Täydennä järjestelmää

Komplementtijärjestelmä  on kompleksi suojaavia proteiineja , joita on jatkuvasti veressä . Tämä on proteolyyttisten entsyymien kaskadijärjestelmä , joka on suunniteltu kehon humoraaliseen suojaamiseen vieraiden aineiden vaikutukselta, se on mukana kehon immuunivasteen toteuttamisessa . Se on tärkeä osa sekä synnynnäistä että hankittua immuniteettia . Komplementtijärjestelmän aktivoimiseen on kolme päätapaa: klassinen , vaihtoehtoinen ja lektiini . Vieraan solun opsonointi vaaditaan klassisen komplementtireitin laukaisemiseksivasta -aineita , ja vaihtoehtoiset ja lektiinireitit voidaan aktivoida vasta-aineiden puuttuessa. Kaikkien kolmen komplementtijärjestelmän aktivoitumisreitin myöhäiset vaiheet ovat samat ja sisältävät kalvohyökkäyskompleksin muodostumisen , mikä häiritsee patogeenin solukalvon eheyttä ja johtaa sen kuolemaan .

Komplementtijärjestelmä on evoluution muinainen puolustusmekanismi, ja jotkin sen komponentit ovat läsnä jopa alemmissa eläimissä , kuten cnidarians . Monet patogeenit ovat kehittäneet kyvyn välttää komplementtijärjestelmän toimintaa ja tulla vastustuskykyisiksi sille. Monien komplementtikomponenttien puute tai päinvastoin komplementtijärjestelmän liiallinen aktiivisuus on monien ihmisten sairauksien taustalla.

Komplementtijärjestelmä kuvattiin ensimmäisen kerran 1800-luvun lopulla, ja itse termin "komplementti" otti käyttöön Paul Ehrlich .

Yleiset ominaisuudet

Komplementtijärjestelmä koostuu pinta- ja plasmaproteiineista , jotka ovat vuorovaikutuksessa keskenään ja muiden immuunijärjestelmän molekyylien kanssa erittäin säädellyllä tavalla tuottaen tuotteita, jotka tappavat patogeenisoluja . Komplementtiproteiinit ovat plasmaproteiineja, jotka ovat inaktiivisia levossa ja aktivoituvat vain tietyissä olosuhteissa. Komplementtijärjestelmää aktivoivat patogeenisoluihin ja muihin antigeeneihin kiinnittyneet mikro- organismit ja vasta - aineet . Komplementin aktivaation aikana tapahtuu useita proteolyysitapahtumia , mikä johtaa proteolyyttisen aktiivisuuden omaavien entsymaattisten kompleksien muodostumiseen. Proteiineja, jotka saavat proteolyyttisen aktiivisuuden vasta muiden proteaasien leikkaamisen jälkeen, kutsutaan tsymogeeneiksi . Proteolyyttiset kaskadit mahdollistavat alkusignaalin asteittaisen lisäämisen, koska yhdessä vaiheessa aktivoidut entsyymimolekyylit voivat aktivoida enemmän entsyymimolekyylejä seuraavassa vaiheessa. Komplementtijärjestelmän aktivaatiotuotteet sitoutuvat kovalenttisesti mikrobisolujen pintaan, mikrobiin liittyviin vasta-aineisiin, muihin antitageihin ja apoptoottisiin kappaleisiin. Nestemäisessä väliaineessa komplementtiproteiinit pysyvät inaktiivisina tai aktivoituvat vain lyhyen aikaa. Kun ne ovat kiinnittyneet antigeeneihin, ne muuttuvat pysyvästi aktiivisiksi. Siten komplementtijärjestelmä aktivoituu ja tulee täysin toimivaksi vain patogeenisten solujen pinnalla tai paikoissa, joissa on antigeeniin sitoutuneita vasta-aineita. Normaaleissa soluissa (mutta ei mikrobisoluissa) on säätelyproteiineja, jotka estävät komplementtijärjestelmän aktivoitumista, mikä varmistaa organismien normaalien solujen suojan sen vaikutukselta. Apoptoottisissa kappaleissa ei ole kalvoon sitoutuneita komplementin estäjäproteiineja ja siksi komplementtijärjestelmä voi tuhota ne, mutta ne pystyvät absorboimaan estäjäproteiineja verestä [1] .

Alla olevassa taulukossa on lueteltu avainkomplementtikomponenttien päätoiminnot [2] [3] .

Aktivointi

Komplementtijärjestelmän aktivoimiseen on kolme pääreittiä: klassinen reitti, jossa joidenkin antigeeneihin liittyvien isotyyppien vasta-aineet aktivoivat komplementin; vaihtoehtoinen reitti, jossa komplementtiproteiinit aktivoituvat mikrobisolujen pinnalla vasta-aineiden puuttuessa; lektiinireitti, jossa komplementtia aktivoivat plasmalektiinit , jotka liittyvät mikro-organismien pinnalla olevien polysakkaridien koostumuksessa oleviin mannoositähteisiin . Klassinen polku kuvattiin ensimmäisenä, mutta vaihtoehtoinen polku on filogeneettisesti muinaisempi ja ilmestyi aikaisemmin evoluution aikana . Vaikka komplementin aktivaatioreitit eroavat alkuvaiheissaan, ne kaikki johtavat entsymaattisten kompleksien muodostumiseen, jotka kykenevät pilkkomaan useimman komplementtiproteiinin, C3 . Vaihtoehtoinen ja lektiinireitti ovat synnynnäisen immuniteetin efektorimekanismeja, ja klassista reittiä pidetään yhtenä hankitun (adaptiivisen) immuniteetin humoraalisista mekanismeista [1] .

Komplementin aktivoitumisen avaintapahtuma on C3-komplementtiproteiinin proteolyysi, jolloin muodostuu biologisesti aktiivisia tuotteita, joista yksi, C3b, kiinnittyy sitten kovalenttisesti antigeeniin sitoutuneen mikrobisolun tai vasta-aineen pintaan. Komplementin aktivaatiossa tärkein rooli on kahdella proteiinikompleksilla: C3-konvertaasi , joka pilkkoo C3:n C3a :ksi ja C3b, ja C5-konvertaasi ] , joka pilkkoo komplementtikomponentin C5 C5a :ksi ja C5b. Proteiinit, joihin komplementtikomponentit on jaettu, merkitään yleensä pienillä latinalaisilla kirjaimilla , jolloin kirjain a tarkoittaa pienempää fragmenttia ja kirjain b osoittaa  suurempaa. Kaikki komplementin biologiset toiminnot riippuvat C3:n proteolyyttisestä pilkkoutumisesta. Erityisesti mikrobisoluihin kovalenttisesti sitoutunut C3b stimuloi niiden fagosytoosia C3b -reseptoreita ilmentävien fagosyyttien ( neutrofiilien ja makrofagien ) toimesta. Peptidit, jotka muodostuvat C3:n ja muiden komplementtiproteiinien hajoamisesta, stimuloivat tulehdusvastetta. Erot komplementin aktivaatioreittien välillä ovat siinä, kuinka C3b muodostuu, mutta C5:n tuhoutumisen jälkeen tapahtuu samat reaktiot kaikissa kolmessa reitissä [4] .

