Solujen ikääntyminen on ilmiö, joka liittyy yleisesti solun jakautumiskyvyn menettämiseen ( Hayflick-raja ). Tätä prosessia kutsutaan myös replikatiiviseksi ikääntymiseksi. Venäjänkielisessä kirjallisuudessa termi solujen ikääntyminen ymmärretään myös solujen toiminnallisen aktiivisuuden vähenemisenä niiden iän kasvaessa.
Viljelmässä kasvavat solut voivat jakautua vain tietyn määrän kertoja, minkä jälkeen ne siirtyvät vanhenemisvaiheeseen. Tällaisille soluille on ominaista energianvaihdon intensiteetin lasku, RNA :n ja proteiinien synteesin hidastuminen , DNA-korjauksen tehokkuuden heikkeneminen ja mutaatioiden kertyminen . Usein solujen säätelyssä on epätasapainoa. Solujen ikääntymisen merkkejä ovat spesifisen glykolipoproteiinin lipofussiinin kerääntyminen ja beeta-galaktosidaasin aktivoituminen . Solujen vanhenemista on selvitetty erityyppisillä soluilla [1] .
Vanhenevat solut voivat pysyä elinkelpoisina pitkään. Usein solusyklin jakautumisen ja eston lopettamisen jälkeen he eivät koe ohjelmoitua solukuolemaa . Yleensä immuunijärjestelmän solut tuhoavat ne . Iän myötä elimistö kerää vanhoja soluja, mikä johtuu luultavasti immuunijärjestelmän toimintojensa heikkenemisestä.
Ikääntyvät solut voivat vaikuttaa sekä viereisiin soluihin että koko kehoon vapauttamalla tiettyjä signaalimolekyylejä. Tämä vaikutus on monipuolinen, sitä ei ole tutkittu riittävästi ja yleisesti ottaen melko negatiivinen [2] . Näyttää siltä, että solujen ikääntyminen on yksi kehon ikääntymisen mekanismeista.
Telomeerien lyheneminen , DNA : n pääteosat kromosomien päissä , on yksi tärkeimmistä syistä rajoittaa solujen jakautumisen ja solujen ikääntymisen määrää. Telomeerien tehtävänä on suojata kromosomeja hajoamiselta ja "tarttua" ne toisiinsa. Telomeeristen toistojen pituuden analyysi paljasti, että somaattiset solut menettävät 50-200 nukleotidia jokaisen solun jakautumisen yhteydessä [3] . Tämä johtuu siitä , että DNA-polymeraasi ei pysty replikoimaan DNA-molekyylien päitä. Kun soluissa ei ole aktiivista telomeraasia , tietyn määrän jakautumisen jälkeen telomeerit lyhenevät voimakkaasti ja solu lakkaa jakautumasta. Tähän mennessä tapahtuneiden solujakautumien lukumäärää kutsutaan Hayflick-rajaksi . Useimmille ihmisen somaattisille soluille tämä raja on noin viisikymmentä jakautumisvaihetta.
Ajatus jakautumisen ja ikääntymisen vaiheiden laskemisesta kromosomien päissä (telomeeristen alueiden) johtuvan DNA:n alireplikaatiosta kuuluu venäläiselle tiedemiehelle A. M. Olovnikoville . Teoria esitettiin vuonna 1971 selittämään Leonard Hayflickin kokeellisia tietoja ja nimettiin marginotomiaksi .
Uskotaan, että kromosomien lyheneminen tiettyyn kokoon määrää solujen ikääntymisprosessin, ja telomeerien pituus voi näiden ideoiden mukaan toimia solun jakautumispotentiaalin mittana [4] .
On huomattava, että Hutchinson-Gilfordin oireyhtymää (lasten progeria ) sairastavien potilaiden soluissa Hayflick-raja pienenee merkittävästi. Samanlainen kuva on havaittu potilailla, joilla on Wernerin oireyhtymä (aikuisten progeria). Tässä tapauksessa potilaat elävät normaalisti 17-18-vuotiaiksi, mutta alkavat ikääntyä nopeasti ylitettyään tämän rajan. Tällaisten potilaiden telomeerit ovat normaalipituisia, mutta mutaatioiden vuoksi niiden DNA on herkempi tuhoutumiselle kuin terveen ihmisen DNA.
Toisen mallin mukaan nuorilla soluilla on vielä pitkät telomeerit heterokromatiinialueella . Telomeerien lyhentyessä heterokromatiinialue sisältää yhä enemmän subtelomeeristä DNA:ta, jossa ehkä on tietty suppressorigeeni, joka vaimentaa solujen ikääntymisohjelmaa. Tämän geenin inaktivointi sisällyttämällä se heterokromatiinialueelle johtaa ikääntymisprosessin alkamiseen [5] .
