Neutrofiilit

Neutrofiilit tai neutrofiiliset granulosyytit tai neutrofiiliset segmentoidut granulosyytit [1] tai polymorfonukleaariset neutrofiilit [2] ovat lukuisin granulosyyttiryhmä , ja niiden osuus kaikista ihmisen leukosyyteistä on 40–70 prosenttia [3] . Neutrofiilit ovat osa synnynnäistä immuniteettia [4] , niiden päätehtävänä on patogeenisten mikro -organismien ( bakteerit , sienet , alkueläimet ) ja kehon kudosten hajoamistuotteiden fagosytoosi [5] .

Neutrofiilit ovat erittäin liikkuvia soluja, jotka tunkeutuvat jopa niihin kudoksiin, jotka eivät ole muiden leukosyyttien ulottuvilla. Tuman morfologiasta riippuen neutrofiilit jaetaan pistooleihin (epäkypsiin) ja segmentoituihin (kypsiin) neutrofiileihin [6] [7] . Neutrofiilien kehitys on sytokiinien , ensisijaisesti G-CSF:n , mutta myös GM-CSF :n , IL-3 :n ja IL-6 :n, hallinnassa . Tulehdusvasteen olosuhteissa neutrofiilien määrä kasvaa IL-17 ja IL-23 [1] vaikutuksen alaisena .

Neutrofiilit ovat verenvirtauksen pääfagosyytit , mutta akuutin tulehduksen aikana ne siirtyvät intensiivisesti tulehduksen keskukseen [8] [9] [10] . Ne tunkeutuvat verisuonten seinämiin ja liikkuvat erilaisten tulehdusta edistävien molekyylien gradienttia pitkin kemotaksisen aikana [11] . Neutrofiilit ovat useimmat mätä muodostavat solut , ne antavat sille valkoisen tai kellertävän värin [12] .

Rakenne

Neutrofiilit ovat lukuisin leukosyyttien alatyyppi ihmisissä; ihmiskehoon muodostuu päivittäin noin 10 11 uutta neutrofiiliä . Normaalisti neutrofiilien määrä litrassa verta vaihtelee välillä 2-2,5-7,5 miljardia solua. Afrikkalaisen ja Lähi-idän syntyperää olevilla ihmisillä neutrofiilien määrä voi olla alle 2,5 miljardia litrassa [13] . Vain 1-2 % kypsistä neutrofiileistä on verenkierrossa, kaikki loput sijaitsevat kudoksissa. Lisäksi terveen ihmisen veressä on epäkypsiä neutrofiilejä 0,04-0,3 × 10 9 litrassa, mikä vastaa 1-6 % kaikista neutrofiileistä [1] . Ihmisillä kohonneet pistosneutrofiilien tasot veressä viittaavat akuuttiin tulehdukseen, leukemiaan tai luuydinvaurioon , mutta joillakin eläimillä merkittävä osa veren epäkypsistä neutrofiileistä on normaaleja [14] .

Verinäytteessä neutrofiilien halkaisija on 12-15 µm . Suspensiossa ihmisen neutrofiilien halkaisija on 7–9 µm [15] . Verenkierrossa kelluvat aktivoimattomat neutrofiilit ovat pallomaisia; aktivoitumisen jälkeen neutrofiilien muoto muuttuu, muuttuu ameboidiksi , ilmaantuu pseudopodia , joiden avulla neutrofiilit voivat siepata antigeenejä [16] .

Neutrofiilien pinnalla on molekyylejä CD13 , joka toimii joidenkin virusten reseptorina , CD14 ( lipopolysakkaridireseptori ), β2 - integriinit ( LFA-1 , Mac-1 ja p155/95), Fc-reseptorit ( CD32 ja CD16 ), reseptorit komplementoivat ( CR1 , Mac-1, CR4 ) ja kemotaksistekijäreseptorit. Neutrofiilit ilmentävät jatkuvasti suurta histokompatibiliteettikompleksiluokkaa I ( MHC-I ), ja tiettyjen sytokiinien, kuten GM-CSF:n, vaikutuksesta alkavat ilmentää MHC-II:ta . Neutrofiilit kantavat reseptoreita avaintekijöille, jotka vaikuttavat niiden kehitykseen, kulkeutumiseen ja aktivaatioon: G-CSF (neutrofiilien kehityksen pääsäätelijä), IL-17 ja IL-23, tärkein kemotaksiatekijä IL-8 ( CXCR1- ja CXCR2-reseptorit ) ja kemokiini SDF-1 , joka määrittää neutrofiilien ja kudosten välisen suhteen (vastaava reseptori tunnetaan nimellä CXCR4 ) [17] .

Ihmisillä on viisi neutrofiiliantigeenien ryhmää, jotka on nimetty HNA 1-5:ksi. Kolme HNA-1-ryhmän antigeeniä (a, b, c) sijaitsee CD16 Fc-reseptorissa. HNA-2-ryhmän ainoa antigeeni, HNA-2a, on osa CD177- pinnan glykoproteiinia . HNA-3-ryhmän antigeenit a ja b ovat osa SLC44A2- proteiinia . HNA-4- ja HNA-5-ryhmät sisältävät kumpikin kaksi antigeeniä, a ja b, jotka sijaitsevat β2- integriinissa [18] .

Kuten basofiileillä ja eosinofiileillä , kypsillä neutrofiileillä on 2-5 segmentistä koostuva lohkotuuma , joita yhdistävät ohuet sillat. Joillakin eläimillä kypsien neutrofiilien ytimessä ei ole selkeää segmentoitumista [14] . Kun neutrofiili kypsyy, tuma katoaa (tuman katoaminen tapahtuu vain tietyntyyppisissä erilaistuneissa soluissa, joissa on tuma). Ytimen keskus on eukromatiini , kun taas heterokromatiini on keskittynyt periferiaan. Naisilla joissakin neutrofiileissä on inaktivoitu X-kromosomi Barr-kappaleen muodossa , joka näyttää rumpupään muodossa olevalta lisäkkeeltä yhdessä ytimen segmentistä [19] [20] . Koska monien neutrofiiliytimen geenien promoottorit ovat erilaistumistekijöiden ulottumattomissa, geenin ilmentyminen ja kyky biosynteesiä makromolekyylejä neutrofiileissä ovat rajallisia. Siitä huolimatta neutrofiileillä on edelleen kyky biosynteesiin, vaikkakin rajoitetusti. Epäkypsissä stab-neutrofiileissä tuma ei ole jaettu segmentteihin, vaikka se sisältää tiheää kromatiinia [21] .

