Onkogeneesi ( muista kreikkalaisista sanoista όγκος - raskaus, kuormitus ja muu kreikkalainen γένεσις - alkuperä, kehitys) tai karsinogeneesi on monimutkainen patofysiologinen prosessi kasvaimen puhkeamisessa ja kehittymisessä [1] .
Onkogeneesin prosessin tutkiminen on keskeinen hetki sekä kasvainten luonteen ymmärtämisessä että uusien tehokkaiden syöpäsairauksien hoitomenetelmien etsimisessä . Onkogeneesi on monimutkainen monivaiheinen prosessi, normaalien kehon solujen syvä uudelleenjärjestely . Kaikista tähän mennessä ehdotetuista onkogeneesiteorioista mutaatioteoria ansaitsee eniten huomiota. Tämän teorian mukaan kasvaimet ovat geneettisiä sairauksia, joiden patogeneettinen substraatti on solun geneettisen materiaalin vaurioituminen ( pistemutaatiot , kromosomipoikkeamat jne.). Tiettyjen DNA -alueiden vaurioituminen johtaa solujen lisääntymisen ja erilaistumisen hallintamekanismien häiriintymiseen ja lopulta kasvaimen syntymiseen [2] .
Solujen geneettisellä laitteistolla on monimutkainen järjestelmä solujen jakautumisen, kasvun ja erilaistumisen ohjaamiseksi . On tutkittu kahta säätelyjärjestelmää, joilla on kardinaalinen vaikutus solujen lisääntymisprosessiin .
Proto- onkogeenit ovat ryhmä normaaleja solugeenejä , jotka stimuloivat solun jakautumisprosesseja ekspressiotuotteidensa kautta. Proto-onkogeenin muuntuminen onkogeeniksi (geeni, joka määrittää solujen kasvainominaisuudet) on yksi kasvainsolujen syntymekanismeista . Tämä voi johtua proto-onkogeenin mutaation seurauksena tietyn geenin ilmentymistuotteen rakenteen muutoksesta tai proto-onkogeenin ilmentymistason noususta, kun sen säätelysekvenssi on mutatoitu (pistemutaatio) tai kun geeni siirretään kromosomin aktiivisesti transkriptoidulle alueelle ( kromosomipoikkeamat ). Tällä hetkellä on tutkittu ras -ryhmän proto-onkogeenien (HRAS, KRAS2) karsinogeenistä aktiivisuutta. Erilaisissa onkologisissa sairauksissa havaitaan näiden geenien aktiivisuuden merkittävä lisääntyminen (haimasyöpä, virtsarakon syöpä jne.).
Suppressorigeenien toiminnot ovat päinvastaisia kuin proto-onkogeenien. Suppressorigeeneillä on estävä vaikutus solujen jakautumis- ja erilaistumisprosesseihin . On osoitettu, että useissa tapauksissa suppressorigeenien inaktivoituminen ja niiden antagonistisen vaikutuksen katoaminen proto-onkogeeneihin johtaa tiettyjen onkologisten sairauksien kehittymiseen. Siten suppressorigeenejä sisältävän kromosomialueen menetys johtaa sellaisten sairauksien kehittymiseen, kuten retinoblastooma , Wilmsin kasvain jne.
Siten proto-onkogeenien ja suppressorigeenien järjestelmä muodostaa monimutkaisen mekanismin solujen jakautumisnopeuden, kasvun ja erilaistumisen säätelemiseksi. Tämän mekanismin rikkomukset ovat mahdollisia sekä ympäristötekijöiden vaikutuksesta että genomisen epävakauden yhteydessä - Christoph Lingaurin ja Bert Vogelsteinin ehdottama teoria. Peter Duesberg Kalifornian yliopistosta Berkeleyssä väittää, että aneuploidia (muutos kromosomien lukumäärässä tai niiden alueiden menetys), joka on tekijä lisääntyneessä genomin epävakaudessa , voi olla syynä solun kasvaintransformaatioon .
