P-glykoproteiini

P-glykoproteiini tai monilääkeresistenssiproteiini 1 (MDR1; CD243) on kalvoproteiini , ABC - kantajaperheen glykoproteiini . Tarjoaa monien aineiden, kuten lipidien, steroidien, peptidien, bilirubiinin jne., siirtymisen solukalvon läpi. ABCB1 - geenituote ( ATP:tä sitovan kasetin alaperheen B jäsen 1 ) . 

Tämän proteiiniryhmän löysi kiinalainen biologi Victor Ling useille lääkkeille vastustuskykyisistä kiinalaisen hamsterin munasarjasoluista. P-glykoproteiinit ovat osa ATP-riippuvaisia ​​kalvokuljetusproteiineja. Näiden proteiinien ilmentymisen lisääntyminen kasvainsoluissa vähentää lääkkeiden pitoisuuksia, mikä johtaa laajakirjoisten syöpälääkkeiden sytotoksisuuden vähenemiseen. P-glykoproteiinin estäjät voivat tehostaa useiden kliinisesti tärkeiden syöpälääkkeiden vaikutuksia [2] .

Gene

Havaittiin, että ABCB1 -geenin polymorfismilla on vain pieni vaikutus P-glykoproteiinin mRNA:n ja proteiinin ilmentymiseen sekä kudosilmentymiseen (ensisijaisesti maksassa, suolistossa ja sydämessä). Vaikka ABCB1- polymorfismeja ja haplotyyppejä on liitetty muutoksiin lääkejakaumassa ja lääkevasteessa, mukaan lukien sivuvaikutukset, tällä ei ole juurikaan kliinistä merkitystä [3] .

Proteiini

P-glykoproteiini on transmembraaninen proteiini, jonka molekyylipaino on 170 kDa, mukaan lukien N-terminaalinen glykosylaatio 10-15 kDa. Proteiini sisältää 6 transmembraanidomeenia N-terminaalisessa osassa, suuren sytosolisen domeenin, jossa on ATP -sitoutumiskohta , sitten taas 6 transmembraanidomeenia ja toisen ATP-sitoutumiskohdan. Proteiinin toinen puolisko on 65-prosenttisesti homologinen ensimmäisen puoliskon aminohapposekvenssin kanssa [4] . Nisäkkään P-glykoproteiinin rakenne selvitettiin vuonna 2009 [5] perustuen hiiren MDR3 -geeniin , joka ilmentyy heterologisesti Pichia pastoris -hiivassa . Hiiren P-glykoproteiinin rakenne oli rakenteeltaan samanlainen kuin bakteerien ABC-kuljettaja MsbA (3B5W ja 3B5X) [6] , jolla on sisäänpäin kovera konformaatio, jota pidetään tärkeänä substraatin sitoutumiselle kalvon sisäpinnalle. Lisäksi proteiinin lisärakenteet (3G60 ja 3G61) paljastivat sitoutumiskohdat kahdelle sykliselle peptidisubstraatille/inhibiittorille. P-glykoproteiinimolekyylin sitoutumiskohdat on vuorattu aromaattisilla aminohappotähteillä. Molekyylimallinnus on vahvistanut, että tällä sekvenssillä on suora vaikutus kuljettajan rakenteelliseen stabiilisuuteen sen nukleotideja sitovissa domeeneissa ja se määrittää sisäisten ligandia sitovien taskujen rajan [7] .

Kudosten ja solujen lokalisointi

P-glykoproteiini ekspressoituu tietyissä maksan, haiman, munuaisten, paksusuolen ja tyhjäsuolen soluissa [8] . Proteiinia on löydetty myös aivojen kapillaarien endoteelisoluista [9] .

Toiminnot

Substraatti saavuttaa P-glykoproteiinin joko kalvon kaksoiskerroksen sisäkerroksen kautta tai sytoplasmasta. ATP sitoutuu proteiiniin solun sytoplasmisella puolella. Substraatin ja ATP:n sitoutumisen jälkeen ATP:n hydrolyysi johtaa substraatin siirtymiseen asentoon, josta jälkimmäinen voidaan erittää solusta. Fosfaattiryhmän vapautuminen tapahtuu samanaikaisesti substraatin erittymisen kanssa. ADP poistuu katalyyttisestä kohdasta ja uusi ATP-molekyyli sitoutuu toissijaiseen ATP:tä sitovaan kohtaan. ATP:n hydrolyysi ja ADP:n ja fosfaatin poistaminen nollaavat proteiinin niin, että prosessi voi alkaa uudelleen.