Golgi-laite on pääsääntöisesti huonosti kehittynyt, mitokondriot ja ribosomit ovat harvinaisia, ja karkea endoplasminen retikulumi (ER) puuttuu. Sytoplasmassa on 50–200 rakeita, joista noin 10–20 % (joidenkin arvioiden mukaan jopa kolmannes) on atsurofiilisiä rakeita [22] , loput 80–90 % on spesifisiä rakeita. Azurofiilisiä rakeita ympäröi yksi kalvo , ne ovat spesifisiä suurempia, ja niiden halkaisija on noin 0,4 μm, värjätty purppuranpunaiseksi. Ne ovat primaarisia lysosomeja , sisältävät elektronitiheän ytimen ja entsyymejä , jotka ovat aktiivisia alhaisissa pH -arvoissa : hapan fosfataasi , β-glukuronidaasi , myeloperoksidaasi , joka tuottaa molekyylistä happea vetyperoksidista , jolla on antibakteerisia ominaisuuksia, α-fukosidaasi , 5'-nukleotidaasi , aryylisulfataasi , β-galaktosidaasi , α-mannosidaasi , N-asetyyliglukosaminidaasi , lysotsyymi , neutraalit proteaasit ( katepsiini G , elastaasi , ] , atsurocidinaasi ). Lisäksi atsurofiiliset rakeet sisältävät antimikrobisia peptidejä joukosta defensiinit [20] , katelisidiinit , granulofysiini, laktoferriini ja happamat glykosaminoglykaanit . Koska atsurofiiliset rakeet ilmestyvät aikaisemmin kuin spesifiset rakeet neutrofiilien erilaistumisen aikana luuytimessä, niitä kutsutaan myös primäärirakeiksi [23] . Atsurofiilisten rakeiden molekyylimarkkereita ovat myeloperoksidaasi ja kalvomolekyyli CD63 [24] .

Tietyt tai toissijaiset rakeet - pienemmät (halkaisijaltaan noin 20 mikronia), kevyitä, useita. Ne ovat elektroneja läpinäkyviä, mutta sisältävät joskus kristalloidin. Tietyt rakeet sisältävät proteiineja, joilla on bakteriostaattisia ja bakteereja tappavia ominaisuuksia - lysotsyymiä, alkalista fosfataasia , laktoferriiniä [23] sekä B12 - vitamiinia sitovaa proteiinia BPI . Tietyt rakeet sisältävät suuria määriä NADPH-oksidaasia entsyymiä , joka katalysoi reaktiivisten happilajien muodostumista, jotka toimivat fagosyyttien tärkeimpinä bakteereja tappavina tekijöinä . Lisäksi spesifisten rakeiden koostumus sisältää erilaisia ​​entsyymejä, jotka tuhoavat solunulkoisen matriksin , kuten kollagenaaseja [20] . Spesifisten rakeiden molekyylimarkkereita ovat laktoferriini ja kalvomolekyyli CD66 [25] .

Primaaristen ja sekundaaristen rakeiden lisäksi neutrofiilit sisältävät tertiääristä gelatinaasia ja erittäviä rakeita tai rakkuloita . Gelatinaasihelmet sisältävät gelatinaasi B , joka tunnetaan myös nimellä matriisi metalloproteinaasi 9 (MMP9). Ne ovat pienempiä kuin tietyt rakeet ja niitä on helpompi eksosytoosia . Sekä spesifisten että gelatinaasirakeiden kalvot sisältävät flavosytokromi b558:aa, joka on osa NADPH-oksidaasia. Eritysvesikkelit sisältävät alkalista fosfataasia [26] ja kantavat pinnallaan CD16 Fc-reseptoria, komplementtireseptoreita (mukaan lukien CD35) sekä CD11b / CD18- , CD11c /CD18-integriinejä ja CD15- ja CD14 - molekyylejä . Kun eritysvesikkelin kalvo on integroitunut neutrofiilin solukalvoon eksosytoosin aikana, solu voi välittömästi käyttää lueteltuja reseptoreita , mikä voi muuttaa dramaattisesti sen fenotyyppiä [27] .

Alla olevassa taulukossa on lueteltu neutrofiilirakeiden kalvojen ja matriisin pääkomponentit [27] [26] .

Neutrofiilit sisältävät glykogeenia , ja glykolyysillä on tärkeä rooli energian saamisessa neutrofiileistä . Krebsin sykli ja oksidatiivinen fosforylaatio edistävät vähemmän neutrofiilien energian saantia, mistä on osoituksena tämän solutyypin mitokondrioiden pieni määrä. Neutrofiilien kyky selviytyä anaerobisissa olosuhteissa on erittäin tärkeä niiden toiminnan kannalta, koska se mahdollistaa bakteerien tappamisen ja fagosytoimisen jopa happiköyhissä kudoksissa, esimerkiksi vaurioituneissa tai nekroottisissa kudoksissa [20] .

Kehitys

Neutrofiilejä muodostuu luuytimessä hematopoieettisista kantasoluista . Hematopoieettinen kantasolu synnyttää multipotentin -solun - hematopoieesin granulosyytti-, erytrosyytti- , monosyytti- ja megakaryosyyttisarjan esi-isän , joka puolestaan ​​synnyttää monosyyttien ja neutrofiilien oligopotentin esiastesolun. Siitä tulee neutrofiilien yksipotentti esiastesolu, joka synnyttää myeloblasteja . Sen pintamarkkerien koostumus kuvataan nimellä CD34 + CD33 +, samoin kuin GM-CSF:n, G-CSF:n, IL-1:n, IL-3:n, IL-6:n, IL-11 :n, IL-12:n , IL-12 [ 28] . Lisäksi progenitorisolujen sekvenssi on seuraava: myeloblasti → promyelosyytti → neutrofiilinen myelosyytti → metamyelosyytti → stab-neutrofiili → segmentoitu neutrofiili. Primaariset rakeet ilmestyvät promyelosyyttivaiheessa, kun taas sekundaariset rakeet ilmestyvät myelosyyttivaiheessa. Ennen metamyelosyyttivaihetta prekursorit jakautuvat mitoosilla , kun taas metamyelosyytit ja sitä seuraavat vaiheet eivät pysty jakautumaan. Metamyelosyyttien vaiheessa spesifisten rakeiden määrä sytoplasmassa kasvaa, ytimen kypsyminen edelleen johtaa neutrofiilien ilmaantumista. Puukotettujen neutrofiilien ytimen segmentoituminen johtaa niiden muuttumiseen kypsiksi segmentoiduiksi neutrofiileiksi. Neutrofiilien kokonaiskehitysaika ihmisillä on noin 14 päivää, josta 7,5 päivää on proliferaatiota ja 6,5 ​​vuorokautta postmitoottista erilaistumista varten [29] . Aikuisella 5 × 10 10 - 10 11 kypsää neutrofiiliä vapautuu luuytimestä vereen päivässä [2] .