Joidenkin tutkijoiden mukaan toinen kasvainten syy voi olla synnynnäinen tai hankittu vika solujen DNA-korjausjärjestelmissä . Terveissä soluissa DNA:n replikaatioprosessi (kaksinkertaistuminen) etenee erittäin tarkasti, koska toimii erityinen järjestelmä replikaation jälkeisten virheiden korjaamiseksi. Ihmisen genomissa on tutkittu ainakin 6 DNA-korjaukseen osallistuvaa geeniä. Näiden geenien vaurioituminen aiheuttaa koko korjausjärjestelmän toimintahäiriön ja sen seurauksena replikaation jälkeisten virheiden eli mutaatioiden tason merkittävän kasvun ( Lawrence A. Loeb ).
Tällä hetkellä tunnetaan suuri joukko onkogeneesin kehittymiseen vaikuttavia tekijöitä:
Luonteeltaan aromaattisissa aineissa (polysykliset ja heterosykliset aromaattiset hiilivedyt, aromaattiset amiinit, bentseeni), dioksiinit , jotkut metallit ja niiden orgaaniset ja epäorgaaniset yhdisteet ( kadmium , beryllium , nikkeli , kuusiarvoiset kromiyhdisteet , kuten kaliumdikromaatti ) , joissakin muoviyhdisteissä on a, selvä karsinogeeninen ominaisuus, koska ne pystyvät reagoimaan solun DNA:n kanssa ja häiritsevät sen rakennetta (mutageeninen aktiivisuus). Syöpää aiheuttavia aineita löytyy suuria määriä auto- ja lentopolttoaineen palamistuotteista, tupakkatervasta. Kun ihmiskeho on pitkään kosketuksissa näiden aineiden kanssa, voi ilmaantua sairauksia, kuten keuhkosyöpää , paksusuolensyöpää jne. Tunnetaan myös endogeenisiä kemiallisia karsinogeeneja (aminohapon tryptofaanin aromaattisia johdannaisia ), jotka aiheuttavat hormoniriippuvaisia kasvaimia sukupuolielimissä .
Auringon säteilyllä (pääasiassa ultraviolettisäteilyllä ) ja ionisoivalla säteilyllä on myös korkea mutageeninen aktiivisuus. Näin ollen Tšernobylin ydinvoimalan onnettomuuden jälkeen kilpirauhassyövän ilmaantuvuus lisääntyi voimakkaasti saastuneella alueella asuvien ihmisten keskuudessa. Pitkäaikainen kudosten mekaaninen tai lämpöärsytys on myös lisääntynyt riskitekijä limakalvojen ja ihon kasvaimille (suun limakalvon syöpä, ihosyöpä, ruokatorven syöpä).
Ihmisen papilloomaviruksen karsinogeeninen aktiivisuus liittyy kohdunkaulasyövän [3] , hepatiitti B -viruksen maksasyövän kehittymiseen, HIV :n Kaposin sarkooman kehittymiseen . Ihmiskehossa virukset ovat aktiivisesti vuorovaikutuksessa sen DNA:n kanssa, mikä joissakin tapauksissa aiheuttaa ihmisen omien protoonkogeenien muuttumisen onkogeeneiksi. Joidenkin virusten ( retrovirukset ) genomi sisältää erittäin aktiivisia onkogeenejä, jotka aktivoituvat sen jälkeen, kun virus-DNA on liitetty ihmissolujen DNA:han.
On tutkittu yli 200 perinnöllistä sairautta, joille on luonteenomaista lisääntynyt riski saada eri lokalisaatioita kasvaimia. Joidenkin kasvaintyyppien kehittyminen liittyy synnynnäiseen DNA-korjausjärjestelmän vikaan ( pigmenttinen kseroderma ) [4] .