P-glykoproteiini kuuluu ABC-kuljettajien superperheeseen . ABC-kantajat sisältävät lukuisia sekä solunulkoisia että intrasellulaarisia proteiineja. Näiden proteiinien geenit on jaettu 7 erilliseen alaperheeseen: ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20 ja White. P-glykoproteiinigeeni on osa MDR/TAP-alaperhettä, jonka jäsenet liittyvät monilääkeresistenssiin. P-glykoproteiini on ATP-riippuvainen pumppu laajakirjoisille ksenobiooteille . Proteiini on vastuussa lääkkeiden vähentyneestä kertymisestä monilääkeresistenttisiin soluihin ja välittää usein resistenssin kehittymistä syöpälääkkeille. Lisäksi proteiini toimii myös kantajana veri-aivoesteessä . Geenimutaatiot liittyvät kolkisiiniresistenssiin ja tyypin 13 tulehduksellisen suolistosairauden kehittymiseen . Vaihtoehtoinen silmukointi ja vaihtoehtoiset promoottorit johtavat useiden proteiinivarianttien muodostumiseen [10] .

P-glykoproteiini kuljettaa lukuisia substraatteja solukalvon läpi, mukaan lukien seuraavat:

• Lääkkeet, kuten kolkisiini , desloratadiini , [11] takrolimuusi ja kinidiini .
• Kemoterapeuttiset aineet, kuten topoisomeraasin estäjät ( etoposidi , doksorubisiini ), mikrotubuluksiin vaikuttavat aineet ( vinblastiini ) ja tyrosiinikinaasin estäjät ( gefinitibi , sunitinibi ).
• lipidit
• steroideja
• ksenobiootit
• peptidit
• bilirubiini
• sydämen glykosidit ( digoksiini )
• immunosuppressantit
• glukokortikoidit , kuten deksametasoni
• HIV-1 :tä vastaan ​​suunnatut antiretroviraaliset lääkkeet , kuten proteaasi-inhibiittorit ja käänteiskopioijaentsyymin estäjät .

Muistiinpanot

1. ↑ ATE 3G60 ; Aller SG, Yu J., Ward A., Weng Y., Chittaboina S., Zhuo R., Harrell PM, Trinh YT, Zhang Q., Urbatsch IL, Chang G. P-glykoproteiinin rakenne paljastaa polyn molekyyliperustan -spesifinen lääkesidonna  (englanniksi)  // Science: Journal. - 2009. - maaliskuu ( nide 323 , nro 5922 ). - P. 1718-1722 . - doi : 10.1126/tiede.1168750 . — PMID 19325113 .
2. ↑ Abdallah M., Al-Abd AM, El-Dine R. El-Halawany S. Ali M. Luonnollista alkuperää olevat P-glykoproteiini-inhibiittorit mahdollisina kasvaimen  kemoherkistäjänä : //Arvostelu Tekijän linkit avoimeen peittopaneeliinHossam - 2015. - Vol. 6 , ei. 1 . - s. 45-62 . - doi : 10.1016/j.jare.2014.11.008 .
3. ↑ Wolking S, Schaeffeler E, Lerche H, Schwab M, Nies AT (heinäkuu 2015). "ABCB1:n (MDR1, P-glykoproteiini) geneettisten polymorfismien vaikutus lääkkeiden jakautumiseen ja mahdollisiin kliinisiin vaikutuksiin: Kirjallisuuden päivitys." Kliininen farmakokinetiikka . 54 (7): 709-35. DOI : 10.1007/s40262-015-0267-1 . PMID  25860377 . S2CID  35961181 .
4. ↑ Franck Viguie. ABCB1 . Onkologian ja hematologian genetiikan ja sytogenetiikan atlas (1. maaliskuuta 1998). Haettu 2. maaliskuuta 2008. Arkistoitu alkuperäisestä 20. heinäkuuta 2011. (määrätön)
5. ↑ Aller SG, Yu J, Ward A, Weng Y, Chittaboina S, Zhuo R, Harrell PM, Trinh YT, Zhang Q, Urbatsch IL, Chang G (maaliskuu 2009). "P-glykoproteiinin rakenne paljastaa molekyyliperustan polyspesifiselle lääkesitoutumiselle" . tiede . 323 (5922): 1718-22. Bibcode : 2009Sci...323.1718A . DOI : 10.1126/tiede.1168750 . PMC2720052  _ _ PMID  19325113 .
6. ↑ Ward A, Reyes CL, Yu J, Roth CB, Chang G (marraskuu 2007). "Joustavuus ABC-kuljettimessa MsbA: Vuorotteleva pääsy kierteellä" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America . 104 (48): 19005-10. Tuotekoodi : 2007PNAS..10419005W . DOI : 10.1073/pnas.0709388104 . PMC2141898 _ _ PMID 18024585 .  
7. ↑ Ferreira RJ, Ferreira MJ, Dos Santos DJ (kesäkuu 2012). "Molecular Dynamics Simulaatioiden avulla saatuja näkemyksiä P-glykoproteiinin ulosvirtausmekanismista." Journal of Chemical Theory and Computation . 8 (6): 1853-64. DOI : 10.1021/ct300083m . PMID26593820  _ _
8. ↑ Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, Gottesman MM, Pastan I, Willingham MC (marraskuu 1987). "Monilääkeresistenssin geenituotteen P-glykoproteiinin lokalisointi ihmisen normaaleihin kudoksiin " Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America . 84 (21): 7735-8. Bibcode : 1987PNAS...84.7735T . DOI : 10.1073/pnas.84.21.7735 . PMC299375  _ _ PMID  2444983 .
9. ↑ Schinkel AH (huhtikuu 1999). "P-glykoproteiini, veri-aivoesteen portinvartija." Advanced Drug Delivery -arvostelut . 36 (2-3): 179-194. DOI : 10.1016/S0169-409X(98)00085-4 . PMID  10837715 .
10. ↑ Entrez Gene: ABCB1 . Haettu 9. maaliskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 5. joulukuuta 2010. (määrätön)
11. ↑ Desloratadiini: Tietoja lääkkeistä . Ajantasainen . Haettu 1. helmikuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 2. helmikuuta 2019. (määrätön)