Inaktivoidun neutrofiilin elinikä verenkierrossa on eri arvioiden mukaan 5-135 tuntia [30] [31] . Aktivoituessaan neutrofiilit saavat kyvyn puristaa verisuonten endoteelin läpi ja siirtyä kudoksiin, joissa ne elävät yhdestä kahteen päivää. Noin 30 % verenkierrosta poistuvista neutrofiileistä siirtyy luuytimeen ja maksaan , 20 % keuhkoihin ja 15 % pernaan . Tärkeimmät neutrofiilien kemotaksiksen tekijät, jotka ohjaavat niiden liikkumista kudoksiin, ovat leukotrieeni B4 ja IL-8. Neutrofiilien migraatioprosessiin osallistuvat adheesiomolekyylit , nimittäin β2 - integriinit, P- ja E-selektiinit sekä neutrofiilien erittämä elastaasientsyymi . Neutrofiilejä on paljon enemmän kuin pitkäikäisiä makrofageja , ja elimistöön päässyt taudinaiheuttaja kohtaa ennen kaikkea neutrofiilit. Kun neutrofiilit ovat olleet kudoksissa 3-5 päivää, ne läpikäyvät apoptoosin ja ne imeytyvät paikallisiin makrofagiin. Jotkut tutkijat uskovat, että neutrofiilien lyhyt elinikä on evoluution mukainen sopeutuminen . Fagosyytin kuoleman myötä siihen jääneet patogeenit kuolevat, mikä suojaa kehoa. Lisäksi neutrofiilien erittämien aineiden korkean toksisuuden vuoksi infektioita vastaan ​​kehon kudoksiin nähden neutrofiilien nopea kuolema varmistaa antimikrobisten aineiden toiminnan vain tulehduksen kohdissa ja suojaa kehon muita kudoksia [32] [ 20] . On olemassa tietoa, joka viittaa kudoksissa olevien neutrofiilien siirtymisen mahdollisuuteen pitkäikäiseen muotoon ja jopa makrofageihin [21] .

Toiminnot

Tulehtuneet tai vaurioituneet sidekudoksen alueet vaativat erilaisten leukosyyttien, mukaan lukien neutrofiilien, välitöntä siirtymistä vauriokohtaan patogeenisten mikro-organismien poistamiseksi ja kudoksen palauttamiseksi. Kudokseen kulkeutumisprosessia on parhaiten tutkittu neutrofiileillä, jotka saapuvat tulehduskohtaan ensin, paljon nopeammin kuin monosyytit ja pystyvät kehittämään suojaavia metabolisia reaktioita (erityisesti " hapetuspurskeen ", johon liittyy reaktiivisten happilajien tuotanto) sekunneissa. Neutrofiilien aktivaatioon liittyy ensisijaisesti erittyvien rakeiden sisällön vapautuminen. Kun paikallinen tulehdus kehittyy, bakteerien tai kudosvaurioiden aktivoimat makrofagit vapauttavat tulehdusta edistäviä sytokiineja , kuten IL-1:tä tai tuumorinekroositekijä α:ta (TNF-α). Neutrofiilien kemotaksistekijöitä ovat myös komplementtikomponentit , syöttösolujen erittämät aineet , immuunikompleksit , endotoksiinit ja bakteeripeptidit sekä täytetyt lysosomit, jotka vapautuvat kudokseen kuolleiden neutrofiilien ja makrofagien hajoamisen aikana [ 33] . Proinflammatoristen sytokiinien vaikutuksesta endoteelisoluissa, jotka vuoraavat kapillaarin jälkeisiä laskimoita lähinnä tulehduksen kohdetta, selektiinien määrä suonen luumenia päin olevalla pinnalla kasvaa . Postkapillaarisissa laskimoissa kiertävät neutrofiilit, joilla on sopiva joukko pinnan glykoproteiineja, sitoutuvat endoteelisolujen pinnalla oleviin selektiineihin. Tässä vaiheessa sitoutuminen endoteeliin on heikkoa, ja neutrofiilit jatkavat "kiertymistä" endoteelin pintaa pitkin. Proinflammatoriset sytokiinit laukaisevat integriinien ilmentymisen pyörivissä neutrofiileissä ja integriiniligandien, jotka tunnetaan nimellä ICAM-1 , ilmentymisen endoteelisolujen pinnoilla. Samalla endoteelisolujen väliset solujen väliset kontaktit heikkenevät ja endoteeli muuttuu läpäisevämmäksi. Integriinien ansiosta neutrofiilit sitoutuvat lujasti endoteeliin ja lopettavat pyörimisen ja alkavat lopulta kulkea endoteelin läpi pseudopodia käyttäen (tämä prosessi tunnetaan nimellä diapedeesi ). Neutrofiilien tunkeutumista endoteelin läpi helpottaa pitkä ja segmentoitunut ydin. Kemokiinit stimuloivat neutrofiilien kulkemista endoteelin läpi ja siirtymistä edelleen tulehduskohtaan [34] . Neutrofiilit voittavat pohjakalvot gelatinaasirakeiden sisällön vapautumisen vuoksi [35] .

Neutrofiilien koordinoitua liikkumista akuutin tulehduksen keskukseen kutsutaan neutrofiilien swarmingiksi [36] . Parveilun laajuuden ja keston määräävät monet tekijät, mukaan lukien vaurioituneen kudosalueen koko ja taudinaiheuttajien esiintyminen [37] . Neutrofiilien parveilua on tutkittu pääasiassa hiirillä korvakudoksella [38] ja seeprakalalla [ 39] .

Aktivoituneet neutrofiilit kohdatessaan mikro-organismeja imevät ne pseudopodioiden avulla ja mikro-organismi on fagosomin sisällä . Muutaman sekunnin sisällä neutrofiilien aktivoitumisesta sen kalvopotentiaali muuttuu, natrium- ja kalsiumionit tulevat soluun ja kalvon juoksevuus muuttuu [33] . Noin 30 sekuntia hiukkasen absorption jälkeen tietyt rakeet sulautuvat fagosomiin kaatamalla sisältönsä siihen, minkä jälkeen fagosomi happamoitetaan lisäksi käyttämällä kalvoprotonipumppuja . Azurofiiliset rakeet sulautuvat happamoituneiden fagosomien kanssa (noin 1-3 minuuttia hiukkasten imeytymisen jälkeen). Fagosytoosin aikana neutrofiileihin muodostuu reaktiivisia happilajeja, kuten superoksidianionia ja vetyperoksidia, sekä muita rakeiden komponentteja, joilla on bakterisidisiä ominaisuuksia . Reaktiivisia happilajeja käytetään tuhoamaan bakteerisolut sekä spesifisten ja atsurofiilisten rakeiden sisältö. Laktoferriiniproteiini, joka on osa tiettyjä rakeita, ei tapa bakteeria suoraan, vaan sitoo tiukasti rautaioneja , jolloin bakteeri ei pääse niihin käsiksi ja johtaa sen kuolemaan. Rakeiden (erityisesti atsurofiilisten) sisältö saattaa vapautua degranulaation aikana , jonka jälkeen rakeiden talteenottoa ei tapahdu. Näiden mekanismien yhdistelmä pystyy tappamaan melkein minkä tahansa bakteerin, ja kuolleet bakteerisolut hajoavat myöhemmin lysosomaalisten entsyymien vaikutuksesta. Herkimpiä neutrofiilien rakeiden komponenteille ovat hiivat ( Candida ) ja bakteerit streptokokkien ja stafylokokkien joukosta . Apoptoosiin kuolleet neutrofiilit, bakteerit, rappeutuneet solujäännökset ja kudosneste muodostavat paksua valkoista tai keltaista mätä [40] [35] .

