toisen monomeerin C-terminaalisen kohdan 2 kanssa, mikä pätee myös jokaiselle monomeeripeilikomplementille (vastakohta ektodomeenirakenteen puoli). Nykyinen kirjallisuus erottaa komplementin sitoutumiskohdat nimeämällä monomeeriset komplementtikohdat kohdissa 1 ja 2 paikoilla 3 ja 4 tai kohdista 1' ja 2', vastaavasti [1] [10] .

Siten nämä mallit ilmoittavat, että jokainen IR voi sitoutua insuliinimolekyyliin (jolla on kaksi sitoutumispintaa) 4 kohdassa kohtien 1, 2, (3/1') tai (4/2') kautta. Koska jokainen kohta 1 törmää proksimaalisesti kohtaan 2, insuliinin ennustetaan sitoutuvan tiettyyn kohtaan "silloittuen" monomeerien välisen ligandin kanssa (eli [monomeeri 1, kohta 1 - insuliini - monomeeri 2 -kohta (4/2') )] tai [monomeeri 1 kohta 2 - Insuliini - monomeeri 2 kohta (3/1')]). Nykyisen IR-insuliinikinetiikan matemaattisen mallinnuksen mukaan insuliinin silloittumistapahtumilla on kaksi tärkeää vaikutusta; 1. Yllä olevassa havainnossa IR:n ja sen ligandin negatiivinen vuorovaikutus vähenee ligandin sitoutumisen jälkeen IR:hen ja 2. fyysinen vaikutus johtaa ektodomeenin silloittumiseen sellaisessa konformaatiossa, joka on välttämätön solunsisäisen tyrosiinin fosforylaation tapahtumat (eli nämä tapahtumat toimivat edellytyksenä reseptorin aktivoitumiselle ja sen jälkeen veren glukoosin homeostaasin ylläpitämiselle) [8] .

Biologinen merkitys

Tyrosiinikinaasireseptorit , mukaan lukien insuliinireseptori, välittävät aktiivisuuttaan aiheuttamalla fosfaattiryhmän lisäyksen tiettyihin tyrosiiniin tiettyjen proteiinien soluissa . Insuliinireseptorin fosforyloimat "substraattiproteiinit" sisältävät " IRS-1 "-nimisen proteiinin "insuliinireseptorin substraattia 1 varten". IRS-1:n sitoutuminen ja fosforylaatio johtaa viime kädessä korkean affiniteetin glukoosinkuljetusmolekyylien ( GLUT4 ) lisääntymiseen insuliiniherkkien kudosten ulkokalvolla, mukaan lukien lihassolut ja rasvakudos , ja sen seurauksena glukoosin oton lisääntymiseen veri näissä kudoksissa. Toisin sanoen glukoosin kuljettaja GLUT4 kuljetetaan solurakkuloista solun pintaan, jossa se voi sitten välittää glukoosin kuljetusta soluun.

Patologia

Insuliinireseptorin aktivoinnin pääasiallinen toiminta on indusoida glukoosin ottoa. Tästä syystä "insuliiniherkkyys" tai insuliinireseptorin signaalin heikkeneminen johtaa tyypin 2 diabetekseen  - solut eivät pysty ottamaan glukoosia ja seurauksena on hyperglykemia (lisääntynyt verenkierron glukoosi) ja kaikki diabeteksen seuraukset.

Potilailla, joilla on insuliiniresistenssi , voi ilmetä merkkejä acanthosis nigricansista .

Useilla potilailla, joilla on homotsygoottinen INSR -geenin mutaatio, on kuvattu Donoghuen oireyhtymä . Nämä autosomaaliset resessiiviset häiriöt tekevät insuliinireseptoreista täysin toimimattomia. Näillä potilailla on matalat, usein näkyvät korvat, sieraimet, paksuuntuneet huulet ja vakava kasvun hidastuminen. Useimmissa tapauksissa näiden potilaiden ennuste on erittäin huono, ja kuolema tapahtuu ensimmäisen elinvuoden aikana. Muut saman geenin mutaatiot aiheuttavat lievemmän Robson-Mendenhallin oireyhtymän , jossa potilailla on tyypillisesti epänormaalit hampaat, hypertrofoituneet ikenet ja laajentunut käpyrauhanen . Molemmat sairaudet edustavat vaihtelua glukoosipitoisuuksissa: aterian jälkeen glukoosi on aluksi hyvin korkealla ja laskee sitten jyrkästi epänormaalin alhaiselle tasolle [11] .

