TNFSF13B

TNFSF13B tai B-solua aktivoiva tekijä ( englanniksi  tuumorinekroositekijän (ligandin) superperheen jäsen 13B; B-solujen aktivointitekijä ) on solunulkoinen proteiini , tulehdusta edistävä sytokiini tuumorinekroositekijä ( TNF ) -perheestä. Ihmisen geenituote TNFSF13B [1] [2] .

Rakenne ja toiminnot

Sytokiini TNFSF13B kuuluu tuumorinekroositekijäperheeseen . Se on TNFRSF13B /TACI-, TNFRSF17 / BCMA- ja TNFRSF13C /BAFF-R- reseptorien ligandi. Se ilmentyy B-lymfosyyttisoluissa ja toimii vahvana B-soluaktivaattorina. Sillä on tärkeä rooli niiden lisääntymisessä ja erilaistumisessa [3] .

Kalvon glykoproteiini TNFSF13B / BAFF koostuu 285 aminohaposta ja on glykosyloitunut asparagiini - 124 tähteestä [2] . Ilmenee useissa solutyypeissä, mukaan lukien monosyytit , dendriittisolut ja luuytimen stroomasolut . Kalvomuoto voi läpikäydä osittaisen pilkkoutumisen, jolloin muodostuu proteiinin liukoinen muoto. BAFF : n tasapainopitoisuus riippuu B-soluista ja BAFF :a sitovien reseptorien tasosta [4] . BAFF  on luonnollinen ligandi kolmen tyyppisille reseptoreille: BAFF-R (BR3), TACI ja BCMA , joilla on erilaiset affiniteetit ligandiin. Reseptorit ilmentyvät kypsissä B-soluissa ja kunkin reseptorin taso riippuu B-solun kypsyysasteesta. Lisäksi TACI löytyy T-lymfosyyteistä , kun taas BCMA löytyy plasmasoluista . BAFF-R osallistuu B-solujen kehityksen positiiviseen säätelyyn [5] . TACI on heikoin reseptori, koska sillä on korkea affiniteetti BAFF:n kaltaiseen proteiiniin TNFSF13 (APRIL); BCMA on keskiaffiniteettinen reseptori, ja se pystyy olemaan vuorovaikutuksessa vaihtelevassa määrin sekä BAFF:n että APRILin kanssa. BAFF-R- ja BCMA-välitteinen signaalinsiirto stimuloi B-soluja lisääntymään ja toimii apoptoosia vastaan . Kaikki nämä ligandit toimivat homotrimeereinä , jotka ovat vuorovaikutuksessa homotrimeeristen reseptorien kanssa [6] , vaikka tiedetään, että BAFF voi toimia sekä homo- että heterotrimeerinä ja voi myös muodostaa 60-meerisen kompleksin primäärisekvenssistä riippuen [7] .

Vuorovaikutuksia

TNFSF13B on vuorovaikutuksessa TNFRSF13B :n [8] [9] , TNFSF13:n [10] , TNFRSF13C:n [11] [12] ja TNFRSF17:n [13] [14] kanssa .

BAFF:n ja BAFF-R:n välinen vuorovaikutus aktivoi klassisia ja ei-kanonisia NF-κB-signalointireittejä . tämä vuorovaikutus laukaisee signalointireittejä, jotka ovat kriittisiä B-solujen muodostumiselle ja ylläpidolle ja siten tärkeitä B-solujen selviytymiselle [4] .

Kliininen merkitys

BAFF immunostimulanttina on välttämätön normaalin immuniteetin ylläpitämiseksi. Riittämättömät proteiinitasot johtavat heikentyneeseen B-soluaktivaatioon ja normaalien immunoglobuliinitasojen muodostumiseen, mikä aiheuttaa immuunikatoa.

Toisaalta kohonneet BAFF-tasot aiheuttavat epätavallisen korkeaa vasta-ainetuotantoa, mikä johtaa autoimmuunisairauksiin, kuten systeemiseen lupus erythematosukseen ja nivelreumaan [15] . Lisääntynyt BAFF-ilmentyminen korreloi myös kohonneen humoraalisen immuniteetin kanssa malariainfektiota vastaan ​​[16] .

