LAG3

LAG3 ( lymfosyyttiaktivaatiogeeni 3; CD223 )  on immunoglobuliinien superperheen membraaniproteiini , ihmisen LAG3 -geenin tuote [1] . LAG3-proteiini löydettiin vuonna 1990 [2] [3] . Sillä on lukuisia biologisia vaikutuksia T-lymfosyyttien toimintoihin . LAG3  on immuunipuolustusreseptori, ja siksi se on monien lääkeyhtiöiden kehittämien aineiden kohteena mahdollisiksi lääkkeiksi syöpää ja autoimmuunisairauksia vastaan. Vapaassa liukoisessa muodossa se on itse syöpälääke [4] .

Gene

LAG3 - geeni sisältää 8 eksonia . Nukleotidisekvenssi, eksonien ja intronien järjestäytyminen ja kromosomien sijainti osoittavat sen läheisyyden CD4 -geeniin [1] . Ihmisillä LAG3 -geeni sijaitsee lähellä CD4 : ää 12. kromosomissa (12p13) ja on 20 % identtinen jälkimmäisen kanssa [5]

Proteiini

LAG3- proteiini kuuluu laajaan immunoglobuliinien (Ig) superperheeseen. Koostuu 503 aminohaposta , sisältää 4 ekstrasellulaarista immunoglobuliinin kaltaista domeenia, jotka on merkitty D1:stä D4:ään. Kun kuvataan proteiinia vuonna 1990, noin. 70 % homologia hiiren LAG3-proteiinin kanssa [2] . Ihmisen proteiini on myös 78-prosenttisesti homologinen sian proteiinin kanssa [6] .

Kudos ilme

LAG3 ekspressoituu aktivoiduissa T-soluissa [7] , luonnollisissa tappajasoluissa [2] , B-lymfosyyteissä [8] ja plasmasytoidisissa dendriittisoluissa [9] .

Toiminnot

LAG3- reseptorin pääligandi on pääasiallinen histokompatibiliteettikompleksi luokan II proteiini MHC-II , johon reseptorilla on suurempi affiniteetti kuin CD4 :llä [10] . Proteiini säätelee negatiivisesti solujen lisääntymistä, aktivaatiota ja T-solujen homeostaasia samalla tavalla kuin CTLA-4 ja PD-1 [11] [12] . Sillä on rooli säätelevien T-solujen suppressiivisessa aktiivisuudessa [13] .

Toinen MHC-II-järjestelmästä riippumaton reseptoriligandi on maksan proteiini FGL1 [14] .

LAG3 osallistuu CD8 + -T-solujen pitämiseen tolerogeenisessä tilassa [ 5] ja toimii yhdessä PD-1:n kanssa auttamaan CD8:n häviämisen aikaansaamisessa kroonisen virusinfektion aikana [15] .

LAG3:lla on myös rooli dendriittisolujen kypsymisessä ja aktivaatiossa [16] .

Terapiassa

Kliinisessä farmaseutissa käytetään kolmea LAG3 -reseptoriin liittyvää lähestymistapaa :

• Proteiinin vapaata muotoa (IMP321) [17] käytetään dendriittisoluja aktivoivana lääkkeenä [18] .

• LAG3 - vasta-aineita käytetään poistamaan syövänvastaisen immuunivasteen esto ("jarrut") [4] . Näitä vasta-aineita ovat relatlimabi, anti- LAG3 monoklonaalinen vasta-aine kliinisissä tutkimuksissa [19] . Useita samanlaisia ​​vasta-aineita ollaan prekliinisen kehityksen alla [20] . LAG-3 voi olla tehokkaampi tarkistuspiste kuin CTLA-4 tai PD-1 , koska kahden jälkimmäisen proteiinin vasta-aineet voivat aktivoida vain T-auttajia , mutta eivät vaikuta sääteleviin T-soluihin , kun taas anti-LAG-3-antagonistivasta-aineet voivat molemmat aktivoida. T-auttajasolut (estämällä aktivoitujen LAG-3 + -solujen estävän signaalin) ja estävät säätelevien T-solujen indusoitua antigeenispesifistä suppressoivaa aktiivisuutta [21] . Lisäksi kombinatoriseen hoitoon voi sisältyä vasta-aineita LAG3 :a vastaan ​​CTLA-4:n tai PD-1:n vasta-aineiden kanssa [4] [19] .