Alla olevassa taulukossa luetellaan kolmen komplementin aktivoitumisreitin päävaiheet [5] .

Klassinen tapa

Klassinen reitti käynnistyy, kun komplementtiproteiini C1 sitoutuu immunoglobuliini G ( IgG) -molekyylin CH 2 -domeeniin tai immunoglobuliini M (IgM) -molekyylin CH 3 -domeeniin, joka on jo sitoutunut antigeeniin. IgG-vasta-aineista klassisen reitin aktivoivat tehokkaimmin IgG3 ja IgG1 (ihmisissä). C1-proteiini koostuu C1q-, C1r- ja C1s- alayksiköistä , jolloin C1q sitoutuu vasta-aineeseen ja C1r ja C1s ovat proteaaseja. C1q on heksameeri , joka sitoutuu spesifisesti μ-tyypin raskaiden ketjujen ja joidenkin y-tyypin raskaiden ketjujen Fc -alueisiin. Klassista komplementtireittiä eivät voi aktivoida vapaat vasta-aineet, vaan ainoastaan ​​vastaavaan antigeeniin sitoutuneet vasta-aineet, ja aktivaatio vaatii C1:n sitoutumisen kahteen tai useampaan Fc-alueeseen. Koska jokaisessa IgG-molekyylissä on vain yksi Fc-alue, sitoutuminen C1:een vaatii kahden tai useamman IgG-molekyylin olevan vierekkäin. Vaikka vapaat plasman IgM:t ovat pentameerejä , komplementtireittiä ei voida aktivoida sitoutumalla yhteen IgM-molekyyliin, koska kunkin monomeerin Fc-alueet on järjestetty siten, että yksi C1-molekyyli ei voi sitoa niitä. Yksi IgM-molekyyli, joka on pentameeri, voi sitoa kaksi C1-molekyyliä, joten IgM aktivoi komplementin tehokkaammin kuin IgG. C1r ja C1s ovat seriiniproteaaseja ja muodostavat tetrameerin , jossa C1r ja C1s ovat näiden kahden molekyylin joukossa. Kun C1q sitoutuu IgG:hen tai IgM:ään, sitoutunut C1r aktivoituu ja leikataan C1:ksi aktivoiden sen. Aktivoitu C1s katkaisee seuraavan kaskadiproteiinin, C4:n, muodostaen C4b:n. Kuten C3b, C4b sisältää sisäisen tioeetterisidoksen , joka mahdollistaa C4b:n sitoutumisen kovalenttisesti antigeeni-vasta-ainekompleksiin mikrobisolun pinnalla tai suoraan solun pintaan. Kaskadin seuraava jäsen, C2, sitoutuu C4b:hen, joka on kovalenttisesti kiinnittynyt solun pintaan, ja C1:t hajottavat sen muodostaen C2b-fragmentin, jonka toiminta on tuntematon. Samaan aikaan C2a pysyy sitoutuneena C4b:hen patogeenisolun pinnalla (toisin kuin muut komplementtikomponentit, C2:ssa suurempaa fragmenttia kutsutaan C2a:ksi ja C2:n pilkkomisen aikana vapautunut pienempi C2b-fragmentti pysyy sitoutumattomana). C4b2a-kompleksi on C3-konvertaasi ja voi sitoa C3:n ja pilkkoa sen entsymaattisesti. C3:n sitoutumista C3-konvertaasiin välittää C4b, kun taas C2a katalysoi C3-proteolyysiä. C3:n pilkkominen tuottaa kaksi fragmenttia, joista pienempi, C3a, poistetaan, ja C3b voi sitoutua kovalenttisesti solun pinnan proteiineihin tai vasta-aineisiin, jotka ovat sitoutuneet soluun, jonka pinnalla komplementtikaskadi on aktivoitu. C3b voi myös olla vuorovaikutuksessa tekijä B:n kanssa ja muodostaa lisää C3-konvertaasi vaihtoehtoisen komplementin aktivaatioreitin kautta. Yksi C3-konvertaasi voi lopulta saada aikaan satoja tai tuhansia C3b-molekyylejä solun pinnalle, jossa komplementti on aktivoitu. Klassisen ja vaihtoehtoisen komplementtireitin varhaisissa vaiheissa on monia yhtäläisyyksiä: vaihtoehtoisen reitin C3 on homologinen klassisen reitin C4:n kanssa ja tekijä B on homologinen C2:n kanssa. Jotkut C3b-molekyylit sitoutuvat C3-konvertaasiin muodostaen C4b2a3b-kompleksin, joka on C5-konvertaasi. C5-konvertaasi pilkkoo C5:n ja aloittaa komplementtikaskadin myöhemmät vaiheet [6] .

Pneumokokki - infektioissa laukeaa vasta - aineriippumaton mutta C1-riippuvainen klassisen reitin variantti, joka aktivoituu, kun hiilihydraatit sitoutuvat solun pinnalla oleviin lektiineihin. Jotkut makrofagit ilmentävät C-tyypin lektiiniä , joka tunnetaan nimellä SIGN-R1, joka tunnistaa pneumokokkipolysakkarideja ja sitoutuu C1q:ään. Tämän seurauksena klassinen komplementtireitti aktivoituu, minkä seurauksena pneumokokkisolu peittyy C3b:llä [7] .

Vaihtoehtoinen polku

Toisin kuin klassinen reitti, komplementtijärjestelmän vaihtoehtoinen reitti ei vaadi vasta-aineiden osallistumista. Normaalisti C3 pilkkoutuu jatkuvasti veriplasmassa alhaisella nopeudella, ja tuloksena oleva C3b voi sitoutua kovalenttisesti proteiineihin mikrobisolujen pinnalla domeenin kautta, joka sisältää tioeetterisidoksen, joka on samanlainen kuin C4b. Jos C3b ei ole sitoutunut soluun, se käy läpi nopean hydrolyysin saman tioeetterisidoksen mukana ja inaktivoituu. C3b:ssä on myös sitoutumiskohta plasman proteiinitekijä B:lle. Tekijä B sitoutuu C3b:hen kovalenttisesti mikrobisolun pintaan ja seriiniproteaasitekijä D pilkkoo sen. Tuloksena oleva Ba-fragmentti vapautuu, kun taas suurempi Bb-fragmentti jää jäljelle. sidottu C3b:hen. C3bBb-kompleksi on vaihtoehtoinen C3-konvertaasi ja pilkkoo muita C3-molekyylejä signaalin vahvistuksen aikaansaamiseksi. Klassisista tai lektiinireiteistä peräisin oleva C3b voi myös sitoutua Bb:hen muodostaen kompleksin, joka pilkkoo enemmän C3-molekyylejä. Jos C3bBb-kompleksi muodostuu nisäkässolun pinnalle , se hajoaa nopeasti säätelyproteiinien vaikutuksesta solun pinnalla. Lisäksi mikrobisolussa komplementtiproteiini prodiini sitoutuu C3bBb-kompleksiin , joka stabiloi kompleksin; tätä ei tapahdu nisäkässoluissa. Properdiini on ainoa tunnettu positiivisen komplementin säätelijä. C3b ja Bb voivat muodostaa kompleksin kahdesta C3b-molekyylistä ja yhdestä Bb-molekyylistä, joka toimii C5-konvertaasina, joka pilkkoo C5:n ja käynnistää komplementtikaskadin myöhemmät vaiheet [8] .