Belimumabi (Benlysta) on Human Genome Sciencesin ja GlaxoSmithKlinen kehittämä monoklonaalinen vasta-aine Cambridge Antibody Technologyn tieteellisellä panoksella , joka tunnistaa ja estää spesifisesti BAFF:n biologisen aktiivisuuden. Hyväksytty systeemisen lupus erythematosuksen hoitoon [17] .

BAFF:a on löydetty munuaissiirtobiopsioista akuutissa siirteen hylkimisreaktiossa ja se korreloi C4d :n kanssa [18] . Kohonneet BAFF-tasot voivat käynnistää B- ja T-solujen alloreaktiivisen immuniteetin (joka on suunnattu luovuttajan MHC -molekyylejä vastaan ), mikä voi stimuloida siirteen hylkimistä. Liukoisen BAFF:n korkea taso johtaa suureen luovuttajaspesifisten vasta-aineiden muodostumisriskiin potilailla transplantaation jälkeen. Nämä vasta-aineet sitoutuvat suurella affiniteetilla siirretyn elimen verisuonten endoteeliin ja aktivoivat komplementin, mikä johtaa neutrofiilien infiltraatioon, verenvuotoon, fibriinin kertymiseen ja verihiutaleiden aggregaatioon [19] . Siten BAFF-R-vuorovaikutukset voivat toimia terapeuttisena kohteena transplantaatiossa.

Blisibimodi on BAFF-estäjän fuusioproteiini , jonka Anthera Pharmaceuticals on kehittänyt ensisijaisesti systeemisen lupus erythematosuksen hoitoon [20] .