Solujen kasvaintransformaation materiaalisubstraatti on erilaiset solun geneettisen laitteen vauriot (somaattiset mutaatiot, kromosomipoikkeamat, rekombinaatiot), jotka aiheuttavat proto-onkogeenien muuttumisen onkogeeneiksi tai lisäävät jyrkästi niiden ilmentymistasoa. Sellulaaristen onkogeenien hyperekspressio, joka aiheuttaa kasvaimen transformaation, voi tapahtua myös niiden DNA:n jatkuvassa demetylaatiossa ilman, että itse onkogeenit vahingoittuvat. Seurauksena näistä muutoksista on luvattoman proliferatiivisen signaalin ilmaantuminen jollain tasolla solunsisäisten signaalien sarjaan, joka aiheuttaa hallitsemattoman solun jakautumisen. Solun geneettisen materiaalin vaurioituminen tapahtuu edellä käsiteltyjen ulkoisten ja sisäisten karsinogeenisten tekijöiden vaikutuksesta. Syöpää aiheuttavan tekijän ensisijaista vaikutusta soluun kutsutaan " initiaatioksi ", ja se koostuu mahdollisesti transformatiivisen muutoksen esiintymisestä solun onkogeeneissä sekä suppressorigeenien tai apoptoosia aiheuttavien geenien luvattomasta sulkemisesta ja apoptoosia estävien geenien aktivoinnista. Solunsisäiset signalointikaskadit on järjestetty siten, että vain yhden niiden linkin rikkominen aiheuttaa solun apoptoosin, ei sen hallitsematonta jakautumista, joten onnistunut karsinogeneesi vaatii muutoksia moniin linkkeihin, jotka jäljittelevät maksimaalisesti sytokiinien vaikutusta ja eliminoivat mahdollisuuden solukuolema. Tämä on karsinogeneesin ensimmäinen vaihe.
Solun kasvaintransformaation toteuttamiseksi - " promootio " - on kuitenkin tarpeen altistaa uudelleen solulle tai syöpää aiheuttavalle tekijälle (samalle, joka aiheutti aloituksen, tai muulle) tai tekijälle, joka ei ole karsinogeeninen, mutta pystyy aiheuttamaan muuttuneiden onkogeenien aktivoitumisen - promoottori. Yleensä promoottorit aiheuttavat solujen lisääntymistä aktivoimalla proliferatiivisia signalointikaskadeja, pääasiassa proteiinikinaasi C:tä. Promoottorit ovat karsinogeneesin toinen vaihe. Kasvainten muodostuminen onkogeenisten retrovirusten vaikutuksesta , jotka tuovat aktiivisen onkogeenin soluun, vastaa karsinogeneesin kahden ensimmäisen vaiheen toteutumista - tässä tapauksessa initiaatio tapahtui toisen organismin muissa soluissa, joissa onkogeeni vangittiin retroviruksen genomiin.
Luvattomien signaalien ilmaantuminen on, vaikkakin välttämätöntä, mutta ei riittävä edellytys kasvaimen muodostumiselle. Kasvaimen kasvu tulee mahdolliseksi vasta toisen, kolmannen karsinogeneesivaiheen toteuttamisen jälkeen - transformoituneiden solujen välttäminen lisäerilaistumista, mikä yleensä johtuu joidenkin solujen mikroRNA:iden geenien luvattomasta toiminnasta. Jälkimmäiset häiritsevät solujen erikoistumisen kulusta vastaavien proteiinien toimintaa; tiedetään, että vähintään 50 % kasvaimista liittyy tiettyihin vaurioihin genomialueilla, jotka sisältävät miRNA-geenejä. Erilaistumisen lopettaminen on mahdollista myös sytokiinien puutteen vuoksi, jotka ovat välttämättömiä kypsyvien solujen siirtymiseksi seuraavaan erikoistumisvaiheeseen (tässä tapauksessa sytokiinin läsnäolo voi aiheuttaa syöpäsolujen normalisoitumista ja jatkuvaa erilaistumista - prosessi, joka on päinvastainen karsinogeneesille ). Transformoituneiden solujen kypsyminen keskeytyy, ja jatkuvan lisääntymisen ja apoptoosin suppression seurauksena ne kerääntyvät muodostaen kasvaimen - solukloonin, jolla on useita ominaisuuksia, jotka eivät ole ominaisia kehon normaaleille soluille. Näin ollen erityisesti kasvainsoluille on ominaista korkea aneuploidia ja polyploidia , joka on seurausta genomin epävakaudesta. Myös erilaisia mitoosihäiriöitä havaitaan . Kasvainsolut, joissa on yleisin kromosomisarja, muodostavat kantalinjan .