Toinen neutrofiilien antimikrobisen aktiivisuuden muoto on erityinen ohjelmoitu solukuolema , joka on tyypillistä neutrofiileille - netoosi [41] . Netoosissa kuoleva neutrofiili heittää DNA:nsa ulos neutrofiilien niin kutsuttujen solunulkoisten ansojen muodossa ( englanninkielisestä  neutrofiilien ekstrasellulaarisista ansoista, NETs ). Neutrofiilien solunulkoiset ansat koostuvat kromatiini- ja seriiniproteaaseista ja pystyvät immobilisoimaan ja tappamaan mikrobisoluja [42] . Siten neutrofiilien solunulkoiset ansat estävät myös patogeenisolujen leviämistä kudosten läpi. Sepsiksessä massiivinen netoosi esiintyy suoraan verisuonissa [43] . Solunulkoisten neutrofiilien loukkujen muodostuminen voi edistää useiden tulehdussairauksien, kuten preeklampsian [44] kehittymistä, ja niiden muodostuminen verisuonissa voi johtaa verihyytymien muodostumiseen , myös sepelvaltimoissa [45] [46 ]. ] . Vuonna 2018 osoitettiin, että sama neutrofiili voi läpikäydä sekä apoptoosin että netoosin samanaikaisesti; tämän tyyppistä ohjelmoitua neutrofiilien solukuolemaa kutsutaan aponetoosiksi [47] .

Monet tutkijat erottavat kaksi toiminnallisesti erillistä neutrofiilien alapopulaatiota reaktiivisten happilajien tuotannon, kalvon läpäisevyyden, rakeiden entsyymiaktiivisuuden ja inaktivointikyvyn eri tasojen perusteella. Neutrofiilejä, joilla on lisääntynyt kalvon läpäisevyys, kutsutaan tappajaneutrofiileiksi. Tappajaneutrofiilit tuottavat intensiivisesti reaktiivisia happilajeja ja inaktivoituvat vuorovaikutuksen jälkeen substraatin kanssa. Toisen alapopulaation neutrofiilit muodostavat vähemmän intensiivisesti reaktiivisia happilajeja, eivät kiinnity substraattiin eivätkä inaktivoidu [48] [49] [50] [51] .

Neutrofiilien aktiivisuus riippuu ihmiskehon iästä. Vastasyntynyt ei tuota riittävästi neutrofiilejä, ja vanhemmalla iällä neutrofiilien kyky fagosytoosiin on rajoitettu [52] .

Neutrofiilit ekspressoivat ja tuottavat monenlaisia ​​sytokiinejä, mukaan lukien kemokiinit, pesäkkeitä stimuloivat tekijät , tulehdusta edistävät sytokiinit ( IL-1α , IL-1β , IL-6, IL-7, IL-18 , MIF ja muut), immunosäätelysytokiinit (IL-12, IL-21 , IL-23 , IL-27 , TSLP ja muut), anti-inflammatoriset sytokiinit ( IL-1ra , TGFβ1 , TGFβ2 ), fibrogeneesitekijätjaangiogeneesi- ( VEGF , BV8, HBEGF , FGF2 , TGFα , HGF , angiopoietiini ), tuumorinekroositekijän (TNF) superperheen sytokiinit ja jotkut muut sytokiinit, kuten PBEF , amfireguliini , midkin , onkostatiini M , aktiviini A , endoteliini . Erilaisten sytokiinien vapautumisen kautta neutrofiilit voivat osallistua muihin prosesseihin kuin immuunipuolustukseen, kuten hematopoieesiin, angiogeneesiin ja haavan paranemiseen. Lisäksi neutrofiilit voivat olla osallisena joidenkin autoimmuuni- ja pahanlaatuisten sairauksien kehittymisessä [53] .

Immunosuppressiiviset neutrofiilipopulaatiot osallistuvat immunologisen toleranssin ylläpitämiseen raskauden aikana . Erityisesti matalatiheyksiset immunosuppressiiviset neutrofiilit voivat tukahduttaa CD4 +- ja CD8 + -T-lymfosyyttien proliferaatiota altistamalla ne reaktiivisille happilajeille. Lisäksi ne estävät luonnollisten tappajien sytotoksista aktiivisuutta ja Toll - tyyppisten reseptorien ilmentymistä monosyyteissä . Neutrofiilit, jotka sijaitsevat deciduassa raskauden toisen kolmanneksen aikana, stimuloivat sen angiogeneesiä [54] .

Kliininen merkitys

Tilaa, jossa neutrofiilien määrä vähenee, kutsutaan neutropeniaksi . Neutropenia voi olla perinnöllistä tai hankittua, kuten joissakin aplastisen anemian tai leukemian tyypeissä . Neutropenia voi kehittyä tiettyjen lääkkeiden, erityisesti syövän kemoterapian , käytön seurauksena . Neutropeniapotilaille on ominaista lisääntynyt alttius bakteeri- ja sieni -infektioille . Useimmiten neutropeniapotilaat kärsivät sairauksista, kuten ihonalaisen rasvakudoksen tulehduksesta , furunkuloosista , keuhkokuumeesta ja septikemiasta [55] . Neutropenian aste määritetään käyttämällä parametria, joka tunnetaan neutrofiilien absoluuttisena lukumääränä ( englanniksi  Absolute Neutrophil count, ANC ). Tilaa, jossa ANC < 1500 solua/mm³, pidetään neutropeniana, kun taas ANC < 500 solua/mm³ pidetään vaikeana neutropeniana [56] .

Neutropenialle vastakkaista tilaa, jossa neutrofiilien määrä veressä on lisääntynyt, kutsutaan neutrofiliaksi . Yleisin neutrofilian syy on bakteeri-infektiot, erityisesti ne, joihin liittyy märkivä tulehdus [57] . Neutrofiilien taso nousee minkä tahansa akuutin tulehduksen yhteydessä, joten neutrofiilia voi ilmetä sydäninfarktin tai palovamman [57] sekä umpilisäkkeen ja pernan poiston seurauksena . Neutrofiilien tasot voivat olla kohonneita joissakin verisyöpätapauksissa , kuten kroonisessa myelooisessa leukemiassa , jossa leukosyytit lisääntyvät hallitsemattomasti [58] .

