ADAMINEN 10

ADAM10 (CD156c; englanniksi  A D isintegrin A nd M etalloproteinase domain 10 ; EC : 3.4.24.81 ) on metalloproteaasientsyymi , joka kuuluu ADAM- metalloproteaasien perheeseen . Sillä on tärkeä rooli kehityksessä , tulehduksissa , hermosolujen suojauksessa ja syövässä. Entsymaattisen spesifisyyden suhteen se on lähellä toista metalloproteaasia ADAM17 :ää .

Rakenne

ADAM10:n yhden domeenin rakennetta tutkittiin röntgendiffraktion kristallografisen analyysin menetelmällä. Kysteiinipitoisella domeenilla on tärkeä rooli proteaasiaktiivisuuden säätelyssä in vivo . Viimeaikaiset kokeelliset todisteet viittaavat siihen, että tämä alue, muu kuin aktiivinen kohta, voi olla vastuussa entsyymin substraattispesifisyydestä. Oletetaan, että tämä domeeni sitoutuu tiettyihin substraatin ja entsyymin alueisiin, mikä mahdollistaa peptidisidosten hydrolyysin tapahtuvan substraatin hyvin määritellyillä alueilla [1] .

Ehdotettu ADAM10-aktiivinen kohta on identtinen käärmeen myrkyn metalloproteiiniproteiiniperheen entsyymien kanssa. ADAM17 :n rakenneanalyysi osoitti, että sillä on sama aktiivisen kohdan aminohapposekvenssi kuin ADAM10:llä, mikä viittaa siihen, että kolme histidiiniä tässä sekvenssissä sitoo Zn2 + -atomia ja glutamaatti on katalyyttisesti aktiivinen kohta [2] .

Toiminnot

ADAM10 on suhteellisen matalaspesifinen metalloproteaasi, joka sijaitsee solun pinnalla ja pystyy pilkkomaan monenlaisia ​​proteiineja. Neuroneissa ADAM10 on tärkein entsyymi amyloidin esiasteproteiinin proteolyyttisessä prosessoinnissa . ADAM10, yhdessä ADAM17:n kanssa, pilkkoo myeloidisoluissa ekspressoituvan laukaisureseptorin, TREM2 :n, ektodomeenin muodostaen liukoisen sTREM2:n, jota on ehdotettu biomarkkeriksi neurodegeneratiivisissa sairauksissa . ADAM10 kuuluu metalloproteaasi-alaheimoon A, ADAM-proteiinien vanhimpaan alaryhmään, joka on yhteinen kaikille tärkeimmille eläinryhmille, choanoflagellateille, sienille ja Mamiellophyceae -luokan viherleville .

Substraatit

ADAM10-substraatit sisältävät joukon adheesimolekyylejä , joita löytyy solukalvolta, mukaan lukien L1-CAM , E-kadheriini , N-kadheriini ja CD44 . [3] [4]

Kliininen merkitys

Aivosairaudet

ADAM10 :llä on keskeinen rooli molekyylimekanismien säätelyssä, jotka ovat vastuussa dendriittisten piikien muodostumisesta, kypsymisestä ja stabiloitumisesta, sekä glutamatergisten synapsien molekyyliorganisaatiosta. Siksi muutokset ADAM10 -aktiivisuudessa korreloivat voimakkaasti erityyppisten synaptopatioiden esiintymisen kanssa hermoston kehityshäiriöistä, kuten autismista, hermostoa rappeutuviin sairauksiin, kuten Alzheimerin tautiin [5] .

Rintasyöpä

Kun ADAM10:n selektiiviset estäjät yhdistetään pieniin annoksiin Herceptiniä, kasvainten vastaista vasta-ainetta, ne vähentävät proliferaatiota solulinjoissa, jotka yliekspressoivat HER2 :ta , kun taas estäjät, jotka eivät estä ADAM10:tä, eivät. Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia ​​sen kanssa, että ADAM10 on tärkeä HER2-säätelytekijä, jonka estäminen voisi tarjota uudenlaisen terapeuttisen lähestymistavan rintasyövän ja muiden syöpien hoitoon, joissa on aktiivinen HER2-signalointi. ADAM10-geenituotteen lisääntynyt määrä hermosolujen synapseissa yhdessä AP2-proteiinin kanssa on havaittu Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden hippokampuksen hermosoluissa [6] .