Kasvaimen kehittymisen aikana sen geneettisen epävakauden vuoksi sen solukoostumus ja kantalinja muuttuu usein.Tällainen kasvustrategia on luonteeltaan mukautuva, koska vain sopeutuneimmat solut säilyvät. Kasvainsolujen kalvot eivät pysty reagoimaan mikroympäristön ärsykkeisiin ( solujen välinen ympäristö , veri , imusolmuke ), mikä johtaa kudoksen morfologisten ominaisuuksien rikkomiseen (solu- ja kudosatypismi ). Muodostunut kasvainklooni ( varsilinja ) syntetisoi omat sytokiininsa ja seuraa jakautumisnopeutta lisäävä polkua, ehkäisee telomeerien ehtymistä, välttelee kehon immuunivalvontaa ja tarjoaa intensiivistä verenkiertoa. Tämä on karsinogeneesin neljäs, viimeinen vaihe - kasvaimen eteneminen . Sen biologinen merkitys piilee kasvaimen laajentumisen tiellä olevien esteiden lopullisessa voittamisessa. Kasvaimen eteneminen on puuskittaista ja riippuu uuden kasvainsolujen kantalinjan syntymisestä. Kasvaessaan vereen ja imusuoniin kasvainsolut leviävät koko kehoon ja asettuessaan eri elinten kapillaareihin muodostavat kasvaimen kasvun toissijaisia (metastaattisia) pesäkkeitä. [5] .
On olemassa mielipide, että mahdollisia kasvainsoluja muodostuu jatkuvasti ihmiskehossa. Kuitenkin niiden antigeenisen heterogeenisyyden vuoksi immuunijärjestelmän solut tunnistavat ja tuhoavat ne nopeasti . Näin ollen immuunijärjestelmän normaali toiminta on tärkein tekijä luonnollisessa suojassa kasvaimia vastaan. Tämä tosiasia on todistettu kliinisillä havainnoilla potilaista, joilla on heikentynyt immuunijärjestelmä, joilla kasvaimia esiintyy kymmenen kertaa useammin kuin ihmisillä, joilla on normaalisti toimiva immuunijärjestelmä. Kasvainten vastustuskyvyn immuunimekanismia välittävät suuri määrä spesifisiä soluja (B- ja T- lymfosyytit , NK-solut, monosyytit , polymorfonukleaariset leukosyytit ) ja humoraaliset mekanismit. Kasvaimen etenemisprosessissa kasvainsoluilla on voimakas anti-immuunivaikutus, mikä johtaa kasvaimen kasvun kiihtymiseen ja etäpesäkkeiden ilmaantumiseen . Minun on sanottava, että ihmisillä, joilla on immunosuppressio, jos kasvainten esiintymistiheys kasvaa, niin spesifisiä, harvinaisia yleisessä väestössä - harvinaisten tyyppisten sarkoomien, lymfoomien. Klassisten syövän muotojen esiintymistiheys ei muutu.
Seuraavat kasvaimen muodostumisvaiheet erotetaan toisistaan [6]
Toinen vaihe (hyvänlaatuisen kasvaimen muodostuminen) saattaa puuttua.
Syöpä in situ tunkeutuu tyvikalvoon. Kasvainsolut tuhoavat ja korvaavat olemassa olevan epiteelin. Jatkossa syöpäsolut kasvavat imusolmukkeisiin ja verisuoniin, mitä seuraa kasvainsolujen siirtyminen ja etäpesäkkeiden muodostuminen.
Hyvänlaatuiset kasvaimet (niille on ominaista hidas ei-invasiivinen kasvu ja etäpesäkkeiden puuttuminen) eivät käytännössä vaikuta potilaan yleistilaan, ja ne ilmenevät vain viereisten elinten puristumisen oireina (tästä syystä jopa hyvänlaatuiset aivokasvaimet ovat tappavia ). Pahanlaatuiset kasvaimet päinvastoin johtavat potilaan tilan asteittaiseen heikkenemiseen, yleiseen uupumukseen ja erilaisten metastaasien elinten tuhoutumiseen [7] .