Lektiinireitti

Komplementin aktivoitumisen lektiinireitti ei vaadi vasta-aineiden osallistumista, ja sen laukaisee mikrobipolysakkaridien sitoutuminen veriplasmassa kiertävien lektiinien, kuten mannaania sitovan lektiinin ( MBL ) tai fikoliinien  [ toimesta . MBL, L-fikoliini ja H-fikoliini kiertävät verenkierrossa, ja M-fikoliinia erittävät kudoksissa aktivoidut makrofagit . MBL sitoutuu polysakkaridien koostumuksessa oleviin mannoositähteisiin, ja fikoliinit sitovat N-asetyyliglukosamiinia sisältäviä glykaaneja . MBL ja fikoliinit ovat vuorovaikutuksessa MASP-ryhmän seriiniproteaasien kanssa ( englanninkielisistä MBL-assosioituneista seriiniproteaaseista ), jotka ovat rakenteellisesti homologisia C1r:n ja C1:n kanssa ja suorittavat samanlaisia ​​tehtäviä, nimittäin C2:n ja C4:n pilkkoutumisen komplementin aktivoitumisen aikana. Lektiinireitin seuraavat vaiheet ovat identtisiä klassisen reitin kanssa [7] .  

Myöhäiset vaiheet

Klassisten, vaihtoehtoisten tai lektiinireittien aikana muodostuneet C5-konvertaasit laukaisevat seuraavat vaiheet komplementtikaskadissa, mikä huipentuu kalvohyökkäyskompleksin muodostumiseen. C5-konvertaasi pilkkoo C5:n vapautuneeksi pienemmäksi C5a-fragmentiksi ja suuremmaksi C5b-fragmentiksi, joka pysyy sitoutuneena komplementtiproteiineihin mikrobisolun pinnalla. Seuraavat komplementtikaskadin osallistujat - C6, C7, C8 ja C9 - ovat rakenteellisesti samanlaisia ​​proteiineja, joilla ei ole entsymaattista aktiivisuutta. C5b säilyttää väliaikaisesti konformaation , jossa se voi sitoa C6:n ja C7:n muodostaen C5b-kompleksin, 6,7. C7 on hydrofobinen ja liitetään solukalvon lipidikaksoiskerrokseen , jossa siitä tulee korkeaaffiniteettinen C8-reseptori. C8-proteiinilla on trimeerinen -rakenne, ja yksi sen alayksiköistä sitoutuu C5b,6,7-kompleksiin muodostaen kovalenttisen sidoksen toisen alayksikön kanssa; kolmas alayksikkö integroituu solukalvoon. Tuloksena olevalla kompleksilla C5b,6,7,8 (C5b-8) on alhainen kyky hajottaa solua, ja täysin toimivan kalvohyökkäyskompleksin muodostuminen on valmis, kun se sitoutuu C9-komponentin C5b,6,7,8:aan. . C9 polymeroituu kohdissa, jotka ovat vuorovaikutuksessa C5b-kompleksin (6, 7, 8) kanssa ja muodostavat huokosia kalvoon. Huokoset ovat halkaisijaltaan noin 100 angströmiä ja muodostavat kanavia, joiden läpi vesi ja ionit liikkuvat vapaasti . Veden pääsy soluun osmoosin seurauksena johtaa sen turpoamiseen ja tuhoutumiseen. C9:n muodostamat huokoset ovat samanlaisia ​​kuin perforiiniproteiinin muodostamat huokoset , joka on osa sytotoksisten T-lymfosyyttien rakeita ja luonnollisia tappajia , lisäksi C9 on rakenteellisesti homologinen perforiinin kanssa [9] .

Täydennä reseptoreita

Monia komplementtitoimintoja välittää komplementin fragmenttien sitoutuminen kalvoreseptoreihin , joita eri solutyypit ilmentävät. Perustiedot komplementtireseptorien pääryhmistä on lueteltu alla olevassa taulukossa [10] .

Tyypin I komplementtireseptorit (tunnetaan myös nimellä CR1 tai CD35) stimuloivat ensisijaisesti C3b- ja C4b-päällystettyjen hiukkasten fagosytoosia ja immuunikompleksien poistumista verenkierrosta. CR1:illä on korkea affiniteetti C3b:tä ja C4b:tä kohtaan, ja niitä ilmentävät pääasiassa luuytimestä peräisin olevat solut : erytrosyytit, neutrofiilit, monosyytit, makrofagit, eosinofiilit , T- ja B-solut. Niitä ilmentävät myös follikulaariset dendriittisolut, joita esiintyy perifeeristen imukudoselinten follikkeleissa . Punasolujen pinnalla oleva CR1 sitoo verenkierrossa olevia immuunikomplekseja, jotka sisältävät kovalenttisesti sitoutuneita C3b:tä ja C4b:tä, ja kuljettaa ne maksaan ja pernaan . Näissä elimissä fagosyytit poistavat immuunikomplekseja punasolujen pinnalta ja punasolut palautetaan verenkiertoon. CR1 toimii myös komplementin aktivaation säätelijöinä [10] .

Tyypin II komplementtireseptorit (tunnetaan myös nimellä CR2 tai CD21) stimuloivat humoraalista immuunivastetta lisäämällä antigeenien B-soluaktivaatiota ja edistämällä antigeeni-vasta-ainekompleksien ottoa itukeskuksissa. CR2 on läsnä B-lymfosyyttien, follikulaaristen dendriittisolujen ja joidenkin epiteelisolujen pinnalla. Ne sitovat C3b:n pilkkoutumistuotteita: C3d, C3dg ja iC3b (i tarkoittaa "inaktiivista" inaktiivisesta ) .  B-soluissa CR2 on osa trimolekulaarisia komplekseja, jotka sisältävät myös ei-kovalenttisesti sitoutuneita CD19- ja CD81 -proteiineja . Tämä kompleksi saa aikaan signaalin vahvistumisen, kun B-solu sitoutuu antigeeniin. CR2 follikulaaristen solujen pinnalla vangitsee iC3b:llä ja C3dg:llä päällystetyt antigeeni-vasta-ainekompleksit itukeskuksiin. Ihmisillä CR2 toimii reseptorina Epstein-Barr- virukselle , joka aiheuttaa tarttuvaa mononukleoosia ja joitain syöpiä . Epstein-Barr-virus pääsee B-soluihin CR2:n kautta [10] .