Geeniekspression säätely

Aktivoidut IRS-1:t toimivat solussa toisena sanansaattajana stimuloiden insuliinin säätelemien geenien transkriptiota. Ensinnäkin Grb2-proteiini sitoo IRS-1:n P-Tyr-tähteen SH2 -domeenissaan . Grb2 pystyy sitomaan SOS:ää, mikä puolestaan ​​katalysoi sitoutuneen GDP:n korvaamista GTP:llä Rasissa, G-proteiinissa . Tämä proteiini käynnistää sitten fosforylaatiokaskadin, joka johtaa mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasin ( MAPK ) aktivaatioon, joka tunkeutuu tumaan ja fosforyloi erilaisia ​​tuman transkriptiotekijöitä (esim. Elk1).

Glykogeenisynteesin stimulointi

Insuliinireseptori stimuloi myös glykogeenisynteesiä IRS-1:n kautta. Tässä tapauksessa PI-3-kinaasin ( PI-3K ) SH2-domeeni sitoo P-Tyr:n IRS-1:stä. Nyt PI-3K:n aktivointi voi muuttaa kalvolipidifosfatidyyli -inositoli-4,5-bisfosfaatin (PIP2 ) fosfatidyyli - inositoli-3,4,5-trifosfaatiksi (PIP3 ) . Tämä aktivoi epäsuorasti proteiinikinaasi PKB:n ( Akt ) fosforylaation kautta. Sitten RKB fosforyloi useita kohdeproteiineja, mukaan lukien glykogeenisyntaasikinaasi 3 (GSK-3). GSK-3 on vastuussa glykogeenisyntaasin fosforylaatiosta (ja siten deaktivoinnista). Kun GSK-3 fosforyloidaan, se sammuu ja glykogeenisyntaasin deaktivoituminen estetään. Tällä kiertokulkutavalla insuliini lisää glykogeenisynteesiä.

Insuliinin hajoaminen

Kun insuliinimolekyyli sitoutuu reseptoriin ja aktivoi sen, se voidaan vapauttaa takaisin solunulkoiseen ympäristöön tai se voi hajota solussa. Hajoamiseen liittyy tyypillisesti insuliinireseptorikompleksin endosytoosi , jota seuraa insuliinia hajottavan entsyymin vaikutus. Suurin osa insuliinimolekyyleistä hajoaa maksasoluissa. On arvioitu, että tyypillinen insuliinimolekyyli hajoaa noin 71 minuuttia ensimmäisestä verenkiertoon vapautumisesta [12] .

Vuorovaikutuksia

Insuliinireseptorin on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa ENPP1 : n [13] , PTPN11:n [14] [15] , GRB10:n [16] [17] [18] [19] [20] , GRB7:n [21] , PRKCD:n [22] [23 ] kanssa. ] ] , IRS1 [24] [25] , SH2B1 [26] [27] ja MAD2L1 [28] .