Katso myös

• tuumorinekroositekijä

Muistiinpanot

1. ↑ Shu HB, Hu WH, Johnson H (toukokuu 1999). "TALL-1 on uusi TNF-perheen jäsen, jota mitogeenit säätelevät alas." Journal of Leukocyte Biology . 65 (5): 680-3. DOI : 10.1002/jlb.65.5.680 . PMID  10331498 .
2. ↑ 1 2 Schneider P, MacKay F, Steiner V, Hofmann K, Bodmer JL, Holler N, Ambrose C, Lawton P, Bixler S, Acha-Orbea H, Valmori D, Romero P, Werner-Favre C, Zubler RH, Browning JL, Tschopp J (kesäkuu 1999). "BAFF, tuumorinekroositekijäperheen uusi ligandi, stimuloi B-solujen kasvua" . The Journal of Experimental Medicine . 189 (11): 1747-56. DOI : 10.1084/jem.189.11.1747 . PMC2193079  _ _ PMID  10359578 .
3. ↑ Entrez-geeni: tuumorinekroositekijän (ligandin) superperhe . (määrätön)
4. ↑ 1 2 Kreuzaler M, Rauch M, Salzer U, Birmelin J, Rizzi M, Grimbacher B, Plebani A, Lougaris V, Quinti I, Thon V, Litzman J, Schlesier M, Warnatz K, Thiel J, Rolink AG, Eibel H (tammikuu 2012). "Liukoiset BAFF-tasot korreloivat käänteisesti perifeeristen B-solujen määrän ja BAFF-reseptorien ilmentymisen kanssa." Journal of Immunology . 188 (1): 497-503. DOI : 10.4049/jimmunol.1102321 . PMID22124120  _ _
5. ↑ Thibault-Espitia A, Foucher Y, Danger R, Migone T, Pallier A, Castagnet S, G-Gueguen C, Devys A, C-Gautier A, Giral M, Soulillou JP, Brouard S (lokakuu 2012). "BAFF- ja BAFF-R-tasot liittyvät pitkäaikaisen munuaissiirteen toimintahäiriön ja luovuttajaspesifisten vasta-aineiden kehittymisen riskiin." American Journal of Transplantation . 12 (10): 2754-62. DOI : 10.1111/j.1600-6143.2012.04194.x . PMID22883025  . _ S2CID  29060390 .
6. ↑ Oren DA, Li Y, Volovik Y, Morris TS, Dharia C, Das K, Galperina O, Gentz ​​​​R, Arnold E (huhtikuu 2002). "BLyS-reseptorin tunnistamisen rakenteellinen perusta". Luonnon rakennebiologia . 9 (4): 288-92. doi : 10.1038/ nsb769 . PMID 11862220 . S2CID 24498929 .  
7. ↑ Daridon C, Youinou P, Pers JO (helmikuu 2008). "BAFF, APRIL, TWE-PRIL: kuka on kuka?". Autoimmunity Arvostelut . 7 (4): 267-71. DOI : 10.1016/j.autrev.2007.05.002 . PMID  18295728 .
8. ↑ Yan M, Marsters SA, Grewal IS, Wang H, Ashkenazi A, Dixit VM (heinäkuu 2000). "BLyS-reseptorin tunnistaminen osoittaa ratkaisevan roolin humoraalisessa immuniteetissa." Luonnon immunologia . 1 (1): 37-41. DOI : 10.1038/76889 . PMID  10881172 . S2CID  22957179 .
9. ↑ Xia XZ, Treanor J, Senaldi G, Khare SD, Boone T, Kelley M, Theill LE, Colombero A, Solovjev I, Lee F, McCabe S, Elliott R, Miner K, Hawkins N, Guo J, Stolina M, Yu G, Wang J, Delaney J, Meng SY, Boyle WJ, Hsu H (heinäkuu 2000). "TACI on TRAF-vuorovaikutteinen reseptori TALL-1:lle, B-solusäätelyyn osallistuvalle tuumorinekroositekijäperheen jäsenelle . " The Journal of Experimental Medicine . 192 (1): 137-43. DOI : 10.1084/jem.192.1.137 . PMC  1887716 . PMID  10880535 .
10. ↑ Roschke V, Sosnovtseva S, Ward CD, Hong JS, Smith R, Albert V, Stohl W, Baker KP, Ullrich S, Nardelli B, Hilbert DM, Migone TS (lokakuu 2002). "BLyS ja APRIL muodostavat biologisesti aktiivisia heterotrimeerejä, jotka ilmentyvät potilailla, joilla on systeemisiä immuunipohjaisia ​​reumaattisia sairauksia". Journal of Immunology . 169 (8): 4314-21. DOI : 10.4049/jimmunol.169.8.4314 . PMID  12370363 .