Tyypin III komplementtireseptorit (CR3, Mac-1, CD11bCD18) ovat integriineja, jotka toimivat reseptoreina iC3b:lle, joka muodostuu C3b:n pilkkoutumisesta. CR3 on läsnä neutrofiilien, mononukleaaristen fagosyyttien, syöttösolujen ja luonnollisten tappajasolujen pinnalla. CR3-reseptori koostuu kahdesta ei-kovalenttisesti kytketystä alayksiköstä, α ( CD11b ) ja β ( CD18 ). Neutrofiilien ja monosyyttien pinnalla CR3-reseptorit edistävät iC3b:llä opsonoitujen mikrobisolujen fagosytoosia, minkä lisäksi ne voivat sitoutua suoraan joihinkin proteiineihin fagosytoosiin kohdistuvien bakteerisolujen pinnalla. Lisäksi CR3-reseptorit voivat olla vuorovaikutuksessa ICAM-1-molekyylien kanssa endoteelisolujen pinnalla, mikä helpottaa leukosyyttien adheesiota endoteeliin jopa komplementtiaktivaation puuttuessa [11] .

Tyypin IV komplementtireseptorit (CR4, p150.95, CD11cCD18) ovat myös integriineja, joiden β-ketju on identtinen CR3:n kanssa, ja a-alayksikköä kutsutaan CD11c :ksi . CR4-reseptorit tunnistavat myös iC3b:n ja niiden toiminnot ovat samanlaisia ​​kuin CR3:n. Dendriittisolut ilmentävät niitä runsaasti, ja ne ovat tämän solutyypin molekyylimarkkeri 12] .

Maksan makrofagien pinnalla, joka tunnetaan nimellä Kupffer-solut , ekspressoidaan immunoglobuliiniperheen (CRIg) komplementtireseptoreita . CRIg on kiinteä kalvoproteiini, jonka solunulkoinen osa koostuu immunoglobuliinidomeeneista. CRIg-reseptorit sitovat C3b:tä ja iC3b:tä ja ovat mukana opsonoituneiden bakteerien tuhoamisessa [12] .

Asetus

Komplementin aktivoituminen kehon solujen pinnalla sekä liian pitkä komplementin aktivaatio mikrobisolujen pinnalla ja antigeeni-vasta-ainekompleksit voivat olla haitallisia elimistölle, joten komplementtikaskadin aktivaatio ja aktiivisten komplementtiproteiinien stabiilisuus ovat haitallisia. joita säätelevät tiukasti useat veriplasmaproteiinit ja solupinnalla sijaitsevat proteiinit. Monet näistä säätelyproteiineista, yhdessä joidenkin klassisten ja vaihtoehtoisten reittien komponenttien kanssa, kuuluvat samaan proteiiniperheeseen, komplementtiaktivaatiosäätelijöiden perheeseen, jota koodaavat homologiset geenit , jotka sijaitsevat naapurustossa genomissa . Tärkeimmät komplementin aktivaation säätelijät on lueteltu alla olevassa taulukossa [12] .

C1r:n ja C1s:n proteolyyttistä aktiivisuutta estää plasmaproteiini, joka tunnetaan C1-estäjänä. C1-inhibiittori kuuluu serpiiniryhmän seriiniproteaasi-inhibiittoreihin , jotka jäljittelevät normaaleja substraatteja C1r ja C1s C1r:n ja C1s:n aiheuttaman hajotuksen jälkeen C1-inhibiittori pysyy sitoutuneena näihin proteiineihin ja saa ne dissosioitumaan C1q:sta, mikä pysäyttää klassisen komplementin aktivaation. Siten C1-inhibiittori rajoittaa aktiivisten C1r- ja C1s-kompleksien määrää veriplasmassa ja rajoittaa tämän koostumuksen aktiivisten kompleksien elinikää [13] .

Useat kehon solujen pinnalle lokalisoidut proteiinit sitoutuvat C3b:hen ja C4b:hen ja estävät C3- ja C5-konvertaasien kerääntymisen solun pinnalle. Näihin negatiivisiin säätelijöihin, jotka sitoutuvat nisäkkään C3b:hen, kuuluvat kalvon kofaktori (MCP tai CD46), tyypin I komplementtireseptorit, hajoamista  kiihdyttävä tekijä (DAF ) ja plasmaproteiini, joka tunnetaan tekijänä H. C4b, joka on kiinnittynyt nisäkässolun pintaan. , sitovat DAF:a, CR1:tä, MCP:tä sekä plasman C4:ää sitovaa proteiinia ( C4:ää sitovaa proteiinia, C4BP:tä ) .  Sitoutumalla C3b:hen tai C4b:hen nämä proteiinit estävät kilpailukykyisesti niiden sitoutumisen C3-konvertaasikomponentteihin Mikrobisolujen pinnalla ei ole tällaisia ​​proteiineja, lisäksi bakteerisoluissa on vähemmän siaalihappoa nisäkässoluihin verrattuna , mikä edistää estävän säätelytekijä B -proteiinin sitoutumista solun pintaan [14] .

Isäntäsolujen pinnat sisältävät myös seriiniproteaasia, joka tunnetaan nimellä tekijä I, joka pilkkoo pintaan sitoutuneen C3b:n, mutta vain säätelevien kofaktoriproteiinien, kuten MCP, tekijä H, C4BP ja CR1, läsnä ollessa. Tekijä I:n suorittaman C3b:n pilkkomisen tuloksena muodostuu iC3b-, C3d- ja C3dg-fragmentteja, jotka eivät osallistu komplementin aktivaatioon, mutta jotka fagosyyttien ja B-solujen reseptorit tunnistavat [15] .

Monien kehotyyppien solut ilmentävät pinta-GPI-ankkuroitua proteiinia CD59, joka estää kalvohyökkäyskompleksin muodostumisen. CD59 sisällytetään koottuun kalvohyökkäyskompleksiin C5b-8:n kokoamisen jälkeen, mikä estää C9-komponentin lisäämisen sen koostumukseen. Pinnoilla ei ole CD59-mikrobisoluja. Kalvohyökkäyskompleksin muodostumista estää myös plasman S-proteiini, joka sitoutuu liukoisiin komplekseihin C5b,6,7 ja estää niitä integroitumasta solukalvoon. Kasvava kalvohyökkäyskompleksi voi siirtyä toisen solun kalvolle, joka on eri kuin se, jossa komplementti aktivoitiin. Membraanihyökkäyskompleksin estäjät, jotka sijaitsevat isäntäsolujen pinnalla tai kiertävät veriplasmassa, estävät sen siirtymisen muihin soluihin, jotka eivät aktivoi komplementtia [16] .

Komplementti-inhibiittorit vaihtelevat vahvuudeltaan, mikä riippuu inhibiittorimolekyylien runsaudesta solun pinnalla. CD59:ää pidetään vahvimpana estäjänä, jota seuraavat DAF ja MCP. Joissakin immunologisissa sairauksissa liiallinen komplementin aktivaatio syrjäyttää säätelevien proteiinien työn [17] .