Muistiinpanot

  1. 1 2 3 Ward CW, Lawrence MC Ligandin aiheuttama insuliinireseptorin aktivaatio: monivaiheinen prosessi, joka sisältää rakenteellisia muutoksia sekä ligandissa että  reseptorissa  // BioEssays : päiväkirja. - 2009. - huhtikuu ( osa 31 , nro 4 ). - s. 422-434 . doi : 10.1002 / bies.200800210 . — PMID 19274663 .
  2. Ebina Y., Ellis L. Ihmisinsuliinin signaalireseptorin cDNA: hormoniaktivoidun transmembraanin rakenteellinen perusta. (englanniksi)  // Solu  : päiväkirja. - Cell Press , 1985. - huhtikuu ( osa 40 , nro 4 ). - s. 747-758 . - doi : 10.1016/0092-8674(85)90334-4 . — PMID 2859121 .
  3. Malaguarnera R., Belfiore A. Proinsuliini sitoo suurella affiniteetilla insuliinireseptorin isoformia A ja aktivoi pääasiallisesti mitogeenisen reitin. (englanti)  // Endokrinologia. : päiväkirja. - 2012. - Helmikuu ( vol. Epub , nro 5 ). - s. 2152-2163 . - doi : 10.1210/en.2011-1843 . — PMID 22355074 .
  4. 1 2 Belfiore A., Frasca F. Insuliinireseptorin isoformit ja insuliinireseptorin/insuliinin kaltaiset kasvutekijäreseptorihybridit fysiologiassa ja sairauksissa. (eng.)  // Endocrine Reviews : päiväkirja. — Endokriininen yhteiskunta, 2009. - lokakuu ( osa 30 , nro 6 ) - s. 586-623 . - doi : 10.1210/er.2008-0047 . — PMID 19752219 .
  5. Knudsen L., De Meyts P., Kiseljov V. V. Näkemys kahden insuliinireseptorin isomuodon kineettisten erojen molekyyliperustasta. (Englanti)  // Biokemiallinen lehti : päiväkirja. - 2012. - Helmikuu ( osa 440 , nro 3 ) - s. 397-403 . - doi : 10.1042/BJ20110550 . — PMID 21838706 .
  6. 1 2 3 Smith BJ, Huang K. Insuliinireseptorin hormoneja sitovan tandem-elementin rakenteellinen erottelu ja sen vaikutukset peptidiagonistien suunnitteluun. (englanti)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 2010. - huhtikuu ( osa 107 , nro 15 ). - P. 6771-6776 . - doi : 10.1073/pnas.1001813107 . - . — PMID 20348418 .
  7. 1 2 McKern NM, Lawrence MC, Ward CW et ai. Insuliinireseptorin ektodomeenin rakenne paljastaa käänteisen konformaation. (englanti)  // Luonto: päiväkirja. - 2006. - syyskuu ( nide 7108 , nro 443 ). - s. 218-221 . - doi : 10.1038/luonto05106 . - . — PMID 16957736 .
  8. 1 2 Kiselyov VV, Versteyhe S., Gauguin L., De Meyts P. Harmoninen oskillaattorimalli insuliinin ja IGF1-reseptoreiden allosteerisesta sitoutumisesta ja aktivaatiosta. (englanti)  // Mol Syst Biol. : päiväkirja. - 2009. - Helmikuu ( osa 253 , nro 5 ) - doi : 10.1038/msb.2008.78 . — PMID 19225456 .
  9. 1 2 de Meyts P., Roth J., Neville DM Jr, Gavin JR 3rd, Lesniak MA Insuliinin vuorovaikutus reseptoriensa kanssa: kokeellinen näyttö negatiivisesta yhteistyöstä. (englanti)  // Biokemiallisen ja biofysikaalisen tutkimuksen viestintä : päiväkirja. - 1973. - marraskuu ( osa 55 , nro 1 ) . - s. 154-161 . - doi : 10.1016/S0006-291X(73)80072-5 . — PMID 4361269 .
  10. Kiselyov VV, Versteyhe S., Gauguin L., De Meyts P. Harmoninen oskillaattorimalli insuliinin ja IGF1-reseptoreiden allosteerisesta sitoutumisesta ja aktivaatiosta. (englanti)  // Mol Syst Biol. : päiväkirja. - 2009. - Helmikuu ( osa 253 , nro 5 ) - doi : 10.1038/msb.2008.78 . — PMID 19225456 .
  11. Longo N., Wang Y., Smith SA, Langley SD, DiMeglio LA, Giannella-Neto D. Genotyyppi-fenotyyppikorrelaatio periytyvässä vakavassa insuliiniresistenssissä  // Human  Molecular Genetics : päiväkirja. - Oxford University Press , 2002. - Voi. 11 , ei. 12 . - s. 1465-1475 . - doi : 10.1093/hmg/11.12.1465 . — PMID 12023989 .
