Neprilysiini

Neprilysiini (membraanimetalloendopeptidaasi (MME); neutraali endopeptidaasi (NEP); yleinen akuutti lymfoblastinen leukemiaantigeeni (CALLA); CD10) on endopeptidaasientsyymi , MME -geenin tuote . Sinkkiriippuvainen metalloproteaasi pilkkoo peptidejä hydrofobisten aminohappojen aminoryhmästä ja inaktivoi useita peptidihormoneja , mukaan lukien glukagoni , enkefaliinit , substanssi P , neurotensiini , oksitosiini ja bradykiniini [1] . Lisäksi neprilysiini hajottaa myös beeta-amyloideja , joiden kertyminen hermokudokseen liittyy Alzheimerin tautiin . Membraaniproteiinina syntetisoituneena neprilysiinin ektodomeeni vapautuu solunulkoiseen ympäristöön siirrettyään Golgi-laitteistosta solun pintaan.

Neprilysiini ilmentyy monissa kudoksissa, mutta erityisen korkeita proteiinipitoisuuksia löytyy munuaisista. Se on yleinen antigeeni, jota löytyy akuutissa lymfoblastisessa leukemiassa , ja se on tärkeä merkkiaine taudin diagnosoinnissa ihmisillä. Sitä esiintyy pre -B-lymfosyyttisen fenotyypin leukemiasoluissa, joita esiintyy 85 %:ssa kaikista akuutin lymfoblastisen leukemian tapauksista [1] .

CD10:tä ilmentäviä hematopoieettisia progenitoreja pidetään lymfosyyttien, toisin sanoen lymfoblastien , jotka kykenevät erilaistumaan T-lymfosyyteiksi , B-lymfosyyteiksi tai luonnollisiksi tappajasoluiksi [2] , tavallisina progenitoreina .

CD10 on hyödyllinen hematologisessa diagnoosissa, koska proteiinia ilmentyy varhaisissa B-, pro-B- ja pre-B-lymfosyyteissä sekä imusolmukkeiden itukeskuksessa [3] . CD10/ALL-positiivisia hematologisia sairauksia ovat angioimmunoblastinen T-solulymfooma, Burkittin lymfooma , krooninen myelooinen leukemia blastikriisissä (90 %), diffuusi suuri B-solulymfooma , imusolmukkeiden follikkelisolut (70 %). Akuutti myelooinen leukemia , krooninen lymfaattinen leukemia , vaippasolulymfooma ja marginaalivyöhykkeen B-solulymfooma ovat tyypillisiä negatiivisella CD10-testillä. CD10 puuttuu lymfoomasoluista, jotka ovat peräisin kypsistä B-soluista [4] .

Beta-amyloidin säätely

Knockout-hiirillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että eläimillä, joilta puuttui neprilysiini, ilmeni sekä ihmisen Alzheimerin kaltaisia ​​sairauksia että beeta-amyloidin kertymistä aivoihin [5] , mikä vahvistaa proteiinin yhteyden Alzheimerin tautiin. Koska neprilysiiniä pidetään nopeutta rajoittavana vaiheena beeta-amyloidin hajoamisessa [6] , sitä pidetään terapeuttisena kohteena taudin hoidossa. Tiedetään, että peptidihormoni somatostatiini lisää neprilysiinin entsymaattista aktiivisuutta [7] . Prilysiiniaktiivisuuden väheneminen iän myötä voidaan selittää oksidatiivisella vauriolla, joka on yksi Alzheimerin taudin aiheuttajista, koska hapettuneen neprilysiinin on havaittu lisääntyneen potilaiden aivoissa verrattuna kognitiivisesti normaaleiden ihmisten aivoihin. ikä [8] .

Peptidihormonien säätely

Neprilysiini liittyy useisiin biokemiallisiin reitteihin, ja se ekspressoituu voimakkaasti munuaisissa ja keuhkoissa. Kipulääkkeiksi ja verenpainetta alentaviksi aineiksi kehitetyt inhibiittorit estävät neprilysiinin aktiivisuuden katkaista signaalipeptidejä, kuten enkefaliineja , substanssi P :tä , endoteliinia ja eteisen natriureettista peptidiä [9] [10] .

