KLRK1

Integraalinen kalvoproteiini NKG2-D tyypin II (NKG2-D tyypin II integraalinen kalvoproteiini; CD314) on tyypin C lektiinireseptorien CD94/NKG2 - perheen membraanin läpäisevä proteiini [1] , NK :n paikantaman ihmisen KLRK1 -geenin tuote. geenikompleksi 6. kromosomissa hiirillä [2] ja kromosomissa 12 ihmisillä [3] . Ihmisillä proteiini ekspressoituu luonnollisissa tappajasoluissa , γδ-T-lymfosyyteissä ja CD8 + αβ T-soluissa ja aktivoiduissa makrofageissa [4] . NKG2D on reseptori MIC- ja RAET1/ULBP-perheiden itsensä indusoimille antigeeniproteiineille , joita esiintyy stressaantuneiden solujen, pahanlaatuisten solujen ja infektoituneiden solujen pinnalla [5] .

Rakenne

Ihmisillä NKG2D - reseptorikompleksi on heksameerinen rakenne. NKG2D itse muodostaa homodimeerin, jonka ektodomeenit sitovat ligandia [6] . Jokainen NKG2D -monomeeri liittyy DAP10- adapterisignaalidimeeriproteiiniin reseptorin positiivisesti varautuneen arginiinitähteen ja adapteriproteiinin transmembraanisen fragmentin negatiivisesti varautuneiden asparagiinihappotähteiden välisten sähköstaattisten vuorovaikutusten kautta [7] . Ligandin sitoutumisen jälkeen adapteriproteiini DAP10 siirtää signaalin rekrytoimalla p85 PI3K -alayksikön ja Grb2 - Vav1 -kompleksin , jotka laukaisevat lisäsignaalitransduktion [8] .

Hiirillä vaihtoehtoinen silmukointi johtaa kahteen NKG2D :n isoformiin : pitkä NKG2D-L ja lyhyt NKG2D-S . NKG2D-L: n pitkä isoformi , kuten ihmisen proteiini, sitoo DAP10 :tä ja lyhyt isoformi kahta adapteriproteiinia DAP10 ja DAP12 . [9] . Samaan aikaan DAP10 värvää p85 PI3K -alayksikön ja Grb2 - Vav1 -kompleksin [8] , kun taas DAP12 , jossa on ITAM -aktivoiva motiivi, aktivoi Syk- ja Zap70 -tyrosiinikinaasisignalointireittejä [10] .

NKG2D ligandit

NKG2D-ligandit ovat itseään indusoivia proteiineja, jotka puuttuvat kokonaan tai ovat läsnä äärimmäisen alhaisina määrinä normaalien solujen pinnalla, mutta jotka ilmentyvät infektoituneiden, transformoituneiden, seniilien ja stressaantuneiden solujen pinnalla. Niiden ilmentymistä voidaan säädellä eri tasoilla useilla stressisignalointireiteillä [11] . Yksi tärkeimmistä näistä mekanismeista on vaste vaurioituneelle DNA:lle. Genotoksinen stressi, DNA:n replikaation viive, huonosti säädelty solujen lisääntyminen onkogeneesissä , viruksen replikaatio tai jotkut virustuotteet aktivoivat ATM- ja ATR -kinaaseja . Nämä kinaasit lisäävät DNA-vauriovastetta, joka on osallisena NKG2D-ligandien ilmentymisen säätelyssä. Siten vaste DNA-vaurioille säätelee luontaista immuunivastetta mahdollisesti haitallisten solujen läsnäololle [12] .

Kaikki NKG2D -ligandit ovat homologisia MHC -luokan I molekyylejä ja kuuluvat kahteen perheeseen: MIC ja RAET1/ULBP .

MIC -perheen ligandit

MIC -perheen geenit sijaitsevat suuressa histokompatibiliteettikompleksissa (MHC) ja sisältävät 8 jäsentä ( MICA - MICG ), joista vain MICA ja MICB muodostavat toiminnallisia transkripteja. Tämän perheen proteiineja on vain ihmisillä ja puuttuu hiirillä [13] .

RAET1/ULBP-perheen ligandit

Ihmisen RAET1/ULBP -geeniperheen tunnetuista jäsenistä kuusi geeniä koodaa toiminnallisia proteiineja: RAET1E/ULBP4 , RAET1G/ULBP5 , RAET1H/ULBP2 , RAET1/ULBP1 , RAET1L/ULBP6 , RAET31N/ULBP5 . Hiiressä RAET1/ULBP-perheen ortologit on jaettu kolmeen alaperheeseen: Rae-1 , H60 ja MULT-1 [13] .

Toiminnot

NKG2D on tärkein tunnistusreseptori, joka vastaa transformoituneiden ja infektoituneiden solujen havaitsemisesta ja eliminoinnista, koska tämän reseptorin ligandit indusoituvat infektion tai genomisen stressin, kuten onkogeneesin, seurauksena [14] . Luonnollisissa tappajasoluissa NKG2D toimii aktivoivana reseptorina, joka itse pystyy indusoimaan sytotoksisen immuunisoluvasteen. CD8 + T-solujen pinnalla NKG2D -reseptori tarjoaa kostimulatorisen signaalin, joka aktivoi solut [15] .