Neutrofiilit immuunisoluina osallistuvat vuorovaikutukseen kasvainsolujen kanssa . Kasvaimeen infiltroituneiden neutrofiilien elinajanodote on pidempi kuin normaaleissa kudoksissa olevilla neutrofiileillä. Neutrofiileillä voi olla johtava rooli onkogeneesissä vuorovaikutuksessa muiden immuunisolujen kanssa, jotka reagoivat kasvaimen esiintymiseen ja kasvuun. Neutrofiilit voivat stimuloida kasvainsolujen proliferaatiota ja angiogeneesiä kasvaimessa, aktivoida etäpesäkkeitä ja tukahduttaa immuunivasteen pahanlaatuisia soluja vastaan. Samaan aikaan neutrofiileillä voi olla myös kasvainten vastaista aktiivisuutta [2] .

Neutrofiilien toimintahäiriöön liittyy useita perinnöllisiä häiriöitä. Joissakin tapauksissa neutrofiilien liikkuvuus vähenee aktiinin polymeroitumisen häiriöiden vuoksi , ja jos NADPH-oksidaasia koodaavan geenin ilmentyminen on riittämätöntä, neutrofiilit menettävät kykynsä tuottaa vetyperoksidia ja hypokloriittia , mikä heikentää niiden antimikrobisia ominaisuuksia. Tällaisista perinnöllisistä sairauksista kärsivät lapset ovat alttiimpia bakteeri-infektioille [34] . Perinnöllistä myeloperoksidaasin puutetta , joka liittyy myeloperoksidaasia koodaavan geenin mutaatioihin , pidetään ensisijaisena immuunipuutosena [59] .

Useiden neutrofiilien rakeita muodostavien proteiinien riittämätön tai liiallinen aktiivisuus johtaa sairaustiloihin. Alfa-1-antitrypsiinipuutokseksi [en] tunnetussa perinnöllisessä sairaudessa alfa- 1 -antitrypsiini estä riittävästi neutrofiilirakeiden koostumuksen elastaasia , mikä johtaa vakaviin kudosvaurioihin tulehdusprosessien aikana, erityisesti kroonisissa obstruktiivinen keuhkosairaus . Neutrofiilien elastaasin lisääntynyt aktiivisuus voi johtaa keuhkoesteen tuhoutumiseen ja akuuttiin hengitysvaikeusoireyhtymään [60] . Neutrofiilien elastaasi vaikuttaa makrofagien toimintaan tuhoten niiden Toll-kaltaisia ​​reseptoreita ja tukahduttamalla sytokiinien synteesiä estämällä transkriptiotekijän NF-κB translokaatiota ytimeen [61] . Jaksottaisessa sairaudessa mutaatiot MEFV -geenissä , joka koodaa pyrin-proteiinia, joka ilmentyy pääasiassa neutrofiileissä, voi johtaa krooniseen akuuttiin tulehdukseen, joka ilmentyy kuumeessa , nivelkivussa , vatsakalvontulehduksessa ja voi lopulta aiheuttaa amyloidoosin [62] . ] . On näyttöä yhteydestä heikentyneeseen myeloperoksidaasiaktiivisuuteen liittyvän vähentyneen neutrofiiliaktiivisuuden sekä degranulaation ja hyperglykemian välillä [63] .

Neutrofiilit liittyvät monien kroonisten tulehdussairauksien, mukaan lukien autoimmuunisairauksien, kehittymiseen. Ne tukevat kroonista tulehdusta systeemisessä lupus erythematosuksessa , psoriaasissa , kroonisessa granulomatoosissa , ANCA:han liittyvässä systeemisessä vaskuliitissa , joka liittyy autovasta -aineiden muodostumiseen neutrofiilien sytoplasman komponentteja vastaan, nivelreumassa , idiopaattisessa juveniiliartriitissa ja PAPA -oireyhtymässä (alkaen Englantilainen  pyogeeninen niveltulehdus-pyoderma gangrenosum-akne-oireyhtymä ) [54] .

Opiskeluhistoria

Neutrofiilit kuvaili ensimmäisenä ranskalainen tutkija Jean-Baptiste Senac , joka vuonna 1749 löysi valkosoluja mädästä. Vuonna 1843 englantilainen lääkäri William Addison , että mädän valkosolut olivat peräisin valkosoluista, jotka olivat vuotaneet verisuonten läpi. Vuonna 1845 englantilainen lääkäri ja fysiologi John Hughes Bennet raportoi, että leukemia johtuu valkoisen mätän kertymisestä verisuoniin, mutta jo vuonna 1847 Rudolf Virchow kumosi tämän ajatuksen , joka osoitti, että patologiset solut leukemiassa. eivät tule mädästä, vaan itse verestä. Ensimmäisen tarkan morfologisen kuvauksen eri granulosyyteistä, mukaan lukien neutrofiilit, teki Max Schulze vuonna 1865. Granulosyyttien morfologisten kuvausten lisäksi Schulze kuvasi myös fagosytoosia [64] . Lisäksi vuonna 1876 William Osler havaitsi fagosytoosin [65]

Ilja Iljitš Mechnikov tutki fagosytoosia yksityiskohtaisesti ja nimesi sen vuonna 1882, kun hän myös totesi fagosyyttien roolin suojaamisessa bakteereja vastaan ​​[66] . Vuosina 1879-1880 Paul Ehrlich julkaisi useita teoksia, joissa hän kuvasi yksityiskohtaisesti valkosolujen morfologiaa. Värjäys happo- ja alkaliväreillä antoi hänelle mahdollisuuden tunnistaa eosinofiilit ja basofiilit sekä syöttösolut . Myöhemmin hän visualisoi segmentoidut neutrofiilit ja niiden rakeet (joille neutrofiilit saivat nimensä) käyttämällä värjäystä neutraaleilla väreillä. Ehrlich kutsui alun perin neutrofiilejä "soluiksi, joissa on polymorfisia ytimiä". Hän kuvasi myös joitain näkökohtia eosinofiilien ja neutrofiilien ulkonäöstä, toiminnasta ja tulevasta kohtalosta [64] . Vuonna 1908 Paul Ehrlich ja Ilja Mechnikov jakoivat Nobelin fysiologian tai lääketieteen palkinnon [67] .