  12. Duckworth WC, Bennett RG, Hamel FG Insuliinin hajoaminen  : edistyminen ja potentiaali  // Endokriiniset arvostelut. — Endokriininen yhteiskunta, 1998. - Voi. 19 , ei. 5 . - s. 608-624 . - doi : 10.1210/er.19.5.608 . — PMID 9793760 .
  13. Maddux, BA; Goldfine I D. Membraaniglykoproteiini PC-1:n insuliinireseptorin toiminnan esto tapahtuu suoran vuorovaikutuksen kautta reseptorin alfa-alayksikön kanssa  //  Diabetes: Journal. - YHDYSVALLAT, 2000. - tammikuu ( osa 49 , nro 1 ). - s. 13-9 . — ISSN 0012-1797 . - doi : 10.2337/diabetes.49.1.13 . — PMID 10615944 .
  14. Maegawa, H; Ugi S; Adachi M; Hinoda Y; Kikkawa R; Yachi A; Shigeta Y; Kashiwagi A. Insuliinireseptorikinaasi fosforyloi proteiinityrosiinifosfataasia, joka sisältää Src-homologia 2 -alueita ja moduloi sen  PTPaasiaktiivisuutta in vitro  // Biokemiallinen ja biofysikaalinen tutkimusviestintä : päiväkirja. - YHDYSVALLAT, 1994. - maaliskuu ( osa 199 , nro 2 ). - s. 780-785 . — ISSN 0006-291X . - doi : 10.1006/bbrc.1994.1297 . — PMID 8135823 .
  15. Kharitonenkov, A; Schnekenburger J; Chen Z; Knyazev P; Ali S; Zwick E; Valkoinen M; Ullrich A. Proteiini-tyrosiinifosfataasi 1D:n sovitintoiminto insuliinireseptorin/insuliinireseptorin substraatti-1-vuorovaikutuksessa  (englanniksi)  // Journal of Biological Chemistry  : Journal. - YHDYSVALLAT, 1995. - joulukuu ( osa 270 , nro 49 ). - P. 29189-29193 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074/ jbc.270.49.29189 . — PMID 7493946 .
  16. Langlais, P; Dong LQ; HuD; Liu F. Grb10:n tunnistaminen suoraksi substraatiksi Src-tyrosiinikinaasiperheen  jäsenille  // Onkogeeni : päiväkirja. - ENGLANTI, 2000. - Kesäkuu ( osa 19 , nro 25 ). - P. 2895-2903 . — ISSN 0950-9232 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203616 . — PMID 10871840 .
  17. Hansen, H; Svensson U; Zhu J; Laviola L; Giorgino F; Wolf G; Smith RJ; Riedel H. Vuorovaikutus Grb10 SH2 -domeenin ja insuliinireseptorin karboksyylipään välillä  (englanniksi)  // Journal of Biological Chemistry  : Journal. - YHDYSVALLAT, 1996. - huhtikuu ( osa 271 , nro 15 ). - P. 8882-8886 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.271.15.8882 . — PMID 8621530 .
  18. Liu, F; Roth R A. Grb-IR: SH2-domeenia sisältävä proteiini, joka sitoutuu insuliinireseptoriin ja estää sen toimintaa  (englanniksi)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States  : Journal. - YHDYSVALLAT, 1995. - lokakuu ( osa 92 , nro 22 ). - P. 10287-10291 . — ISSN 0027-8424 . - doi : 10.1073/pnas.92.22.10287 . - . — PMID 7479769 .
  19. Hän, W; Rose DW; Olefsky JM; Gustafson TA. Grb10 on vuorovaikutuksessa eri tavalla insuliinireseptorin, insuliinin kaltaisen kasvutekijä I -reseptorin ja epidermaalisen kasvutekijäreseptorin kanssa Grb10 Src homology 2 ( SH2) -domeenin ja toisen uuden domeenin kautta, joka sijaitsee plekstriinin homologian ja SH2-domeenien välissä   // Journal of Biological Chemistry  : Journal. - YHDYSVALLAT, 1998. - maaliskuu ( osa 273 , nro 12 ). - P. 6860-6867 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074/ jbc.273.12.6860 . — PMID 9506989 .
  20. Frantz, JD; Giorgetti Peraldi S; Ottinger EA; Shoelson S E. Ihmisen GRB-IRbeta/GRB10. Insuliinin ja kasvutekijän reseptoria sitovan proteiinin silmukointivariantit PH- ja SH2-domeeneilla  (englanniksi)  // Journal of Biological Chemistry  : Journal. - YHDYSVALLAT, 1997. - tammikuu ( osa 272 , nro 5 ). - P. 2659-2667 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.272.5.2659 . — PMID 9006901 .