Vaikka neprilysiinin ilmentymisen ja pahanlaatuisten kasvainten välillä on havaittu yhteys , tämän yhteyden mekanismi on edelleen epäselvä. Onkologisessa tutkimuksessa neprilysiinigeenistä käytetään yleensä nimitystä CD10 tai CALLA. Joissakin syöpätyypeissä, kuten metastaattisessa karsinoomassa ja joissakin pitkälle edenneissä melanoomissa , neprilysiinin ilmentyminen on lisääntynyt [11] . Muissa syöpätyypeissä, ensisijaisesti keuhkosyövässä , neprilysiini on huonosti säädelty, eikä se siten pysty moduloimaan erittyneiden peptidihormonien, kuten bombesiinihomologien , välittämää proliferatiivista autokriinistä signaalinsiirtoa syöpäsoluissa [12] .

Joidenkin kasvien uutteiden ( Ceropegia rupicola- , Kniphofia sumarae- , Plectranthus cf barbatus- ja vesiuutteet Pavetta longiflora -kasveista ) on havaittu pystyvän estämään neprilysiinin entsymaattista aktiivisuutta [13] .

Inhibiittorit

Neprilysiini-inhibiittorit on kehitetty tarjoamaan kipulääkkeitä ja verenpainetta alentavia lääkkeitä, jotka estävät neprilysiinin aktiivisuutta, joka pilkkoo signaalipeptidejä, kuten enkefaliineja , substanssi P :tä , endoteliinia ja eteisen natriureettista peptidiä [9] [10] . Muita on kehitetty sydämen vajaatoiminnan hoitoon [14] .

• Sakubitriili/valsartaani on testattu enalapriilia vastaan ​​potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta [14] .
• Sakubitriili, aihiolääke , sakubitriili/valsartaani-yhdistelmän komponentti.
• Sakubitrilaatti (LBQ657), metaboliitti ja sakubitriilin aktiivinen muoto.
• RB-101, enkefalinaasin estäjä, käytetään vain tutkimustarkoituksiin.
• UK-414 495
• Omapatrilaatti, kaksinkertainen neprilysiinin ja angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjä . Saattaa aiheuttaa angioedeeman . Myös muita kaksoisestäjiä on kehitetty [15] .
• Ecadotril.
• Kandoksitriili.