• LAG3 :n vasta-aineita agonisteja voidaan käyttää estämään immuunivaste. Tätä lähestymistapaa käyttäviin aineisiin kuuluu GSK2831781, joka on kliinisissä tutkimuksissa autoimmuunisairauden psoriaasin hoitoon [22] .

Muistiinpanot

1. ↑ 1 2 Entrez-geeni: LAG3-lymfosyyttien aktivointigeeni 3 . (määrätön)
2. ↑ 1 2 3 Triebel F, Jitsukawa S, Baixeras E, Roman-Roman S, Genevee C, Viegas-Pequignot E, Hercend T (toukokuu 1990). "LAG-3, uusi lymfosyyttien aktivaatiogeeni, joka on läheistä sukua CD4:lle" . The Journal of Experimental Medicine . 171 (5): 1393-405. DOI : 10.1084/jem.171.5.1393 . PMC2187904  _ _ PMID  1692078 .
3. ↑ Mason D, André P, Bensussan A, Buckley C, Civin C, Clark E, de Haas M, Goyert S, Hadam M, Hart D, Horejsí V, Meuer S, Morrissey J, Schwartz-Albiez R, Shaw S, Simmons D, Uguccioni M, van der Schoot E, Vivier E, Zola H (marraskuu 2001). CD antigeenit 2001. Journal of Leukocyte Biology . 70 (5): 685-90. PMID  11698486 .
4. ↑ 1 2 3 Syn, Nicholas L; Teng, Michele WL; Mok, Tony S.K.; Soo, Ross A (joulukuu 2017). "De-novo ja hankittu vastustuskyky immuunitarkastuspisteen kohdistukselle." Lancet - onkologia ]. 18 (12): e731-e741. DOI : 10.1016/s1470-2045(17)30607-1 . PMID29208439  _ _
5. ↑ 1 2 Grosso JF, Kelleher CC, Harris TJ, Maris CH, Hipkiss EL, De Marzo A, Anders R, Netto G, Getnet D, Bruno TC, Goldberg MV, Pardoll DM, Drake CG (marraskuu 2007). "LAG-3 säätelee CD8 + T-solujen kertymistä ja efektoritoimintoa hiiren itse- ja kasvaintoleranssijärjestelmissä" . The Journal of Clinical Investigation . 117 (11): 3383-92. DOI : 10.1172/JCI31184 . PMC2000807  _ _ PMID  17932562 .
6. ↑ Kim SS, Kim SH, Kang HS, Chung HY, Choi I, Cheon YP, Lee KH, Lee DM, Park J, Lee SY, Chun T (tammikuu 2010). "Sian lymfosyyttien aktivaatiogeeni-3:n (LAG-3; CD223) molekyylikloonaus ja ekspressioanalyysi". Eläinlääkintä-immunologia ja immunopatologia . 133 (1): 72-9. DOI : 10.1016/j.vetimm.2009.07.001 . PMID  19631993 .
7. ↑ Huard B, Gaulard P, Faure F, Hercend T, Triebel F (1. tammikuuta 1994). "Ihmisen LAG-3:n koodaaman proteiinin, MHC-luokan II ligandin, ekspressio ja jakautuminen kudoksiin " Immunogenetiikka . 39 (3):213-7. doi : 10.1007/ bf00241263 . PMID 7506235 . S2CID 35247091 .  
8. ↑ Kisielow M, Kisielow J, Capoferri-Sollami G, Karjalainen K (heinäkuu 2005). "T-solut indusoivat lymfosyyttiaktivaatiogeenin 3:n (LAG-3) ilmentymistä B-soluissa". European Journal of Immunology . 35 (7): 2081-8. DOI : 10.1002/eji.200526090 . PMID  15971272 . S2CID  12332458 .
9. ↑ Workman CJ, Wang Y, El Kasmi KC, Pardoll DM, Murray PJ, Drake CG, Vignali DA (helmikuu 2009). "LAG-3 säätelee plasmasytoidisten dendriittisolujen homeostaasia" . Journal of Immunology . 182 (4): 1885-91. DOI : 10.4049/jimmunol.0800185 . PMC2675170  _ _ PMID  19201841 .
10. ↑ Huard B, Prigent P, Tournier M, Bruniquel D, Triebel F (syyskuu 1995). "CD4/suuren histokompatibiliteettikompleksin luokan II vuorovaikutus analysoitu CD4- ja lymfosyyttiaktivaatiogeeni-3- (LAG-3)-Ig-fuusioproteiineilla". European Journal of Immunology . 25 (9): 2718-21. DOI : 10.1002/eji.1830250949 . PMID  7589152 . S2CID  25894632 .