  21. Kasus-Jacobi, A; Bereziat V; Perdereau D; Girard J; Burnol A F. Todisteet insuliinireseptorin ja Grb7:n välisestä vuorovaikutuksesta. Rooli kahdelle sen sitoutumisalueelle, PIR ja  SH2 //  Onkogeeni : päiväkirja. - ENGLANTI, 2000. - huhtikuu ( osa 19 , nro 16 ). - P. 2052-2059 . — ISSN 0950-9232 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203469 . — PMID 10803466 .
  22. Braiman, L; Vaihtoehto A; Kuroki T; Ohba M; Bak A; Tennenbaum T; Sampson S R. Insuliini indusoi spesifistä vuorovaikutusta insuliinireseptorin ja proteiinikinaasi C -deltan välillä primaarisessa viljellyssä luustolihaksessa  // Molecular  Endokrinology : päiväkirja. - Yhdysvallat, 2001. - huhtikuu ( osa 15 , no. 4 ). - s. 565-574 . — ISSN 0888-8809 . - doi : 10.1210/muut.15.4.0612 . — PMID 11266508 .
  23. Rosenzweig, Tovit; Braiman Liora; Bak Aasia; Alt Addy; Kuroki Toshio; Sampson Sanford R. Tuumorinekroositekijä-alfan erilaiset vaikutukset proteiinikinaasi C -isoformeihin alfa ja delta välittävät insuliinireseptorin signaloinnin estoa  //  Diabetes : Journal. - Yhdysvallat, 2002. - kesäkuu ( osa 51 , no. 6 ). - P. 1921-1930 . — ISSN 0012-1797 . - doi : 10.2337/diabetes.51.6.1921 . — PMID 12031982 .
  24. Aguirre, Vincent; Werner Eric D; Giraud Jodel; Lee Yong Hee; Shoelson Steve E; White Morris F. Ser307:n fosforylaatio insuliinireseptorin substraatti-1:ssä estää vuorovaikutuksia insuliinireseptorin kanssa ja estää insuliinin toimintaa  //  Journal of Biological Chemistry  : Journal. - Yhdysvallat, 2002. - tammikuu ( osa 277 , no. 2 ). - s. 1531-1537 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M101521200 . — PMID 11606564 .
  25. Sawka-Verhelle, D; Tartare-Deckert S., White M F., Van Obberghen E. Insuliinireseptorisubstraatti-2 sitoutuu insuliinireseptoriin fosfotyrosiinia sitovan domeeninsa kautta ja äskettäin tunnistetun domeenin kautta, joka sisältää  Journal//aminohapot 591–786   : päiväkirja. - YHDYSVALLAT, 1996. - maaliskuu ( osa 271 , nro 11 ). - P. 5980-5983 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.271.11.5980 . — PMID 8626379 .
  26. Kotani, K; Wilden P; Pillay T S. SH2-Balpha on insuliinireseptorisovittimen proteiini ja substraatti, joka on vuorovaikutuksessa insuliinireseptorikinaasin aktivaatiosilmukan kanssa  // Biochemical  Journal : päiväkirja. - ENGLANTI, 1998. - lokakuu ( nide 335 , nro 1 ). - s. 103-109 . — ISSN 0264-6021 . — PMID 9742218 .
  27. Nelms, K; O'Neill TJ; LiS; Hubbard S.R.; Gustafson T. A.; Paul W E. Vaihtoehtoinen silmukointi, geenin lokalisointi ja SH2-B:n sitoutuminen insuliinireseptorin kinaasidomeeniin  (englanti)  // Mammalian Genome : päiväkirja. - YHDYSVALLAT, 1999. - Joulukuu ( osa 10 , nro 12 ). - s. 1160-1167 . — ISSN 0938-8990 . - doi : 10.1007/s003359901183 . — PMID 10594240 .
  28. O'Neill, TJ; Zhu Y; Gustafson TA. MAD2:n vuorovaikutus insuliinireseptorin karboksyylipään kanssa, mutta ei IGFIR:n kanssa. Todisteet vapautumisesta insuliinireseptorista aktivoinnin jälkeen  //  Journal of Biological Chemistry  : Journal. - YHDYSVALLAT, 1997. - huhtikuu ( osa 272 , nro 15 ). - P. 10035-10040 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.272.15.10035 . — PMID 9092546 .

Kirjallisuus