Muistiinpanot

1. ↑ 1 2 3 Yarilin, 2010 , s. 52.
2. ↑ 1 2 3 Andryukov BG , Bogdanova VD , Lyapun IN Neutrofiilien fenotyyppinen heterogeenisyys: uudet antimikrobiset ominaisuudet ja diagnostiset tekniikat  (englanniksi)  // Venäjän hematologian ja transfusiologian aikakauslehti. - 2019. - 4. lokakuuta ( osa 64 , nro 2 ). - s. 211-221 . — ISSN 2411-3042 . - doi : 10.35754/0234-5730-2019-64-2-211-221 .
3. ↑ Näyttelijä Jeffrey K. Immuunijärjestelmän solut ja elimet  //  Elsevier's Integrated Review Immunology and Microbiology. - 2012. - s. 7-16 . — ISBN 9780323074476 . - doi : 10.1016/B978-0-323-07447-6.00002-8 .
4. ↑ Ermert D. , Niemiec MJ , Röhm M. , Glenthøj A. , Borregaard N. , Urban CF Candida albicans pakenee hiiren neutrofiileistä.  (Englanti)  // Journal Of Leukocyte Biology. - 2013. - elokuu ( osa 94 , nro 2 ) - s. 223-236 . - doi : 10.1189/jlb.0213063 . — PMID 23650619 .
5. ↑ Khaitov, 2019 , s. 73.
6. ↑ Witko-Sarsat V. , Rieu P. , Descamps-Latscha B. , Lesavre P. , Halbwachs-Mecarelli L. Neutrofiilit: molekyylit, toiminnot ja patofysiologiset näkökohdat.  (englanti)  // Laboratory Investigation; Teknisten menetelmien ja patologian lehti. - 2000. - toukokuu ( osa 80 , nro 5 ). - s. 617-653 . - doi : 10.1038/labinvest.3780067 . — PMID 10830774 .
7. ↑ Nathan C. Neutrofiilit ja immuniteetti: haasteita ja mahdollisuuksia.  (englanniksi)  // Luontoarvostelut. Immunologia. - 2006. - Maaliskuu ( osa 6 , nro 3 ) - s. 173-182 . - doi : 10.1038/nri1785 . — PMID 16498448 .
8. ↑ Jacobs L. , Nawrot TS , de Geus B. , Meeusen R. , Degraeuwe B. , Bernard A. , Sughis M. , Nemery B. , Panis LI . interventiotutkimus.  (englanniksi)  // Environmental Health : A Global Access Science Source. - 2010. - 25. lokakuuta ( osa 9 ). - s. 64-64 . - doi : 10.1186/1476-069X-9-64 . — PMID 20973949 .
9. ↑ Waugh DJ , Wilson C. Interleukiini-8-reitti syövässä.  (englanniksi)  // Clinical Cancer Research : American Association for Cancer Researchin virallinen lehti. - 2008. - 1. marraskuuta ( osa 14 , nro 21 ). - P. 6735-6741 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-4843 . — PMID 18980965 .
10. ↑ De Larco JE , Wuertz BR , Furcht LT Neutrofiilien mahdollinen rooli interleukiini-8:aa vapauttavien kasvainten metastaattisen fenotyypin edistämisessä.  (englanniksi)  // Clinical Cancer Research : American Association for Cancer Researchin virallinen lehti. - 2004. - 1. elokuuta ( osa 10 , nro 15 ). - P. 4895-4900 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-03-0760 . — PMID 15297389 .
11. ↑ Yoo SK , Starnes TW , Deng Q. , Huttenlocher A. Lyn on redox-anturi, joka välittää leukosyyttien haavan vetovoimaa in vivo.  (englanniksi)  // Luonto. - 2011. - 20. marraskuuta ( nide 480 , nro 7375 ). - s. 109-112 . - doi : 10.1038/luonto10632 . — PMID 22101434 .
12. ↑ Barer MR Infektion luonnollinen historia  (englanniksi)  // Medical Microbiology. - 2012. - s. 168-173 . — ISBN 9780702040894 . - doi : 10.1016/b978-0-7020-4089-4.00029-9 .
13. ↑ Reich D. , Nalls MA , Kao WH , Akylbekova EL , Tandon A. , Patterson N. , Mullikin J. , Hsueh WC , Cheng CY , Coresh J. , Boerwinkle E. , Li M. , Waliszewska A. , Neubauer . , Li R. , Leak TS , Ekunwe L. , Files JC , Hardy CL , Zmuda JM , Taylor HA , Ziv E. , Harris TB , Wilson JG Vähentynyt neutrofiilien määrä afrikkalaista syntyperää olevilla ihmisillä johtuu sääntelyn muunnelmasta Duffy-antigeenireseptori kemokiinigeenille.  (englanniksi)  // PLoS Genetics. - 2009. - tammikuu ( osa 5 , nro 1 ) - P. e1000360-1000360 . - doi : 10.1371/journal.pgen.1000360 . — PMID 19180233 .
14. ↑ 1 2 Eclinpath: normaalit leukosyytit . Haettu 20. syyskuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 1. lokakuuta 2020. (määrätön)
15. ↑ Niemiec MJ , De Samber B. , Garrevoet J. , Vergucht E. , Vekemans B. , De Rycke R. , Björn E. , Sandblad L. , Wellenreuther G. , Falkenberg G. , Cloetens P. , Vincze L. , Urban CF Hivenelementtimaisema lepäävistä ja aktivoiduista ihmisen neutrofiileista alle mikrometrin tasolla.  (englanniksi)  // Metallomics: Integrated Biometal Science. - 2015. - Kesäkuu ( osa 7 , nro 6 ). - s. 996-1010 . - doi : 10.1039/c4mt00346b . — PMID 25832493 .
16. ↑ Edwards Steven W. Neutrofiilin biokemia ja fysiologia. - Cambridge University Press, 1994. - S. 6. - ISBN 978-0-521-41698-6 .
17. ↑ Yarilin, 2010 , s. 53.
18. ↑ Chu HT , Lin H. , Tsao TT , Chang CF , Hsiao WW , Yeh TJ , Chang CM , Liu YW , Wang TY , Yang KC , Chen TJ , Chen JC , Chen KC , Kao CY Ihmisen neutrofiliaantigeenien genotyypitys ) koko genomin sekvensointitiedoista.  (englanniksi)  // BMC Medical Genomics. - 2013. - 12. syyskuuta ( osa 6 ). - s. 31-31 . - doi : 10.1186/1755-8794-6-31 . — PMID 24028078 .
19. ↑ Afanasiev et ai., 2004 , s. 176.
20. ↑ 1 2 3 4 5 Mescher, 2016 , s. 243.
21. ↑ 1 2 Yarilin, 2010 , s. 52-53.
22. ↑ Zucker-Franklin D, Greaves MF, Grossi CE, Marmont AM. Neutrofiilit // Verisolujen atlas: toiminta ja patologia. – 2. - Philadelphia: Lea & Ferbiger, 1988. - Voi. 1. - s. 168-170. - ISBN 978-0-8121-1094-4 .
23. ↑ 1 2 Afanasiev et ai., 2004 , s. 177-178.
24. ↑ Yarilin, 2010 , s. 54-55.