Bibliografia

• Ling V. Monilääkeresistenssi: molekyylimekanismit ja kliininen merkitys  (englanniksi)  // Cancer Chemother. Pharmacol. : päiväkirja. - 1997. - Voi. 40 Supple , no. 7 . -P.S3-8 . _ - doi : 10.1007/s002800051053 . — PMID 9272126 .
• Curb R., Hoffmeyer S., Brinkmann U. ABC-lääkekuljettajat: perinnölliset polymorfismit ja farmakologiset vaikutukset MDR1:ssä, MRP1:ssä ja MRP2  :ssa //  Pharmacogenomics : Journal. - 2001. - Voi. 2 , ei. 1 . - s. 51-64 . - doi : 10.1517/14622416.2.1.51 . — PMID 11258197 .
• Akiyama S. [Lääkeresistenssin mekanismit ja resistenssin kumoaminen]  (englanniksi)  // Hum. Solu: päiväkirja. - 2002. - Voi. 14 , ei. 4 . - s. 257-260 . — PMID 11925925 .
• Brinkmann U. Ihmisen monilääkeresistenssin (MDR1) geenin funktionaaliset polymorfismit: korrelaatio P-glykoproteiinin ilmentymisen ja aktiivisuuden kanssa in vivo  //  Novartis Found. Symp. : päiväkirja. - 2002. - Voi. Novartis Foundation -symposiumit . - s. 207-210 . — ISBN 9780470846353 . - doi : 10.1002/0470846356.ch15 . — PMID 11990778 .
• Váradi A., Szakács G., Bakos E., Sarkadi B. P-glykoproteiini ja monilääkeresistenssin mekanismi  //  Novartis Found. Symp. : päiväkirja. - 2002. - Voi. Novartis Foundation -symposiumit . - s. 54-65; keskustelu 65-8, 180-5 . — ISBN 9780470846353 . - doi : 10.1002/0470846356.ch5 . — PMID 11990782 .
• Hegedus T., Orfi L., Seprodi A., et ai. Tyrosiinikinaasi-inhibiittoreiden vuorovaikutus ihmisen monen lääkkeen kuljettajaproteiinien, MDR1:n ja MRP1:n kanssa   // Biochim . Biophys. Acta : päiväkirja. - 2002. - Voi. 1587 , no. 2-3 . - s. 318-325 . — PMID 12084474 .
• Pallis M., Turzanski J., Higashi Y., Russell N. P-glykoproteiini akuutissa myelooisessa leukemiassa: sen terapeuttiset vaikutukset sekä monilääkeresistenttiin että apoptoosille vastustuskykyiseen fenotyyppiin  (englanniksi)  // Leuk. Lymfooma : päiväkirja. - 2003. - Voi. 43 , no. 6 . - s. 1221-1228 . - doi : 10.1080/10428190290026277 . — PMID 12152989 .
• Schaich M., Illmer T. Mdr1-geenin ilmentyminen ja mutaatiot Ras-proto-onkogeeneissä akuutissa myelooisessa leukemiassa  (englanniksi)  // Leuk. Lymfooma : päiväkirja. - 2003. - Voi. 43 , no. 7 . - s. 1345-1354 . - doi : 10.1080/10428190290033279 . — PMID 12389613 .
• Fromm MF MDR1-polymorfismien vaikutus P-glykoproteiinin ilmentymiseen ja toimintaan ihmisissä  (englanti)  // Adv. huumetoimitus. Rev. : päiväkirja. - 2003. - Voi. 54 , nro. 10 . - s. 1295-1310 . - doi : 10.1016/S0169-409X(02)00064-9 . — PMID 12406646 .
• Ambudkar SV, Kimchi-Sarfaty C., Sauna ZE, Gottesman MM . P-glykoproteiini: genomiikasta  mekanismiin //  Onkogeeni. - 2003. - Voi. 22 , ei. 47 . - P. 7468-7485 . - doi : 10.1038/sj.onc.1206948 . — PMID 14576852 .