Toiminnot

Komplementtijärjestelmän tehtävänä osana synnynnäistä ja adaptiivista immuunivastetta on stimuloida sellaisten mikrobisolujen fagosytoosia, joiden pinnalla komplementti aktivoituu, tulehdusta ja laukaista patogeenisolujen hajoaminen. Sen aktivoitumisen aikana muodostuneet komplementtiproteiinifragmentit helpottavat B-solujen aktivoitumista ja vasta-aineiden muodostumista. Fagosytoosi, tulehdus ja humoraalisen immuniteetin stimulaatio laukaisevat komplementtiproteiinien proteolyyttisiä fragmentteja, jotka sitoutuvat erityyppisten solujen reseptoreihin, ja lyysi käynnistää kalvohyökkäyskompleksin [17] .

Mikrobisolut, joissa klassinen tai vaihtoehtoinen komplementtireitti on aktivoitu, päällystetään C3b:llä, iC3b:llä ja C4b:llä, jotka toimivat opsoniineina, ja läpikäyvät fagosytoosin, kun nämä fragmentit ovat sitoutuneet spesifisiin makrofagien ja neutrofiilien pinnalla oleviin reseptoreihin. C3b ja C4b sitoutuvat CR1:een ja iC3b sitoutuvat CR3:een ja CR4:ään. Yksin CR1 ei voi laukaista C3b:llä päällystettyjen solujen fagosytoosia, mutta sen kyky laukaista fagosytoosi paranee, kun mikrobisolu on päällystetty IgG:llä. Interferoni y , joka aktivoi makrofageja, on stimuloiva rooli suhteessa CR1-välitteiseen fagosytoosiin . C3b- ja iC3b-välitteinen fagosytoosi on synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin tärkein suojamekanismi, erityisesti sellaisten bakteerien tapauksessa, joissa on polysakkaridilla rikastettu kapseli , kuten pneumokokit ja meningokokit [17] .

Komplementtiproteiinien C5a, C4a ja C3a proteolyyttiset fragmentit laukaisevat akuutin tulehduksen aktivoimalla syöttösoluja, neutrofiilejä ja endoteelisoluja. Näiden peptidien sitoutuminen syöttösoluihin johtaa niiden degranulaatioon ja vasoaktiivisten yhdisteiden, mukaan lukien histamiinin , vapautumiseen . Neutrofiileissä C5a stimuloi niiden liikkuvuutta, tiukkaa adheesiota endoteelisoluihin ja korkeilla pitoisuuksilla stimuloi oksidatiivista purkausta , joka johtaa reaktiivisten happilajien muodostumiseen . C5a vaikuttaa myös epiteelisoluihin lisäämällä endoteelin läpäisevyyttä ja P-selektiinin ilmentymistä niiden pinnoilla, mikä edistää sitoutumista neutrofiileihin. C5a:n vaikutus syöttösoluihin, neutrofiileihin ja endoteeliin edistää tulehduksen kehittymistä komplementin aktivoitumiskohdassa. C5a on voimakkain syöttösolujen degranulaatiotekijä, mutta GPCR-ryhmään kuuluvaa C5a-reseptoria ekspressoivat erityyppiset solut: neutrofiilit, eosinofiilit, basofiilit, makrofagit, monosyytit, syöttösolut, endoteelisolut, sileät lihassolut , epiteelisolut solut ja astrosyytit [17] .

Mikro-organismisolujen komplementtivälitteinen sytolyysi suorittaa kalvohyökkäyskompleksi. Useimmilla patogeeneillä on kuitenkin paksut soluseinät tai kapselit, jotka estävät sitä tunkeutumasta niiden kalvoihin. Vain harvat patogeeniset bakteerit eivät ole kehittäneet kykyä vastustaa kalvohyökkäyskompleksin leviämistä; niiden joukossa on Neisseria -suvun bakteereja , joilla on erittäin ohuet seinät [17] .

Sitoutumalla antigeeni-vasta-ainekomplekseihin komplementtiproteiinit lisäävät liukoisuuttaan ja edistävät niiden tuhoamista fagosyyttien toimesta. Immuunikompleksien kertyminen verenkiertoon voi johtaa niiden laskeutumiseen verisuonten seinämille ja laukaista tulehduksen, joka vahingoittaa verisuonia ja ympäröiviä kudoksia. C3b:n pilkkoutumisesta muodostuva C3d-proteiini sitoutuu B-solujen pinnalla olevaan CR2:een ja edistää niiden aktivaatiota ja humoraalisen immuunivasteen laukaisemista. C3d muodostuu antigeenin aiheuttaman komplementtiaktivaation seurauksena joko suoraan tai yhdistelmänä vasta-aineen kanssa. B-solut voivat sitoa antigeeniä B-solureseptorien kautta ja olla samanaikaisesti vuorovaikutuksessa C3d:n kanssa CR2:n kautta, mikä johtaa aktivoivan signaalin lisääntymiseen B-soluissa. Opsonisoituja antigeenejä sitovat myös follikulaariset dendriittisolut lymfaattisten elinten itukeskuksissa. Lisäksi dendriittisolut esittelevät antigeenin B-soluille itukeskuksessa, jolla on tärkeä rooli sellaisten B-solujen valinnassa, joiden reseptoreilla on korkea affiniteetti antigeeniin [18] .

Patogeenien torjunta

Patogeenit ovat kehittäneet erilaisia ​​mekanismeja suojellakseen niitä komplementtijärjestelmän vaikutukselta. Monilla mikro-organismeilla on paksut soluseinät ja kapselit, jotka estävät kalvohyökkäyskompleksia liittymästä niiden solukalvoihin. Tätä suhteellisen epäspesifistä strategiaa käyttävät erityisesti grampositiiviset bakteerit [19] .

Mikro-organismit voivat suojautua komplementin vaikutukselta lainaamalla säätelykomplementtiproteiineja isäntäorganismista. Monet patogeeniset mikro-organismit kantavat suuria määriä siaalihappoa solun pinnalla, mikä houkuttelee H-tekijää, joka syrjäyttää C3b:n Bb-kompleksistaan. Jotkut patogeenit, kuten skistosomit , Neisseria gonorrhoeae ja jotkin Haemophilus -suvun lajit , "varastavat" siaalihappojäämiä isännältä ja kiinnittävät ne omiin polysakkarideihinsa. Toisilla, kuten Escherichia coli K1 :llä ja joillakin meningokokkeilla, on omat biokemialliset polkunsa siaalihapon synteesiä varten . Useilla patogeeneillä on proteiineja, jotka houkuttelevat tekijä H:ta niiden pinnalle; bakteerit Streptococcus pyogenes , Borrelia burgdorferi N. gonorrhoeae , N. meningitidis , patogeeninen hiiva Candida albicans ja loismadot , kuten Echinococcus granulosus , käyttävät tätä strategiaa . HIV GP41 -proteiini voi sitoa tekijä H:ta, jonka uskotaan suojaavan virioneja tuhoutumiselta. Lisäksi HIV ja monet muut patogeenit lisäävät suojaavia isäntäproteiineja, kuten DAF:n ja CD59:n, lipidikuoriinsa [20] .