11. ↑ Workman CJ, Vignali D.A. (huhtikuu 2003). "CD4:ään liittyvä molekyyli, LAG-3 (CD223), säätelee aktivoitujen T-solujen laajentumista." European Journal of Immunology . 33 (4): 970-9. DOI : 10.1002/eji.200323382 . PMID  12672063 . S2CID  46053425 .
12. ↑ Workman CJ, Cauley LS, Kim IJ, Blackman MA, Woodland DL, Vignali DA (toukokuu 2004). "Lymfosyyttiaktivaatiogeeni-3 (CD223) säätelee laajenevan T-solupopulaation kokoa antigeeniaktivaation jälkeen in vivo." Journal of Immunology . 172 (9): 5450-5. DOI : 10.4049/jimmunol.172.9.5450 . PMID  15100286 .
13. ↑ Huang CT, Workman CJ, Flies D, Pan X, Marson AL, Zhou G, Hipkiss EL, Ravi S, Kowalski J, Levitsky HI, Powell JD, Pardoll DM, Drake CG, Vignali DA (lokakuu 2004). "LAG-3:n rooli säätely-T-soluissa". Immuniteetti . 21 (4): 503-13. DOI : 10.1016/j.immuni.2004.08.010 . PMID  15485628 .
14. ↑ Wang J, Sanmamed MF, Datar I, Su TT, Ji L, Sun J, Chen L, Chen Y, Zhu G, Yin W, Zheng L, Zhou T, Badri T, Yao S, Zhu S, Boto A, Sznol M, Melero I, Vignali DA, Schalper K, Chen L (tammikuu 2019). "Fibrinogeenin kaltainen proteiini 1 on LAG-3:n tärkein immuunijärjestelmää estävä ligandi" . solu . 176 (1-2): 334-47. DOI : 10.1016/j.cell.2018.11.010 . PMC  6365968 . PMID  30580966 .
15. ↑ Blackburn SD, Shin H, Haining WN, Zou T, Workman CJ, Polley A, Betts MR, Freeman GJ, Vignali DA, Wherry EJ (tammikuu 2009). "CD8 + T-solujen uupumisen yhteissäätely useilla estoreseptorilla kroonisen virusinfektion aikana" . Luonnon immunologia . 10 (1):29-37. DOI : 10.1038/ni.1679 . PMC2605166  _ _ PMID  19043418 .
16. ↑ Andreae S, Piras F, Burdin N, Triebel F (huhtikuu 2002). "Lymfosyyttiaktivaatiogeenin 3:n (CD223) indusoima dendriittisolujen kypsyminen ja aktivaatio". Journal of Immunology . 168 (8): 3874-80. DOI : 10.4049/jimmunol.168.8.3874 . PMID  11937541 .
17. ↑ Onkologinen putkisto Immutepilta | Immunoterapia Hoito . www.immutep.com . Haettu 9. joulukuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 9. joulukuuta 2019. (määrätön)
18. ↑ Avice M; Sarfati M; Triebel F; Delespesse G; Demeure C.E. (1. maaliskuuta 1999). "Lymfosyyttien aktivaatiogeeni-3, MHC-luokan II ligandi, joka ekspressoituu aktivoiduissa T-soluissa, stimuloi monosyyttien ja dendriittisolujen TNF-alfan ja IL-12:n tuotantoa. " J. Immunol . 162 (5): 2748-53. PMID  10072520 .
19. ↑ 1 2 Kliininen tutkimus numero NCT03704077 "Relatlimab Plus Nivolumabin immunoterapiatutkimuksesta verrattuna erilaisiin standardihoitoihin aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on toistuva, pitkälle edennyt tai metastaattinen mahasyöpä tai keuhkoahtaumataudinen mahalaukun syöpä" .
20. ↑ Tesaron immuuni-onkologian alusta . Tesaron verkkosivusto . Haettu 4. maaliskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 7. marraskuuta 2016. (määrätön)
21. ↑ Teknologiaympäristöt (linkki ei saavutettavissa) . Immutep LAG-3. Haettu 1. heinäkuuta 2015. Arkistoitu alkuperäisestä 1. heinäkuuta 2015. (määrätön) 
22. ↑ Ensimmäinen ihmistutkimus, jossa arvioitiin suonensisäisen (IV) GSK2831781-annoksen turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa terveillä henkilöillä ja plakkipsoriaasipotilailla . Haettu 4. maaliskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 10. huhtikuuta 2021. (määrätön)