Rooli virusinfektiossa

Virukset ovat solunsisäisiä patogeenejä ja voivat indusoida NKG2D -stressiligandien ekspressiota . Koska NKG2D  on tärkeä immuunitekijä antiviraalisessa hallinnassa, jälkimmäiset kehittävät adaptiivisia mekanismeja sen välttämiseksi [16] . Siten sytomegalovirus sisältää UL16- proteiinigeenin , joka sitoo ligandeja NKG2D ULBP1 , ULBP2 (tämä jälkimmäisen nimi) ja MICB ja estää siten näiden ligandien ilmaantumisen infektoituneen solun pinnalle [17] .

Rooli onkogeneesin hallinnassa

Koska syöpäsolut ovat stressin alaisia, ne ilmentävät NKG2D -ligandeja , mikä tekee niistä alttiita luonnollisten tappajasolujen hajoamiselle. Siten vain syöpäsolut, jotka pystyvät pakoon tätä, voivat lisääntyä [16] [18] .

Rooli ikääntyvien solujen puhdistamisessa

Solujen ikääntymisen aikana solut ekspressoivat DNA-vaurion aiheuttaman vasteen seurauksena NKG2D -ligandeja , mikä myötävaikuttaa niiden hajoamiseen, jota välittävät luonnolliset tappajat rakeisen eksosytoosin vuoksi [19] [20] .