11. ↑ Thompson JS, Bixler SA, Qian F, Vora K, Scott ML, Cachero TG, Hession C, Schneider P, kokotunnus, Mullen C, Strauch K, Zafari M, Benjamin CD, Tschopp J, Browning JL, Ambrose C (syyskuu 2001). "BAFF-R, hiljattain tunnistettu TNF-reseptori, joka on erityisesti vuorovaikutuksessa BAFF:n kanssa." tiede . 293 (5537): 2108-11. Bibcode : 2001Sci...293.2108T . DOI : 10.1126/tiede.1061965 . PMID  11509692 . S2CID  42673198 .
12. ↑ Yan M, Brady JR, Chan B, Lee WP, Hsu B, Harless S, Cancro M, Grewal IS, Dixit VM (lokakuu 2001). "Uuden reseptorin tunnistaminen B-lymfosyyttistimulaattorille, joka on mutatoitu hiirikannassa, jossa on vakava B-solupuutos". Nykyinen biologia . 11 (19): 1547-52. DOI : 10.1016/S0960-9822(01)00481-X . PMID  11591325 . S2CID  13925100 .
13. ↑ Liu Y, Hong X, Kappler J, Jiang L, Zhang R, Xu L, Pan CH, Martin WE, Murphy RC, Shu HB, Dai S, Zhang G (toukokuu 2003). "TNF-perheen jäsenen TALL-1 paljasti ligandi-reseptorisitoutuminen". luonto . 423 (6935): 49-56. Bibcode : 2003Natur.423...49L . DOI : 10.1038/luonto01543 . PMID  12721620 . S2CID  4373708 .
14. ↑ Shu HB, Johnson H (elokuu 2000). "B-solujen kypsymisproteiini on tuumorinekroositekijäperheen jäsenen TALL-1 reseptori" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America . 97 (16): 9156-61. Bibcode : 2000PNAS...97.9156S . DOI : 10.1073/pnas.160213497 . PMC  16838 . PMID  10908663 .
15. ↑ Steri M, Orrù V, Idda ML, Pitzalis M, Pala M, Zara I, et ai. (huhtikuu 2017). "Sytokiini BAFF:n yli-ilmentyminen ja autoimmuniteettiriski" . New England Journal of Medicine . 376 (17): 1615-1626. doi : 10.1056/ nejmoa1610528 . PMC 5605835 . PMID28445677 _ _  
16. ↑ Korn T, Oukka M (huhtikuu 2017). "Hämmästyttävä yhteys malariaresistenssin ja multippeliskleroosin riskin välillä " New England Journal of Medicine . 376 (17): 1680-1681. doi : 10.1056/ nejme1700720 . PMC 6342012 . PMID28445672 . _  
17. ↑ Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, Hall S, Levy RA, Jimenez RE, Li EK, Thomas M, Kim HY, León MG, Tanasescu C, Nasonov E, Lan JL, Pineda L, Zhong ZJ, Freimuth W, Petri MA (helmikuu 2011). "Belimumabin tehokkuus ja turvallisuus potilailla, joilla on aktiivinen systeeminen lupus erythematosus: satunnaistettu, lumekontrolloitu, vaiheen 3 tutkimus". Lancet . 377 (9767): 721-31. DOI : 10.1016/S0140-6736(10)61354-2 . PMID  21296403 . S2CID  28952240 .
18. ↑ Banham G, Prezzi D, Harford S, Taylor CJ, Hamer R, Higgins R, Bradley JA, Clatworthy MR (elokuu 2013). "Kohonnut pretransplantaatioon liukoinen BAFF liittyy lisääntyneeseen akuutin vasta-ainevälitteisen hylkimisreaktion riskiin" . Elinsiirto . 96 (4): 413-20. DOI : 10.1097/TP.0b013e318298dd65 . PMC  4170143 . PMID23842189  _ _
19. ↑ Wasowska BA (heinäkuu 2010). "Mekanismit, jotka liittyvät vasta-aine- ja komplementtivälitteiseen allograftin hylkimiseen" . Immunologinen tutkimus . 47 (1-3): 25-44. DOI : 10.1007/s12026-009-8136-3 . PMC2892186  _ _ PMID20135240  _ _
20. ↑ ClinicalTrials.gov. PEARL-SC-tutkimus: Tutkimus A 623:n antamisen tehokkuudesta, turvallisuudesta ja siedettävyydestä potilailla, joilla on systeeminen lupus erythematosus. . Yhdysvaltain kansallinen terveysinstituutti. Haettu 15. heinäkuuta 2011. Arkistoitu alkuperäisestä 8. elokuuta 2011. (määrätön)