25. ↑ Yarilin, 2010 , s. 54.
26. ↑ 1 2 Yarilin, 2010 , s. 55.
27. ↑ 1 2 Khaitov, 2019 , s. 75.
28. ↑ Manual of Hematology, 2002 , s. 89.
29. ↑ Afanasiev et ai., 2004 , s. 201-204.
30. ↑ Tak T. , Tesselaar K. , Pillay J. , Borghans JA , Koenderman L. Minkä ikäinen olet taas? Ihmisen neutrofiilien puoliintumisaikojen määrittämistä tarkasteltiin uudelleen.  (Englanti)  // Journal Of Leukocyte Biology. - 2013. - lokakuu ( osa 94 , nro 4 ). - s. 595-601 . - doi : 10.1189/jlb.1112571 . — PMID 23625199 .
31. ↑ Pillay J. , den Braber I. , Vrisekoop N. , Kwast LM , de Boer RJ , Borghans JA , Tesselaar K. , Koenderman L. In vivo -leimaus 2H2O:lla paljastaa ihmisen neutrofiilien eliniän 5,4 päivää.  (englanniksi)  // Veri. - 2010. - 29. heinäkuuta ( nide 116 , nro 4 ). - s. 625-627 . - doi : 10.1182/blood-2010-01-259028 . — PMID 20410504 .
32. ↑ Wheater Paul R., Stevens Alan. Wheaterin perushistopatologia: värikartas ja teksti. - Edinburgh: Churchill Livingstone, 2002. - ISBN 978-0-443-07001-3 .
33. ↑ 1 2 Guide to Hematology, 2002 , s. 91.
34. ↑ 12 Mescher , 2016 , s. 244.
35. ↑ 1 2 Yarilin, 2010 , s. 56.
36. ↑ Tan SY , Weninger W. Neutrofiilien migraatio tulehduksessa: solujen välinen signaalivälitys ja ylikuuluminen.  (englanniksi)  // Current Opinion In Immunology. - 2017. - Helmikuu ( osa 44 ). - s. 34-42 . - doi : 10.1016/j.coi.2016.11.002 . — PMID 27951434 .
37. ↑ Lämmermann T. Neutrofiiliparven silmässä -navigointisignaalit, jotka tuovat neutrofiilit yhteen tulehtuneissa ja infektoituneissa kudoksissa.  (Englanti)  // Journal Of Leukocyte Biology. - 2016. - heinäkuu ( osa 100 , nro 1 ) - s. 55-63 . - doi : 10.1189/jlb.1MR0915-403 . — PMID 26416718 .
38. ↑ Chtanova T. , Schaeffer M. , Han SJ , van Dooren GG , Nollmann M. , Herzmark P. , Chan SW , Satija H. , Camfield K. , Aaron H. , Striepen B. , Robey EA Dynamics of Neutrophil migration in imusolmukkeet infektion aikana.  (englanniksi)  // Immuniteetti. - 2008. - 19. syyskuuta ( osa 29 , nro 3 ). - s. 487-496 . - doi : 10.1016/j.immuni.2008.07.012 . — PMID 18718768 .
39. ↑ Henry KM , Loynes CA , Whyte MK , Renshaw SA Seeprakala mallina neutrofiilibiologian tutkimukselle.  (Englanti)  // Journal Of Leukocyte Biology. - 2013. - lokakuu ( osa 94 , nro 4 ). - s. 633-642 . - doi : 10.1189/jlb.1112594 . — PMID 23463724 .
40. ↑ Mescher, 2016 , s. 243-244.
41. ↑ Brinkmann V. , Reichard U. , Goosmann C. , Fauler B. , Uhlemann Y. , Weiss DS , Weinrauch Y. , Zychlinsky A. Neutrofiilien ekstrasellulaariset ansat tappavat bakteereja.  (englanti)  // Tiede (New York, NY). - 2004. - Voi. 303, nro 5663 . - s. 1532-1535. - doi : 10.1126/tiede.1092385 . — PMID 15001782 .
42. ↑ Urban CF , Ermert D. , Schmid M. , Abu-Abed U. , Goosmann C. , Nacken W. , Brinkmann V. , Jungblut PR , Zychlinsky A. Neutrofiilien ekstrasellulaariset ansat sisältävät kalprotektiinia, sytosolista proteiinikompleksia, joka osallistuu isännän puolustukseen Candida albicansia vastaan.  (englanniksi)  // PLoS-patogeenit. - 2009. - lokakuu ( osa 5 , nro 10 ). - P. e1000639-1000639 . - doi : 10.1371/journal.ppat.1000639 . — PMID 19876394 .
43. ↑ Clark SR , Ma AC , Tavener SA , McDonald B. , Goodarzi Z. , Kelly MM , Patel KD , Chakrabarti S. , McAvoy E. , Sinclair GD , Keys EM , Allen-Vercoe E. , Devinney CJ , Doigney R. , Green FH , Kubes P. Verihiutale TLR4 aktivoi neutrofiilien ekstrasellulaarisia ansoja vangitakseen bakteereja septiseen vereen.  (englanniksi)  // Luonnonlääketiede. - 2007. - huhtikuu ( osa 13 , nro 4 ). - s. 463-469 . - doi : 10.1038/nm1565 . — PMID 17384648 .
44. ↑ Gupta AK , Hasler P. , Holzgreve W. , Hahn S. Neutrophil NETs : uusi vaikuttaja preeklampsiaan liittyvään istukan hypoksiaan?  (englanti)  // Seminars In Immunopathology. - 2007. - Kesäkuu ( osa 29 , nro 2 ) - s. 163-167 . - doi : 10.1007/s00281-007-0073-4 . — PMID 17621701 .
45. ↑ Hoyer FF , Nahrendorf M. Neutrofiilien vaikutus iskeemiseen sydänsairauteen.  (englanniksi)  // European Heart Journal. - 2017. - 14. helmikuuta ( nide 38 , nro 7 ). - s. 465-472 . - doi : 10.1093/eurheartj/ehx017 . — PMID 28363210 .
46. ↑ Mangold A. , Alias ​​S. , Scherz T. , Hofbauer T. , Jakowitsch J. , Panzenböck A. , Simon D. , Laimer D. , Bangert C. , Kammerlander A. , ​​Mascherbauer J. , Winter MP , Distelmaier K. , Adlbrecht C. , Preissner KT , Lang IM Sepelvaltimon neutrofiilien ekstrasellulaarinen trap-taakka ja deoksiribonukleaasiaktiivisuus ST-korkeuden akuutissa sepelvaltimooireyhtymässä ennustavat ST-segmentin erottelua ja infarktin kokoa.  (englanniksi)  // Kiertotutkimus. - 2015. - 27. maaliskuuta ( nide 116 , nro 7 ). - s. 1182-1192 . - doi : 10.1161/CIRCRESAHA.116.304944 . — PMID 25547404 .
47. ↑ Azzouz Dhia , Palaniyar Nades. ApoNEToosi: uudenlaisen neutrofiilikuoleman muodon löytäminen samanaikaisen apoptoosin ja NEToosin kanssa  (englanniksi)  // Cell Death & Disease. - 2018. - elokuu ( osa 9 , nro 8 ). — ISSN 2041-4889 . - doi : 10.1038/s41419-018-0846-9 .
48. ↑ Gerasimov IG , Ignatov D. Iu. Ihmisen veren neutrofiilien toiminnallinen heterogeenisuus: happiaktiivisten lajien muodostuminen.  // Tsitologia. - 2001. - T. 43 , nro 5 . - S. 432-436 . — PMID 11517658 .