Jotkut patogeenit tuottavat spesifisiä proteiineja, jotka jäljittelevät komplementin säätelyproteiineja. Esimerkiksi E. coli ekspressoi C1q:ta sitovaa proteiinia, joka estää C1q:n, C1r:n ja C1:n kompleksoitumisen. Staphylococcus aureuksessa on SCIN-proteiini, joka sitoo ja suppressoi stabiilisti klassisten ja vaihtoehtoisten reittien C3-konvertaaseja. Herpes simplex -viruksen C-1- glykoproteiini destabiloi vaihtoehtoisen reitin C3-konvertaasin estäen sitä vuorovaikutuksesta propertydin kanssa. Trypanosoma cruzi -loisen kalvoproteiini GP160 sitoo C3b:n ja tukahduttaa C3-konvertaasin muodostumisen. Vaccinia-viruksella on VCP-1-proteiini, joka on rakenteellisesti samanlainen kuin C4BP. VCP-1 voi olla vuorovaikutuksessa C4b:n ja C3b:n kanssa ja edistää C3- ja C5-konvertaasien hajoamista [20] .

Lopuksi mikro-organismit voivat estää komplementin aktivoitumisen aiheuttaman tulehduksen kehittymisen erityisten proteiinien avulla. Siten S. aureus ilmentää CHIPS-proteiinia, joka on anafylotoksiini C5a :n antagonisti [20] .

Evoluutio

Vaikka komplementtijärjestelmä kuvattiin alun perin selkärankaisilla , C3- ja tekijä B -homologeja sekä vaihtoehtoisen reitin primitiivinen versio on löydetty myös selkärangattomista . C3-proteiini, joka katkaisee ja aktivoi seriiniproteaaseja, on sukua α2- makroglobuliini [ en -proteiinille , joka on seriiniproteaasien estäjä ja todennäköisesti kehittynyt nykyaikaisten selkärankaisten yhteisessä esi-isässä. Vaihtoehtoisen reitin signaalin vahvistussilmukka on muinaista alkuperää ja esiintyy piikkinahkaisissa , joissa C3-konvertaasi koostuu C3-homologeista ja tekijä B:stä. Nämä tekijät ilmentävät ameboidisia coelomosyyttejä , jotka kiertävät piikkinahkaisten coelomic - nesteessä. Näiden proteiinien ilmentyminen lisääntyy eläimen bakteeri-infektion yhteydessä. C3-selkärangattomien homologit liittyvät toisiinsa ja muodostavat ns. tioesteriproteiiniperheen ( eng.  thioester proteins, TEPs ), joka on saanut nimensä tyypillisen tioeetterisidoksen läsnäolosta sen jäsenissä. Anopheles -suvun hyttysissä TEP1- proteiinin tuotanto lisääntyy infektion yhteydessä, ja TEP1 voi sitoutua suoraan gramnegatiivisten bakteerien kalvoihin helpottaen niiden fagosytoosia. On mahdollista, että jotkin C3-aktiivisuuden muodot ilmenivät jo ennen kahdenvälisesti symmetristen eläinten ilmaantumista, koska korallipolyypeissä on geenejä, jotka liittyvät C3:n, tekijän B:n ja joidenkin myöhäisen komplementin komponenttien geeneihin [21] .

Komplementtijärjestelmän evoluutio tapahtui luultavasti uusien aktivaatioreittien ilmaantumisen tiellä. Aivan ensimmäinen, todennäköisimmin, ilmestyi fikoliinipolku, joka on saatavilla selkärankaisille ja alemmille sointueläimille  - vaippaeläimille . Tunika Ciona genomissa oli mahdollista tunnistaa homologiset geenit MBL ja C1q sekä kaksi seriiniproteaasia MASP-perheestä. Myöhemmin, adaptiivisen immuniteetin ja vasta-aineiden syntymisen jälkeen, klassinen vasta-aineriippuvainen aktivaatioreitti ilmaantui selkärankaisille [22] .

Kliininen merkitys

Uskotaan, että komplementtijärjestelmä voi olla osallisena useiden sairauksien, joilla on immuunikomponentti, kehittymiseen, kuten Barraquer-Simonsin oireyhtymä, keuhkoastma , systeeminen lupus erythematosus , glomerulonefriitti , erilaiset niveltulehdukset , autoimmuuni sydänsairaus , multippeliskleroosi , tulehduksellinen suolistosairaus , kohtauksellinen yöllinen hemoglobinuria , epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä , iskemia-reperfuusiovaurio [23] [24] ja elinsiirron hylkiminen [25] . Komplementtijärjestelmän osallistuminen useiden hermoston sairauksien , kuten Alzheimerin taudin ja muiden hermostoa rappeuttavien sairauksien , kuten selkäydinvamman , kehittymiseen on osoitettu [26] [27] [28] .

Komplementtikaskadin terminaalisten vaiheiden toiminnan puute on altistava tekijä autoimmuuni- ja tartuntatautien, erityisesti Neisseria meningitidis -bakteerin aiheuttamien sairauksien, kehittymiselle [29] . N. meningitidis- ja Neisseria gonorrhoeae -bakteerin aiheuttamat infektiot liittyvät kalvohyökkäyskompleksin (komponentit C5, C6, C7, C8, C9) riittämättömään toimintaan, jolla on erityinen rooli suojautumisessa näitä gramnegatiivisia bakteereja vastaan ​​[30] [31 ]. ] . 40-50 % potilaista, joilla on kalvohyökkäyskompleksin puutos, kärsii toistuvista N. meningitidis -infektioista [32] .

Mutaatioita on kuvattu geeneissä, jotka koodaavat C1q-, C1r-, C4-, C2- ja C3-geeniä, ja -puutos on yleisin komplementin puutteen muoto ihmisillä. Yli puolella potilaista, joilla on C1q-, C2- tai C4-mutaatioita, kehittyy systeeminen lupus erythematosus, mutta syitä tähän yhteyttä ei tunneta. On mahdollista, että kuvattu puute johtaa kyvyttömyyteen poistaa tehokkaasti immuunikomplekseja verisuonista, ja immuunikompleksien kerääntyminen verisuonten seinämille ja kudoksiin aiheuttaa kroonista tulehdusta ja autoimmuuniprosesseja . Lisäksi riittämätön komplementtitoiminto ei tuhoa tehokkaasti fragmentoitunutta : ta sisältäviä apoptoottisia kappaleita , ja juuri apoptoottiset kappaleet ovat luultavasti tärkein systeemisen lupus erythematosuksen ilmaantumista aiheuttavien ydinantigeenien lähde . On myös mahdollista, että komplementin puute ei tehokkaasti tukahduta kehon proteiineja tunnistavien B-solujen toimintaa, mikä lopulta johtaa autoimmuunisairauksiin. C2- ja C4-komponenttien puute ei aina johda lisääntyneeseen infektioherkkyyteen, ja C3-häiriöihin liittyy usein vakavia, usein kuolemaan johtavia bakteerisairauksia [33] .

Vaihtoehtoisen komplementtireitin komponenttien, kuten tekijä D:n ja propidiinin, puute johtaa lisääntyneeseen alttiuteen bakteeri-infektioille. MBL:ään vaikuttavat mutaatiot liittyvät usein immuunikatotiloihin [ 31] .