Kirjallisuus

• Triebel F (joulukuu 2003). "LAG-3: T-solu- ja DC-vasteiden säätelijä ja sen käyttö terapeuttisessa rokotuksessa." Immunologian suuntaukset . 24 (12): 619-22. DOI : 10.1016/j.it.2003.10.001 . PMID  14644131 .
• Baixeras E, Huard B, Miossec C, Jitsukawa S, Martin M, Hercend T, Auffray C, Triebel F, Piatier-Tonneau D (elokuu 1992). "Lymfosyyttiaktivaatiogeenin 3:n koodaaman proteiinin karakterisointi. Uusi ligandi ihmisen leukosyyttiantigeeniluokan II antigeeneille . The Journal of Experimental Medicine . 176 (2): 327-37. DOI : 10.1084/jem.176.2.327 . PMC2119326  _ _ PMID  1380059 .
• Triebel F, Jitsukawa S, Baixeras E, Roman-Roman S, Genevee C, Viegas-Pequignot E, Hercend T (toukokuu 1990). "LAG-3, uusi lymfosyyttien aktivaatiogeeni, joka on läheistä sukua CD4:lle" . The Journal of Experimental Medicine . 171 (5): 1393-405. DOI : 10.1084/jem.171.5.1393 . PMC2187904  _ _ PMID  1692078 .
• Blum MD, Wong GT, Higgins KM, Sunshine MJ, Lacy E (toukokuu 1993). "CD4:n alaluokkaspesifisen ilmentymisen palauttaminen siirtogeenisten hiirten tymosyyteissä ja perifeerisissä T-soluissa: ihmisen CD4-tehostajan tunnistaminen" . The Journal of Experimental Medicine . 177 (5): 1343-58. DOI : 10.1084/jem.177.5.1343 . PMC  2191022 . PMID  8097522 .
• Huard B, Mastrangeli R, Prigent P, Bruniquel D, Donini S, El-Tayar N, Maigret B, Dréano M, Triebel F (toukokuu 1997). "LAG-3-proteiinin tärkeimmän histokompatibiliteettikompleksin luokan II sitoutumiskohdan karakterisointi" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America . 94 (11): 5744-9. Bibcode : 1997PNAS...94.5744H . DOI : 10.1073/pnas.94.11.5744 . PMC  20850 . PMID  9159144 .
• Bruniquel D, Borie N, Triebel F (1998). "Ihmisen LAG-3/CD4-lokuksen genominen organisaatio". Immunogenetiikka . 47 (1): 96-8. DOI : 10.1007/s002510050332 . PMID  9382927 . S2CID  11259106 .
• Bruniquel D, Borie N, Hannier S, Triebel F (heinäkuu 1998). "Ihmisen lymfosyyttien aktivaatiogeeni-3 (LAG-3) -molekyylin, MHC-luokan II ligandin, ilmentymisen säätely". Immunogenetiikka . 48 (2): 116-24. DOI : 10.1007/s002510050411 . PMID  9634475 . S2CID  24657573 .
• Hannier S, Tournier M, Bismuth G, Triebel F (lokakuu 1998). "CD3/TCR-kompleksiin liittyvät lymfosyyttien aktivaatiogeeni-3-molekyylit estävät CD3/TCR-signalointia". Journal of Immunology . 161 (8): 4058-65. PMID  9780176 .