49. ↑ Gerasimov IG , Ignatov D. Iu. Neutrofiilien aktivaatio in vitro.  // Tsitologia. - 2004. - T. 46 , nro 2 . - S. 155-158 . — PMID 15174354 .
50. ↑ Gerasimov IG , Ignatov D. Iu. , Kotel'nitskiĭ MA Nitroblue-tetratsoliumin vähentäminen ihmisen veren neutrofiileillä. I. pH:n vaikutus.  // Tsitologia. - 2005. - T. 47 , nro 6 . - S. 549-553 . — PMID 16708848 .
51. ↑ Gerasimov IG , Ignatov D. Iu. Nitroblue-tetratsoliumin pelkistys ihmisen veren neutrofiileillä. II. Natrium- ja kalium-ionien vaikutus.  // Tsitologia. - 2005. - T. 47 , nro 6 . - S. 554-558 . — PMID 16708849 .
52. ↑ Manual of Hematology, 2002 , s. 90.
53. ↑ Tecchio C. , Micheletti A. , Cassatella MA Neutrofiiliperäiset sytokiinit: ilmentymätön tosiasia.  (englanti)  // Frontiers In Immunology. - 2014. - Vol. 5 . - s. 508-508 . - doi : 10.3389/fimmu.2014.00508 . — PMID 25374568 .
54. ↑ 1 2 Silvestre-Roig C. , Fridlender ZG , Glogauer M. , Scapini P. Neutrophil Diversity in Health and Disease.  (englanti)  // Trends In Immunology. - 2019. - heinäkuu ( osa 40 , nro 7 ). - s. 565-583 . - doi : 10.1016/j.it.2019.04.012 . — PMID 31160207 .
55. ↑ MSD-käsikirja: Neutropenia . Haettu 20. syyskuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 25. marraskuuta 2020. (määrätön)
56. ↑ Al-Gwaiz LA , Babay HH Absoluuttisen neutrofiilien määrän, vyöhykkeiden lukumäärän ja morfologisten neutrofiilien muutosten diagnostinen arvo bakteeri-infektioiden ennustamisessa.  (englanniksi)  // Medical Principles And Practice : International Journal of The Kuwait University, Health Science Centre. - 2007. - Voi. 16 , ei. 5 . - s. 344-347 . - doi : 10.1159/000104806 . — PMID 17709921 .
57. ↑ 1 2 Mitchell, Richard Sheppard, Kumar, Vinay, Abbas, Abul K., Fausto, Nelson. Robbinsin peruspatologia. - Philadelphia: Saunders. — ISBN 1-4160-2973-7 .
58. ↑ veri- ja syöpäklinikka (pääsemätön linkki) . Haettu 10. huhtikuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 21. toukokuuta 2013. (määrätön) 
59. ↑ OMIM-merkintä - #254600 - MYELOPEROKSIDAASIN PUUTOS; MPOD . omim.org . Haettu 17. maaliskuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 13. maaliskuuta 2020. (määrätön)
60. ↑ Kawabata K. , Hagio T. , Matsuoka S. Neutrofiilien elastaasin rooli akuutissa keuhkovauriossa.  (Englanti)  // European Journal Of Pharmacology. - 2002. - 6. syyskuuta ( nide 451 , nro 1 ). - s. 1-10 . - doi : 10.1016/s0014-2999(02)02182-9 . — PMID 12223222 .
61. ↑ Domon H. , Nagai K. , Maekawa T. , Oda M. , Yonezawa D. , Takeda W. , Hiyoshi T. , Tamura H. , Yamaguchi M. , Kawabata S. , Terao Y. Neutrofiilien elastaasi heikentää immuunivastetta pilkkomalla Toll-Like-reseptorit ja sytokiinit pneumokokkikeuhkokuumeessa.  (englanti)  // Frontiers In Immunology. - 2018. - Vol. 9 . - s. 732-732 . doi : 10.3389/ fimmu.2018.00732 . — PMID 29922273 .
62. ↑ Ozen S. Perheellinen Välimeren kuume: muinaisen sairauden uudelleenkäynti.  (Englanti)  // European Journal Of Pediatrics. - 2003. - Heinäkuu ( osa 162 , nro 7-8 ). - s. 449-454 . - doi : 10.1007/s00431-003-1223-x . — PMID 12751000 .
63. ↑ Xiu F. , Stanojcic M. , Diao L. , Jeschke MG Stressihyperglykemia , insuliinihoito ja synnynnäiset immuunisolut.  (englanniksi)  // International Journal Of Endocrinology. - 2014. - Vol. 2014 . - P. 486403-486403 . - doi : 10.1155/2014/486403 . — PMID 24899891 .
64. ↑ 1 2 Kay AB Paul Ehrlich ja granulosyyttien varhainen historia.  (englanti)  // Microbiology Spectrum. - 2016. - elokuu ( osa 4 , nro 4 ). - doi : 10.1128/mikrobiolspec.MCHD-0032-2016 . — PMID 27726791 .
65. ↑ Ambrose CT Osler-dia, fagosytoosin esittely vuodelta 1876 Raportit fagosytoosista ennen Metchnikoffin vuoden 1880 paperia.  (englanniksi)  // Cellular Immunology. - 2006. - Maaliskuu ( osa 240 , nro 1 ) . - s. 1-4 . - doi : 10.1016/j.cellimm.2006.05.008 . — PMID 16876776 .
66. ↑ Gordon S. Fagosytoosi: Immunobiologinen prosessi.  (englanniksi)  // Immuniteetti. - 2016. - 15. maaliskuuta ( nide 44 , nro 3 ). - s. 463-475 . - doi : 10.1016/j.immuni.2016.02.026 . — PMID 26982354 .
67. ↑ Fysiologian tai lääketieteen Nobelin palkinto 1908, Paul Erlich - Elämäkerta . Haettu 20. syyskuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 14. elokuuta 2018. (määrätön)

Kirjallisuus

• Afanasiev Yu. I., Kuznetsov S. L., Yurina N. A., Kotovsky E. F. et ai. Histology, sytology and embryology. - 6. painos, tarkistettu. ja muita .. - M . : Lääketiede, 2004. - 768 s. — ISBN 5-225-04858-7 .
• Opas hematologiaan: 3 osassa / Toim. A. I. Vorobjova. - M. : Nyudiamed, 2002. - T. 1. - 280 s. — ISBN 5-88107-038-0 .
• Khaitov R. M. Immunologia: immuunijärjestelmän rakenne ja toiminnot. - M. : GEOTAR-Media, 2019. - 328 s. - ISBN 978-5-9704-4962-2 .
• Yarilin A.A. Immunology. - M. : GEOTAR-Media, 2010. - 752 s. — ISBN 978-5-9704-1319-7 .
• Anthony L. Mescher. Junqueiran perushistologia . - McGraw-Hill Education, 2016. - ISBN 978-0-07-184270-9 .

Temaattiset sivustot	FMA
Sanakirjat ja tietosanakirjat	Britannica (verkossa)
Bibliografisissa luetteloissa	BNF : 12269419q J9U : 987007529304305171 LCCN : sh85091230 NKC : ph1036264