Komplementin säätelyproteiinien puute liittyy usein epänormaaliin komplementin aktivaatioon. C1-estäjän puutos havaitaan autosomaalisessa hallitsevassa häiriössä, joka tunnetaan nimellä perinnöllinen angioödeema [14] . Mutaatiot, jotka vaikuttavat tekijä H:ään, joka on komplementtijärjestelmän säätelijä, ja kalvokofaktoriin CD46 liittyvät epätyypillisen hemolyyttisen ureemisen oireyhtymän kehittymiseen [34] [35] . Lisäksi H-tekijää koodaavan geenin yleinen yhden nukleotidin polymorfismi liittyy laajalle levinneeseen ikääntymiseen liittyvään silmänpohjan rappeutumiseen [36] . Komplementtikomponenttiin 3, komplementtitekijään B ja komplementtitekijään I vaikuttavat polymorfismit vaikuttavat myös silmänpohjan rappeuman kehittymisriskiin [37] . Paroksismaalinen yöllinen hemoglobinuria johtuu punasolujen tuhoutumisesta komplementtijärjestelmän toimesta, mikä johtuu GPI-ankkuroitujen proteiinien DAF ja CD59 puuttumisesta erytrosyyteistä [14] , mikä johtuu kyvyttömyydestä syntetisoida GPI-ankkuria [38] . Komplementtireseptorien CR3 ja CR4 puute, joka johtuu mutaatioista niiden identtisissä β-ketjuissa, voi johtaa leukosyyttien adheesion puutteeseen [31] .

Monet bakteeri-infektioissa havaituista patologisista muutoksista eivät johdu suoraan bakteerien aktiivisuudesta, vaan komplementin aktivoitumisen aiheuttamasta akuutista tulehdusvasteesta. Joskus komplementin aktivaatio johtaa tromboosiin , joka voi liittyä iskeemiseen kudosvaurioon. Esimerkiksi siirretyn elimen verisuonten endoteelia vastaan ​​suunnatut vasta-aineet ja autoimmuuniprosessin aikana muodostuneet immuunikompleksit voivat sitoutua kehon verisuonten endoteelisoluihin ja aktivoida niissä komplementtia, mikä johtaa tulehduksen ja verisuonivaurion kehittymiseen. Lisäksi jotkin komplementtikaskadin myöhäisen vaiheen proteiinit voivat aktivoida suoraan protrombinaaseja . Immuunikompleksit voivat myös kerrostua munuaistiehyiden seinämille , mikä johtaa glomerulonefriittiin [31] .

Diagnostisiin menetelmiin, jotka arvioivat komplementtijärjestelmän työtä, kuuluu kokonaiskomplementtiaktiivisuuden testi [ en [39] .

Opiskeluhistoria

Komplementtijärjestelmä oli ensimmäinen tunnettu humoraalinen synnynnäinen immuunijärjestelmä. Vuonna 1888 George Henry Nuttall havaitsi, että lampaanveriseerumilla oli kohtalainen vaikutus pernaruttoa aiheuttavaa bakteeria vastaan , ja tämä seerumin ominaisuus katoaa, kun sitä kuumennetaan [40] . Vuonna 1891 Hans Ernst August Buchner kuvaili samoja veriseerumin ominaisuuksia suhteessa mikro-organismeihin ja kutsui tätä ominaisuutta "aleksiniksi" [41] . Vuoteen 1894 mennessä useat laboratoriot olivat osoittaneet, että koleraa sairastaneiden marsujen veriseerumi tappoi vibrio choleraen in vitro , ja seerumin suojaavat ominaisuudet katosivat lämmölle altistumisen jälkeen. Vuonna 1898 Jules Bordet , Pasteur-instituutin ( Pariisi ) työntekijä, tutki immuunihemolyysiä ja kuvasi tästä prosessista vastuussa olevien tekijöiden järjestelmän termolabiilin komponentin . Myöhemmin Paul Ehrlich ehdotti, että Bordetin kuvaamaa murto-osaa kutsutaan sanaksi "täydennys" latista. täydentää  - täydentää. Myöhemmät löydöt osoittivat, että komplementti ei ole yksittäinen proteiinitekijä, vaan monimutkainen proteiinijärjestelmä. L. Pillemer kuvasi 1900-luvun 50-luvulla propidiinijärjestelmän, jota 70-luvulla ehdotettiin kutsuttavan vaihtoehtoiseksi komplementtijärjestelmän aktivaatioreitiksi, ja J. Bordetin kuvaamaa vasta-aineriippuvaista aktivaatioreittiä kutsuttiin ns. se klassinen. 1900-luvun 90-luvulla tunnistettiin kolmas komplementtijärjestelmän aktivoitumisreitti, lektiini [5] .  