Muistiinpanot

1. ↑ Houchins JP, Yabe T., McSherry C., Bach FH DNA-sekvenssianalyysi NKG2:sta, sukulaisten cDNA-kloonien perheestä, joka koodaa tyypin II integraalisia kalvoproteiineja ihmisen luonnollisissa tappajasoluissa  // The  Journal of Experimental Medicine : päiväkirja. - Rockefeller University Press, 1991. - huhtikuu ( osa 173 , nro 4 ). - s. 1017-1020 . - doi : 10.1084/jem.173.4.1017 . — PMID 2007850 .
2. ↑ Brown MG, Fulmek S., Matsumoto K., Cho R., Lyons PA, Levy ER, Scalzo AA, Yokoyama MW 2 Mb YAC-kontig ja fyysinen kartta luonnollisen tappajageenikompleksista hiiren kromosomissa  6  // Genomiikka  : päiväkirja. - 1997. - Voi. 42 , nro. 1 . - s. 16-25 . doi : 10.1006 / geno.1997.4721 . — PMID 9177771 .
3. ↑ Yabe T., McSherry C., Bach FH, Fisch P., Schall RP, Sondel PM, Houchins JP Monigeeniperhe ihmisen kromosomissa 12 koodaa luonnollisia tappajasolulektiinejä  //  Immunogenetics : Journal. - 1993. - Voi. 37 , no. 6 . - s. 455-460 . - doi : 10.1007/BF00222470 . — PMID 8436421 .
4. ↑ Bauer S., Groh V., Wu J., Steinle A., Phillips JH, Lanier LL, Spies T. NK-solujen ja T-solujen aktivointi NKG2D:llä, stressin aiheuttaman MICA:n reseptorilla  //  Science : Journal. - 1999. - heinäkuu ( nide 285 , nro 5428 ). - s. 727-729 . - doi : 10.1126/tiede.285.5428.727 . — PMID 10426993 .
5. ↑ Raulet DH NKG2D -immunoreseptorin ja sen ligandien roolit   // Nature Reviews . Immunologia  : lehti. - Nature Publishing Group , 2003. - Lokakuu ( nide 3 , nro 10 ). - s. 781-790 . - doi : 10.1038/nri1199 . — PMID 14523385 .
6. ↑ Li P., Morris DL, Willcox BE, Steinle A., Spies T., Strong RK Aktivoivan immunoreseptorin NKG2D ja sen MHC-luokan I kaltaisen ligandin MICA monimutkainen rakenne  // Nature Immunology  : Journal  . - 2001. - toukokuu ( osa 2 , nro 5 ). - s. 443-451 . - doi : 10.1038/87757 . — PMID 11323699 .
7. ↑ Garrity D., Call ME, Feng J., Wucherpfennig KW Aktivoiva NKG2D-reseptori kokoontuu kalvoon kahden signalointidimeerin kanssa heksameeriseen rakenteeseen   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States  : Journal. - 2005. - toukokuu ( osa 102 , nro 21 ). - P. 7641-7646 . - doi : 10.1073/pnas.0502439102 . — PMID 15894612 .
8. ↑ 1 2 Upshaw JL, Arneson LN, Schoon RA, Dick CJ, Billadeau DD, Leibson PJ NKG2D  -välitteinen signalointi vaatii DAP10-sidotun Grb2-Vav1-välituotteen ja fosfatidyyli-inositoli-3  - kinaasin ihmisen luonnollisissa tappajasoluissa  // Nature Immunology . - 2006. - Toukokuu ( osa 7 , nro 5 ). - s. 524-532 . doi : 10.1038 / ni1325 . — PMID 16582911 .
9. ↑ Diefenbach A., Tomasello E., Lucas M., Jamieson AM, Hsia JK, Vivier E., Raulet DH Selektiiviset assosiaatiot signalointiproteiinien kanssa määrittävät NKG2D:n stimuloivan versus kostimulatorisen aktiivisuuden  // Nature Immunology  : Journal  . - 2002. - Joulukuu ( osa 3 , nro 12 ). - s. 1142-1149 . doi : 10.1038 / ni858 . — PMID 12426565 .
10. ↑ Gilfillan S., Ho EL, Cella M., Yokoyama WM, Colonna M. NKG2D värvää kaksi erillistä sovitinta käynnistämään NK-solujen aktivoinnin ja kostimulaation  // Nature Immunology  : Journal  . - 2002. - Joulukuu ( osa 3 , nro 12 ). - s. 1150-1155 . doi : 10.1038 / ni857 . — PMID 12426564 .
11. ↑ Raulet DH, Gasser S., Gowen BG, Deng W., Jung H. ligandien säätely NKG2D-aktivoivalle reseptorille  // Annual Review of Immunology  : Journal  . - 2013. - 1. tammikuuta ( nide 31 , nro 1 ). - s. 413-441 . - doi : 10.1146/annurev-immunol-032712-095951 . — PMID 23298206 .
12. ↑ Gasser S., Orsulic S., Brown EJ, Raulet DH DNA-vauriopolku säätelee NKG2D-reseptorin synnynnäisiä immuunijärjestelmän ligandeja  //  Nature: Journal. - 2005. - elokuu ( nide 436 , nro 7054 ). - s. 1186-1190 . - doi : 10.1038/luonto03884 . — PMID 15995699 .
13. ↑ 1 2 Carapito R., Bahram S. NKG2D -ligandien genetiikka, genomiikka ja evoluutiobiologia  (englanniksi)  // Immunological Reviews : Journal. - 2015. - syyskuu ( osa 267 , nro 1 ). - s. 88-116 . - doi : 10.1111/imr.12328 . — PMID 26284473 .
14. ↑ González S., López-Soto A., Suarez-Alvarez B., López-Vázquez A., López-Larrea C. NKG2D-ligandit: immuunivasteen tärkeimmät kohteet   // Trends in Immunology : päiväkirja. - Cell Press , 2008. - Elokuu ( nide 29 , nro 8 ). - s. 397-403 . - doi : 10.1016/j.it.2008.04.007 . — PMID 18602338 .
15. ↑ Jamieson AM, Diefenbach A., McMahon CW, Xiong N., Carlyle JR, Raulet DH NKG2D -immunoreseptorin rooli immuunisolujen aktivoinnissa ja luonnollisessa tappamisessa  //  Immunity : Journal. - Cell Press , 2002. - Heinäkuu ( osa 17 , nro 1 ). - s. 19-29 . - doi : 10.1016/S1074-7613(02)00333-3 . — PMID 12150888 .
16. ↑ 1 2 Zafirova B., Wensveen FM, Gulin M., Polić B. Immuunisolutoiminnan säätely ja NKG2D-reseptorin erilaistuminen  // Cellular and Molecular Life Sciences  : Journal  . - 2011. - marraskuu ( osa 68 , nro 21 ). - P. 3519-3529 . - doi : 10.1007/s00018-011-0797-0 . — PMID 21898152 .
17. ↑ Welte SA, Sinzger C., Lutz SZ, Singh-Jasuja H., Sampaio KL, Eknigk U., Rammensee HG, Steinle A. Human cytomegalovirus UL16  European Journal of Immun UL16 /ology/  glycopro . : päiväkirja. - 2003. - tammikuu ( osa 33 , nro 1 ) . - s. 194-203 . - doi : 10.1002/immu.200390022 . — PMID 12594848 .
18. ↑ Serrano AE, Menares-Castillo E., Garrido-Tapia M., Ribeiro CH, Hernández CJ, Mendoza-Naranjo A., Gatica-Andrades M., Valenzuela-Diaz R., Zúñiga R., López MN, Salazar-Onfray F., Aguillón JC, Molina MC Interleukiini 10 vähentää MICA:n ilmentymistä melanoomasolun pinnalla  //  Immunology and Cell Biology : päiväkirja. - 2011. - maaliskuu ( osa 89 , nro 3 ) - s. 447-457 . - doi : 10.1038/icb.2010.100 . — PMID 20714339 .
19. ↑ Sagiv, A., Burton, D.G.A., . Moshayev, Z., Vadai, E., Wensveen, F., Ben-Dor, S., Golani, O., Polic, B. ja Krizhanovsky, V. (2016). NKG2D-ligandit välittävät vanhenevien solujen immuunivalvontaa Arkistoitu 26. huhtikuuta 2016 Wayback Machine Agingissa
20. ↑ Sagiv A, Biran A, Yon M, Simon J, Lowe SW, Krizhanovsky V. (2013). Rakeiden eksosytoosi välittää vanhenevien solujen immuunivalvontaa