• Jamroziak K., Robak T. MDR1/ABCB1-geenin farmakogenomiikka: vaikutus hematologisten pahanlaatuisten kasvainten riskiin ja kliiniseen lopputulokseen  (englanniksi)  // Hematology : Journal. - 2004. - Voi. 9 , ei. 2 . - s. 91-105 . - doi : 10.1080/10245330310001638974 . — PMID 15203864 .
• Ishikawa T., Onishi Y., Hirano H., et ai. Lääkekuljettajien farmakogenomiikka: uusi lähestymistapa ABCB1:n (P-glykoproteiini/MDR1) geneettisten polymorfismien funktionaaliseen analyysiin  (englanniksi)  // Biol. Pharm. Sonni. : päiväkirja. - 2005. - Voi. 27 , ei. 7 . - s. 939-948 . - doi : 10.1248/bpb.27.939 . — PMID 15256718 .
• Lee W., Lockhart AC, Kim RB, Rothenberg ML Syövän farmakogenomiikka: tehokkaat työkalut syövän kemoterapiassa ja lääkekehityksessä  //  Onkologi: lehti. - 2005. - Voi. 10 , ei. 2 . - s. 104-111 . - doi : 10.1634/teonkologi.10-2-104 . — PMID 15709212 .
• Gambrelle J., Labialle S., Dayan G., et ai. [Uveal-melanooman monilääkeresistenssi.]  (neopr.)  // Journal français d'ophtalmologie. - 2005. - T. 28 , nro 6 . - S. 652-659 . — PMID 16141933 .
• Al-Shawi MK, Omote H. P-glykoproteiinin merkittävä kuljetusmekanismi; a Multidrug Transporter  (englanti)  // J. Bioenerg. Biomembr. : päiväkirja. - 2006. - Voi. 37 , no. 6 . - s. 489-496 . - doi : 10.1007/s10863-005-9497-5 . — PMID 16691488 .
• Orlowski S., Martin S., Escargueil A. P-glykoproteiini ja "lipidilautat": joitain epäselviä keskinäisiä suhteita (kelluvat niiden päällä, rakentavat niitä tai kohtaavat ne sattumalta?  )  // Solu. Mol. life sci.  : päiväkirja. - 2006. - Voi. 63 , no. 9 . - s. 1038-1059 . - doi : 10.1007/s00018-005-5554-9 . — PMID 16721513 .
• Annese V., Valvano MR, Palmieri O. et ai. Monilääkeresistenssin 1 geeni tulehduksellisessa suolistosairaudessa: meta-analyysi  // World  J. Gastroenterol. : päiväkirja. - 2006. - Voi. 12 , ei. 23 . - P. 3636-3644 . — PMID 16773678 .
• Sekine I., Minna JD, Nishio K., et ai. Kirjallisuuskatsaus molekyylimarkkereista, jotka ennustavat kliinistä vastetta sytotoksiseen kemoterapiaan keuhkosyöpäpotilailla  //  Journal of thoracic oncology: Kansainvälisen keuhkosyövän tutkimusjärjestön virallinen julkaisu: aikakauslehti. - 2007. - Voi. 1 , ei. 1 . - s. 31-7 . — PMID 17409824 .
• Kumar YS, Adukondalu D., Sathish D., Vishnu YV, Ramesh G., Latha AB, Reddy PC, Sarangapani M., Rao YM P-Glykoproteiini- ja sytokromi P-450-välitteiset kasviperäisten lääkeaineiden vuorovaikutukset  (englanniksi)  // Drug Metabol Drug Interact: lehti. - 2010. - Vol. 25 , ei. 1-4 . - s. 3-16 . - doi : 10.1515/DMDI.2010.006 . — PMID 21417789 .