Muistiinpanot

1. ↑ 1 2 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 272.
2. ↑ Galaktionov, 2004 , s. 287.
3. ↑ Murphy, Weaver, 2017 , s. viisikymmentä.
4. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 272-273.
5. ↑ 1 2 Yarilin, 2010 , s. 167.
6. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 276-278.
7. ↑ 1 2 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 278.
8. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 273-276.
9. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 279-280.
10. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman & Pillai, 2015 , s. 280.
11. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 280-281.
12. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman & Pillai, 2015 , s. 281.
13. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 281-282.
14. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman & Pillai, 2015 , s. 282.
15. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 282-283.
16. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 283-284.
17. ↑ 1 2 3 4 5 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 284.
18. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 284-285.
19. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 286-287.
20. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman & Pillai, 2015 , s. 287.
21. ↑ Murphy, Weaver, 2017 , s. 61-62.
22. ↑ Murphy, Weaver, 2017 , s. 62.
23. ↑ Arumugam TV , Shiels IA , Woodruff TM , Granger DN , Taylor SM Komplementtijärjestelmän rooli iskemia-reperfuusiovauriossa.  (englanti)  // Shokki (Augusta, Ga.). - 2004. - Toukokuu ( osa 21 , nro 5 ). - s. 401-409 . - doi : 10.1097/00024382-200405000-00002 . — PMID 15087815 .
24. ↑ Naesens M. , Li L. , Ying L. , Sansanwal P. , Sigdel TK , Hsieh SC , Kambham N. , Lerut E. , Salvatierra O. , Butte AJ , Sarwal MM Komplementin komponenttien ilmentyminen eroaa munuaisallograftien ja elävien siirteiden välillä ja kuolleet luovuttajat.  (Englanti)  // Journal Of The American Society Of Nephrology : JASN. - 2009. - elokuu ( osa 20 , nro 8 ) - P. 1839-1851 . - doi : 10.1681/ASN.2008111145 . — PMID 19443638 .
25. ↑ Sacks SH , Chowdhury P. , Zhou W. Komplementtijärjestelmän rooli hylkäämisessä.  (englanniksi)  // Current Opinion In Immunology. - 2003. - lokakuu ( osa 15 , nro 5 ). - s. 487-492 . - doi : 10.1016/s0952-7915(03)00100-6 . — PMID 14499254 .
26. ↑ Galvan MD , Luchetti S. , Burgos AM , Nguyen HX , Hooshmand MJ , Hamers FP , Anderson AJ Komplementin C1q puute parantaa histologista ja toiminnallista lokomotorista tulosta selkäydinvamman jälkeen.  (englanniksi)  // The Journal Of Neuroscience : The Official Journal of the Society for Neuroscience. - 2008. - 17. joulukuuta ( nide 28 , nro 51 ). - P. 13876-13888 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2823-08.2008 . — PMID 19091977 .
27. ↑ Nguyen HX , Galvan MD , Anderson AJ Polymorfonukleaarisiin leukosyytteihin liittyvien varhaisten ja terminaalisten komplementtiproteiinien karakterisointi in vitro ja in vivo selkäydinvaurion jälkeen.  (Englanti)  // Journal Of Neuroinflammation. - 2008. - 25. kesäkuuta ( nide 5 ). - s. 26-26 . - doi : 10.1186/1742-2094-5-26 . — PMID 18578885 .
28. ↑ Beck KD , Nguyen HX , Galvan MD , Salazar DL , Woodruff TM , Anderson AJ Traumaattisen selkäydinvamman jälkeisen solutulehduksen kvantitatiivinen analyysi: todisteita monivaiheisesta tulehdusvasteesta akuutissa ja kroonisessa ympäristössä.  (englanniksi)  // Brain : A Journal Of Neurology. - 2010. - Helmikuu ( osa 133 , nro kohta 2 ). - s. 433-447 . - doi : 10.1093/brain/awp322 . — PMID 20085927 .
29. ↑ Grampositiivisten mikro-organismien ruskea EJ -vuorovaikutus komplementin kanssa //  Mikrobiologian ja immunologian ajankohtaiset aiheet. - 1985. - S. 159-187 . — ISBN 9783642456060 . — ISSN 0070-217X . - doi : 10.1007/978-3-642-45604-6_8 .  
30. ↑ Ram S. , Lewis LA , Rice PA Ihmisten, joilla on komplementtipuutos, ja potilaiden, joille on tehty pernan poisto, infektiot.  (englanniksi)  // Clinical Microbiology Reviews. - 2010. - lokakuu ( osa 23 , nro 4 ) - s. 740-780 . - doi : 10.1128/CMR.00048-09 . — PMID 20930072 .
31. ↑ 1 2 3 4 Abbas, Lichtman & Pillai, 2015 , s. 286.
32. ↑ Lewis L.A. , Ram S. Meningokokkitauti ja komplementtijärjestelmä.  (englanniksi)  // Virulenssi. - 2014. - 1. tammikuuta ( nide 5 , nro 1 ). - s. 98-126 . - doi : 10.4161/viru.26515 . — PMID 24104403 .
33. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 285-286.
34. ↑ Dragon-Durey MA , Frémeaux-Bacchi V. Epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä ja mutaatiot komplementin säätelijägeeneissä.  (englanniksi)  // Springer Seminars In Immunopathology. - 2005. - marraskuu ( osa 27 , nro 3 ) - s. 359-374 . - doi : 10.1007/s00281-005-0003-2 . — PMID 16189652 .
35. ↑ Zipfel PF , Misselwitz J. , Licht C. , Skerka C. Viallisen komplementin hallinnan rooli hemolyyttisessä ureemisessa oireyhtymässä.  (Englanti)  // Seminaarit tromboosista ja hemostaasista. - 2006. - maaliskuu ( osa 32 , nro 2 ) - s. 146-154 . - doi : 10.1055/s-2006-939770 . — PMID 16575689 .
36. ↑ Mooijaart SP , Koeijvoets KM , Sijbrands EJ , Daha MR , Westendorp RG Complement Factor H -polymorfismi Y402H liittyy tulehdukseen, näöntarkkuuteen ja kardiovaskulaariseen kuolleisuuteen iäkkäämmässä väestössä yleisesti.  (englanniksi)  // Kokeellinen gerontologia. - 2007. - marraskuu ( osa 42 , nro 11 ). - s. 1116-1122 . - doi : 10.1016/j.exger.2007.08.001 . — PMID 17869048 .
37. ↑ Bradley DT , Zipfel PF , Hughes AE Täydennys ikään liittyvässä silmänpohjan rappeumassa: keskittyminen toimintaan.  (englanti)  // Eye (Lontoo, Englanti). - 2011. - Kesäkuu ( osa 25 , nro 6 ). - s. 683-693 . - doi : 10.1038/silmä.2011.37 . — PMID 21394116 .
38. ↑ Parker C. , Omine M. , Richards S. , Nishimura J. , Bessler M. , Ware R. , Hillmen P. , Luzzatto L. , Young N. , Kinoshita T. , Rosse W. , Socié G. , International PNH eturyhmä. Paroksismaalisen yöllisen hemoglobinurian diagnoosi ja hoito.  (englanniksi)  // Veri. - 2005. - 1. joulukuuta ( nide 106 , nro 12 ). - P. 3699-3709 . - doi : 10.1182/blood-2005-04-1717 . — PMID 16051736 .
39. ↑ Täydennyspuutteiden käsittely: laboratoriotutkimukset, kuvantamistutkimukset, muut  testit . emedicine.medscape.com . Haettu 26. huhtikuuta 2018. Arkistoitu alkuperäisestä 27. huhtikuuta 2018.
40. ↑ Chaplin Jr. H. Katsaus: komplementtijärjestelmän kasvava historia 1888-2005.  (englanniksi)  // Immunohematology. - 2005. - Voi. 21 , ei. 3 . - s. 85-93 . — PMID 16178664 .
41. ↑ Nesargikar PN , Spiller B. , Chavez R. Komplementtijärjestelmä: historia, reitit, kaskadi ja estäjät.  (Englanti)  // European Journal Of Microbiology & Immunology. - 2012. - Kesäkuu ( osa 2 , nro 2 ). - s. 103-111 . - doi : 10.1556/EuJMI.2.2012.2.2 . — PMID 24672678 .

Kirjallisuus

• Galaktionov V. G. Immunologia. - M .  : Kustantaja. Keskus "Akatemia", 2004. - 528 s. — ISBN 5-7695-1260-1 .
• Pesnyakevitš A.G. _ 1.1.5. Komplementtijärjestelmä // Immunologia  : oppikirja. korvaus. - Minsk: BGU, 2018. - S. 43-55. - 255 s. - UDC  28.074ya73 P28 . — ISBN 978-985-566-628-9 .
• Yarilin A.A. Immunology. - M.  : GEOTAR-Media, 2010. - 752 s. — ISBN 978-5-9704-1319-7 .
• Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai. Solu- ja molekyyliimmunologia. - Philadelphia : Elsevier Saunders, 2015. - ISBN 978-0-323-22275-4 .
• Kenneth Murphy, Casey Weaver. Janewayn immunobiologia. - Garland Science, 2017. - ISBN 978-0-8153-4505-3 .

Sanakirjat ja tietosanakirjat	iso kiinalainen Britannica (verkossa)
Bibliografisissa luetteloissa	BNF : 119580971 GND : 4120589-3 J9U : 987007545783605171 LCCN : sh85029354 NDL : 00563548