Muistiinpanot

1. ↑ 1 2 Entrez-geeni: Membraanimetalloendopeptidaasi . Haettu 26. tammikuuta 2022. Arkistoitu alkuperäisestä 26. tammikuuta 2022. (määrätön)
2. ↑ Galy, Anne; Travis, Marilyn; Cen, Dazhi; Chen, Benjamin (lokakuu 1995). "Ihmisen T-, B-, luonnolliset tappaja- ja dendriittisolut syntyvät yhteisestä luuytimen esisolujen alajoukosta." Immuniteetti . 3 (4): 459-73. DOI : 10.1016/1074-7613(95)90175-2 . PMID  7584137 .
3. ↑ Singh C. CD10 . CD-merkit . PathologyOutlines.com, Inc. (25. helmikuuta 2011). Haettu 26. tammikuuta 2022. Arkistoitu alkuperäisestä 19. lokakuuta 2021. (määrätön)
4. ↑ Papandreou CN, Nanus DM (tammikuu 2010). "Onko metylaatio avain CD10:n häviämiseen?". J. Pediatr. Hematol. oncol . 32 (1): 2-3. DOI : 10.1097/MPH.0b013e3181c74aca . PMID20051779  _ _
5. ↑ Madani R, Poirier R, Wolfer DP, Welzl H, Groscurth P, Lipp HP, Lu B, El Mouedden M, Mercken M, Nitsch RM, Mohajeri MH (joulukuu 2006). "Neprilysiinin puute riittää luomaan hiiren amyloidin kaltaisia ​​kerrostumia aivoihin ja käyttäytymään vajavaisesti in vivo." J. Neurosci. Res . 84 (8): 1871-8. DOI : 10.1002/jnr.21074 . PMID  16998901 . S2CID  46527377 .
6. ↑ Iwata N, Tsubuki S, Takaki Y, Watanabe K, Sekiguchi M, Hosoki E, Kawashima-Morishima M, Lee HJ, Hama E, Sekine-Aizawa Y, Saido TC (helmikuu 2000). "Tärkeimmän Abeta1-42:ta hajottavan katabolisen reitin tunnistaminen aivojen parenkyymassa: tukahduttaminen johtaa biokemialliseen ja patologiseen saostumiseen." Nat. Med . 6 (2): 143-50. DOI : 10.1038/72237 . PMID  10655101 . S2CID  22431826 .
7. ↑ Iwata N, Higuchi M, Saido TC (marraskuu 2005). "Amyloidi-beeta-peptidin aineenvaihdunta ja Alzheimerin tauti". Pharmacol. Siellä . 108 (2): 129-48. DOI : 10.1016/j.pharmthera.2005.03.010 . PMID  16112736 .
8. ↑ Wang DS, Iwata N, Hama E, Saido TC, Dickson DW (lokakuu 2003). "Hapettunut neprilysiini ikääntymisen ja Alzheimerin taudin aivoissa". Biochem. Biophys. Res. yhteisö . 310 (1): 236-41. DOI : 10.1016/j.bbrc.2003.09.003 . PMID  14511676 .
9. ↑ 1 2 Sahli S, Stump B, Welti T, Schweizer WB, Diederich R, Blum-Kaelin D, Aebi JD, Böhm HJ (huhtikuu 2005). "Metalloproteaasi-neprilysiinin uusi estäjien luokka, joka perustuu keskus-imidatsolirakenteeseen." Helvetica Chimica Acta . 88 (4): 707-730. DOI : 10.1002/hlca.200590050 .
10. ↑ 1 2 Oefner C, Roques BP, Fournie-Zaluski MC, Dale GE (helmikuu 2004). "Prilysiinin rakenneanalyysi eri spesifisten ja tehokkaiden estäjien kanssa". Acta Crystallogr. D. _ 60 (Pt 2): 392-6. DOI : 10.1107/S0907444903027410 . PMID  14747736 .
11. ↑ Velazquez EF, Yancovitz M, Pavlick A, Berman R, Shapiro R, Bogunovic D, O'Neill D, Yu YL, Spira J, Christos PJ, Zhou XK, Mazumdar M, Nanus DM, Liebes L, Bhardwaj N, Polsky D , Osman I (2007). "Neutraalin endopeptidaasin (NEP/CD10) kliininen merkitys melanoomassa" . J Transl Med . 5 (1):2 . doi : 10.1186/ 1479-5876-5-2 . PMC 1770905 . PMID 17207277 .  
12. ↑ Cohen AJ, Bunn PA, Franklin W, Magill-Solc C, Hartmann C, Helfrich B, Gilman L, Folkvord J, Helm K, Miller YE (helmikuu 1996). "Neutraali endopeptidaasi: vaihteleva ilmentyminen ihmisen keuhkoissa, inaktivaatio keuhkosyövässä ja peptidien aiheuttaman kalsiumvirran modulaatio" . Cancer Res . 56 (4): 831-9. PMID  8631021 . Arkistoitu alkuperäisestä 2013-02-23 . Haettu 27.01.2022 . Käytöstä poistettu parametri |deadlink=( ohje )
13. ↑ Alasbahi R, Melzig M.F. (tammikuu 2008). "Joidenkin Jemenin lääkekasvien seulonta peptidaaseja estävän vaikutuksen suhteen". Pharmazie . 63 (1): 86-8. DOI : 10.1055/s-2008-1047849 . PMID  18271311 .
14. ↑ 1 2 McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR (syyskuu 2014). "Angiotensiini-neprilysiinin esto vs. enalapriili sydämen vajaatoiminnassa" . New England Journal of Medicine . 371 (11): 993-1004. DOI : 10.1056/NEJMoa1409077 . HDL : 10993/27659 . PMID  25176015 .
15. ↑ Venugopal J (2003). "Natriureettisen peptidijärjestelmän farmakologinen modulaatio". Asiantuntijan lausunto terapeuttisista patenteista . 13 (9): 1389-1409. DOI : 10.1517/13543776.13.9.1389 . S2CID  85007768 .

Linkit

• Verenpaineen säätelyn molekyylibiologia ja farmakologiset tavoitteet hemodynaamiseen säätelyyn: 3. Verisuonten sileän lihaksen sävyn ja BCC:n humoraalinen säätely: 3.11. Neprilyzin . VolgGMU. Haettu 26. tammikuuta 2022. Arkistoitu alkuperäisestä 26. tammikuuta 2022. (Venäjän kieli)