• Hannier S, Triebel F (marraskuu 1999). "MHC-luokan II ligandin lymfosyyttien aktivaatiogeeni-3 on levinnyt yhdessä CD8- ja CD3-TCR-molekyylien kanssa sen jälkeen, kun ne ovat sitoutuneet mAb- tai peptidi-MHC-luokan I komplekseihin." Kansainvälinen immunologia . 11 (11): 1745-52. DOI : 10.1093/intimm/11.11.1745 . PMID  10545478 .
• Iouzalen N, Andreae S, Hannier S, Triebel F (lokakuu 2001). "LAP, lymfosyyttiaktivaatiogeeniin 3 (LAG-3) liittyvä proteiini, joka sitoutuu toistuvaan EP-motiiviin LAG-3:n solunsisäisellä alueella, voi osallistua CD3/TCR-aktivaatioreitin vaimenemiseen." European Journal of Immunology . 31 (10): 2885-91. DOI : 10.1002/1521-4141(2001010)31:10<2885::AID-IMMU2885>3.0.CO;2-2 . PMID  11592063 .
• Andreae S, Piras F, Burdin N, Triebel F (huhtikuu 2002). "Lymfosyyttiaktivaatiogeenin 3:n (CD223) indusoima dendriittisolujen kypsyminen ja aktivaatio". Journal of Immunology . 168 (8): 3874-80. DOI : 10.4049/jimmunol.168.8.3874 . PMID  11937541 .
• Andreae S, Buisson S, Triebel F (syyskuu 2003). "Luonnollisen ligandin, LAG-3-proteiinin (CD223) indusoima MHC-luokan II signaalinsiirto ihmisen dendriittisoluissa". Veri . 102 (6): 2130-7. doi : 10.1182/blood-2003-01-0273 . PMID  12775570 .
• Cai XF, Tao Z, Yan ZQ, Yang SL, Gong Y (huhtikuu 2003). "Ihmisen LAG3:n molekyylikloonaus, karakterisointi ja kudosspesifinen ilmentyminen, joka on uuden Lag1-proteiiniperheen jäsen." DNA-sekvenssi . 14 (2): 79-86. DOI : 10.1080/1042517021000041831 . PMID  12825348 . S2CID  35336813 .
• Gandhi MK, Lambley E, Duraiswamy J, Dua U, Smith C, Elliott S, Gill D, Marlton P, Seymour J, Khanna R (lokakuu 2006). "LAG-3:n ilmentyminen kasvaimeen infiltroivien lymfosyyttien toimesta tapahtuu samanaikaisesti latentin kalvoantigeenispesifisen CD8 + -T-solutoiminnan tukahduttamisen kanssa Hodgkin-lymfoomapotilailla." Veri . 108 (7): 2280-9. DOI : 10.1182/blood-2006-04-015164 . PMID  16757686 .
• Lundmark F, Harbo HF, Celius EG, Saarela J, Datta P, Oturai A, Lindgren CM, Masterman T, Salter H, Hillert J (marraskuu 2006). "LAG3- ja CD4-geenien assosiaatioanalyysi multippeliskleroosissa kahdessa itsenäisessä populaatiossa." Journal of Neuroimmunology . 180 (1-2): 193-8. DOI : 10.1016/j.jneuroim.2006.08.009 . PMID  17020785 . S2CID  13944409 .