Muistiinpanot

1. ↑ Smith KM, Gaultier A, serkku H, Alfandari D, White JM, DeSimone DW (joulukuu 2002). "Rikas kysteiinidomeeni säätelee ADAM-proteaasin toimintaa in vivo" . The Journal of Cell Biology . 159 (5): 893-902. DOI : 10.1083/jcb.200206023 . PMC2173380  _ _ PMID  12460986 .
2. ↑ Wolfsberg TG, Primakoff P, Myles DG, White JM (lokakuu 1995). "ADAM, uusi kalvoproteiinien perhe, joka sisältää disintegriini- ja metalloproteaasidomeenin: monipotentiaaliset toiminnot solu-solu- ja solu-matriisivuorovaikutuksissa" . The Journal of Cell Biology . 131 (2): 275-8. DOI : 10.1083/jcb.131.2.275 . PMC  2199973 . PMID  7593158 .
3. ↑ Lee SB, Schramme A., Doberstein K., Dummer R., Abdel-Bakky MS, Keller S., Altevogt P., Oh ST, Reichrath J., Oxmann D., Pfeilschifter J., Mihic-Probst D., Gutwein P. ADAM10 on melanooman etäpesäkkeissä lisääntynyt primaariseen melanoomaan verrattuna  //  Journal of Investigative Dermatology : päiväkirja. - 2010. - maaliskuu ( osa 130 , nro 3 ) - s. 763-773 . - doi : 10.1038/jid.2009.335 . — PMID 19865098 .
4. ↑ Anderegg U., Eichenberg T., Parthaune T., Haiduk C., Saalbach A., Milkova L., Ludwig A., Grosche J., Averbeck M., Gebhardt C., Voelcker V., Sleeman JP, Simon JC ADAM10 on CD44:n konstitutiivinen toiminnallinen sheddase ihmisen melanoomasoluissa  //  Journal of Investigative Dermatology : päiväkirja. - 2009. - Kesäkuu ( osa 129 , nro 6 ). - s. 1471-1482 . - doi : 10.1038/jid.2008.323 . — PMID 18971959 .
5. ↑ Marcello E, Borroni B, Pelucchi S, Gardoni F, Di Luca M (marraskuu 2017). "ADAM10 aivosairauksien terapeuttisena kohteena: kehityshäiriöistä Alzheimerin tautiin". Asiantuntijan lausunto terapeuttisista tavoitteista . 21 (11): 1017-1026. DOI : 10.1080/14728222.2017.1386176 . PMID28960088  _ _ S2CID  46800368 .
6. ↑ "Sheddase" auttaa malarialoisia tunkeutumaan punasoluihin . Arkistoitu alkuperäisestä 12. huhtikuuta 2008. (määrätön)

Linkit

• Pruessmeyer J., Ludwig A. ADAM10:n ja ADAM17:n hyvät, huonot ja rumat substraatit aivopatologiassa, tulehduksissa ja syövässä  //  Seminars in Cell and Developmental Biology : päiväkirja. - 2009. - huhtikuu ( osa 20 , nro 2 ) - s. 164-174 . - doi : 10.1016/j.semcdb.2008.09.005 . — PMID 18951988 .
• Crawford HC, Dempsey PJ, Brown G., Adam L., Moss ML ADAM10 syövän ja tulehduksen terapeuttisena kohteena  //  Current Pharmaceutical Design : päiväkirja. - 2009. - Vol. 15 , ei. 20 . - s. 2288-2299 . — PMID 19601831 .
• Deuss M., Reiss K., Hartmann D. Osa-aikaiset alfa-sekretaasit: ADAM 9:n, 10:n ja 17:n toiminnallinen biologia   // Current Alzheimer Research : päiväkirja. - 2008. - Huhtikuu ( osa 5 , nro 2 ) - s. 187-201 . — PMID 18393804 .