Kirjallisuus

• Nardelli B, Moore PA, Li Y, Hilbert DM (heinäkuu 2002). "B-lymfosyyttistimulaattori (BLyS): terapeuttinen trikotomia B-lymfosyyttisairauksien hoitoon". Leukemia ja lymfooma . 43 (7): 1367-73. DOI : 10.1080/10428190290033297 . PMID  12389615 . S2CID  2521553 .
• BLyS- ja B-soluautoimmuniteetti // B-solubiologia autoimmuniteetissa. - 2003. - Voi. 6. - s. 21–37. — ISBN 978-3-8055-7454-9 . - doi : 10.1159/000066854 .
• Stohl W (2005). "BLyS-antagonistien terapeuttinen rooli". Lupus . 13 (5): 317-22. DOI : 10.1191/0961203304lu1019oa . PMID  15230285 . S2CID  40631500 .
• Quartuccio L, Fabris M, Ferraccioli G (2004). "[B-lymfosyyttistimulaattori (BLyS) ja monosyytit: mahdollinen rooli autoimmuunisairauksissa, erityisesti nivelreuma]". Reumatismo . 56 (3): 143-6. DOI : 10.4081/reumatismo.2004.143 . PMID  15470519 .
• Sutherland AP, Mackay F, Mackay CR (joulukuu 2006). "Targeting BAFF: immuunimodulaatio autoimmuunisairauksiin ja lymfoomiin". Farmakologia ja terapia . 112 (3): 774-86. DOI : 10.1016/j.pharmthera.2006.06.002 . PMID  16863659 .
• Bossen C, Schneider P (lokakuu 2006). "BAFF, APRIL ja niiden reseptorit: rakenne, toiminta ja signalointi" (PDF) . Immunologian seminaarit . 18 (5): 263-75. DOI : 10.1016/j.smim.2006.04.006 . PMID  16914324 .
• Brink R (lokakuu 2006). "BAFF:n B-solujen itsetoleranssin säätely". Immunologian seminaarit . 18 (5): 276-83. DOI : 10.1016/j.smim.2006.04.003 . PMID  16916609 .
• Tangye SG, Bryant VL, Cuss AK, Good KL (lokakuu 2006). "BAFF, APRIL ja ihmisen B-soluhäiriöt". Immunologian seminaarit . 18 (5): 305-17. DOI : 10.1016/j.smim.2006.04.004 . PMID  16916610 .
• Treml LS, Crowley JE, Cancro MP (lokakuu 2006). "BLyS-reseptorin allekirjoitukset ratkaisevat homeostaattisesti riippumattomia osastoja naiivien ja antigeeniä kokeneiden B-solujen joukossa." Immunologian seminaarit . 18 (5): 297-304. DOI : 10.1016/j.smim.2006.07.001 . PMID  16919470 .
• Woodland RT, Schmidt MR, Thompson CB (lokakuu 2006). "BLyS- ja B-solujen homeostaasi". Immunologian seminaarit . 18 (5): 318-26. DOI : 10.1016/j.smim.2006.06.001 . PMID  16931037 .
• Kalled S.L. (lokakuu 2006). "BAFF/BR3-akselin vaikutus B-solujen eloonjäämiseen, itukeskuksen ylläpitoon ja vasta-ainetuotantoon." Immunologian seminaarit . 18 (5): 290-6. DOI : 10.1016/j.smim.2006.06.002 . PMID  16931038 .
• Mackay F, Leung H (lokakuu 2006). "BAFF/APRIL-järjestelmän rooli T-solujen toiminnassa". Immunologian seminaarit . 18 (5): 284-9. DOI : 10.1016/j.smim.2006.04.005 . PMID  16931039 .
• Bosello S, Pers JO, Rochas C, Devauchelle V, De Santis M, Daridon C, Saraux A, Ferraccioli GF, Youinou P (2007). "BAFF ja reumaattiset autoimmuunisairaudet: vaikutukset sairauden hallintaan ja hoitoon." International Journal of Immunopathology and Pharmacology . 20 (1): 1-8. DOI : 10.1177/039463200702000101 . PMID  17346422 . S2CID  46295467 .
• Mukhopadhyay A, Ni J, Zhai Y, Yu GL, Aggarwal BB (kesäkuu 1999). "Uuden sytokiinin, KIITOS, apoptoosia aktivoivan TNF-homologin, ydintekijä-kappaB:n ja c-Jun NH2-terminaalisen kinaasin, tunnistaminen ja karakterisointi." The Journal of Biological Chemistry . 274 (23): 15978-81. DOI : 10.1074/jbc.274.23.15978 . PMID  10347144 .
• Moore PA, Belvedere O, Orr A, Pieri K, LaFleur DW, Feng P, Soppet D, Charters M, Gentz ​​​​R, Parmelee D, Li Y, Galperina O, Giri J, Roschke V, Nardelli B, Carrell J, Sosnovtseva S, Greenfield W, Ruben SM, Olsen HS, Fikes J, Hilbert DM (heinäkuu 1999). "BLyS: tuumorinekroositekijäperheen jäsen ja B-lymfosyyttistimulaattori". tiede . 285 (5425): 260-3. DOI : 10.1126/tiede.285.5425.260 . PMID  10398604 .
• Tribouley C, Wallroth M, Chan V, Paliard X, Fang E, Lamson G, Pot D, Escobedo J, Williams LT (joulukuu 1999). "Antigeeniä esittelevissä soluissa ilmennetyn TNF-perheen uuden jäsenen karakterisointi" . Biologinen kemia . 380 (12): 1443-7. DOI : 10.1515/BC.1999.186 . PMID  10661873 . S2CID  26187605 .
• Gross JA, Johnston J, Mudri S, Enselman R, Dillon SR, Madden K, Xu W, Parrish-Novak J, Foster D, Lofton-Day C, Moore M, Littau A, Grossman A, Haugen H, Foley K, Blumberg H, Harrison K, Kindsvogel W, Clegg CH (huhtikuu 2000). "TACI ja BCMA ovat reseptoreita TNF-homologille, joka liittyy B-solujen autoimmuunisairauteen." luonto . 404 (6781): 995-9. Bibcode : 2000Natur.404..995G . DOI : 10.1038/35010115 . PMID  10801128 . S2CID  4323357 .
• Shu HB, Johnson H (elokuu 2000). "B-solujen kypsymisproteiini on tuumorinekroositekijäperheen jäsenen TALL-1 reseptori" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America . 97 (16): 9156-61. Bibcode : 2000PNAS...97.9156S . DOI : 10.1073/pnas.160213497 . PMC  16838 . PMID  10908663 .