Fosfoinositidi-3-kinaasi (PI3K) säätelee solujen lisääntymistä ja apoptoosia . PI3K:n vaikutuksesta solujen ikääntymisen säätelyyn on tietoa.
Sukkulamato Caenorhabditis elegansin Age1 - geeni on PI3K - katalyyttisen alayksikön nisäkäshomologi . Age1-geenin mutaatiot pidentävät merkittävästi matojen elinikää [6] .
PI3K:n esto viljellyissä ihmisen fibroblasteissa johtaa niiden proliferaation estämiseen. Soluissa on ikääntyville soluille tyypillisiä merkkejä: beeta-galaktosidaasin aktivaatio, kollagenaasigeenin lisääntynyt ilmentyminen ja lisääntyvien fibroblastien spesifisen markkerin, EPC-1-geenin ( varhaisen populaation kaksinkertaistuvan tason cDNA 1 ) ilmentymisen suppressio [7] ] .
Solujen ikääntyessä niiden kyky vastata tiettyihin ulkoisiin ärsykkeisiin heikkenee. Kasvutekijöiden , hormonien ja muiden stimuloivien aineiden vaikutus vanhoihin soluihin on paljon pienempi kuin nuoriin soluihin, jotka kykenevät jakautumaan aktiivisesti. Toksiinit , antibiootit , säteily ja lämpöshokki sen sijaan vaikuttavat niihin voimakkaammin.
Tiedetään, että ennenaikaisen ikääntymisen oireyhtymästä, kuten progeriasta ja Wernerin oireyhtymästä, kärsivien potilaiden soluviljelmä antaa merkittävästi vähemmän vastetta stimulaatiolle insuliinilla , seerumilla ja muilla tekijöillä kuin terveiden ihmisten solut [8] .
Solujen reseptorijärjestelmä ei muutu merkittävästi ikääntymisen myötä. Siten soluvasteen väheneminen kasvutekijöille ei liity niiden reseptorien lukumäärän vähenemiseen.
Solujen ikääntyessä havaitaan solusyklin peruuttamaton tukkeutuminen. Tarkkaa mekanismia, joka estää solua pääsemästä S-vaiheeseen, ei vielä tunneta. On kuitenkin huomattava, että proliferatiivisen solun ikääntymisen aikana ei ilmene jotkin geenit, jotka varmistavat solusyklin virtauksen. Vanhenevissa soluissa sykliinien , Cdk2 :n [9] , insuliinin kaltaisen kasvutekijän 1 :n (IGF-1) [10] ja joidenkin muiden tekijöiden ilmentyminen vaimenee. Samanaikaisesti mitkään eksogeeniset tekijät, mukaan lukien IGF-1, eivät voi tuoda "vanhaa" solua pois jakautumiskyvyttömyydestä.
On olemassa mielipide, että apoptoosi ja solujen siirtyminen lepovaiheeseen ovat vaihtoehtoinen suojareaktio vaurioittavien aineiden vaikutukselle ja ovat välttämättömiä onkogeenisten solujen transformaation estämiseksi . Jos vaurioituneessa solussa ei syystä tai toisesta tapahdu apoptoosia tai solun vanhenemista, se voi muuttua pahanlaatuiseksi [11] .
Vanhuuteen liittyvät sairaudet jaetaan kahteen laajaan luokkaan. Ensimmäiseen ryhmään kuuluvat sairaudet, jotka liittyvät toimintakyvyn menettämiseen, pääasiassa rappeuttavat sairaudet (esimerkiksi Alzheimerin tauti , Parkinsonin tauti , sarkopenia , silmänpohjan rappeuma jne.). Toinen ryhmä koostuu sairauksista, jotka liittyvät lisääntyneeseen toimintaan ( eturauhasen adenooma , ateroskleroosi ja muut). Näistä tunnetuin ja tappavin on syöpä . Pahanlaatuisen kasvaimen muodostumisen riskitekijä on geneettisten tekijöiden ja ympäristön vaikutus, mutta merkittävin niistä on kypsyystekijä . Kasvaimen muodostumisen todennäköisyys kasvaa lähes eksponentiaalisesti 50 vuoden iän jälkeen . Ensinnäkin tämä johtuu siitä, että onkogeneesiä edistävät mutaatiot kerääntyvät iän myötä. Todisteena tästä on esimerkiksi se, että ihmisillä, joilla on syöpää aiheuttavien geenien mutaatioita , kasvain muodostuu jo varhaisessa iässä. Myös geneettinen epävakaus (kromosomien epävakaus, sisarkromatidin vaihto, aneuploidia , geenimutaatiot ja -amplifikaatiot , klooninen heterogeenisyys, neoplastinen transformaatio) voi vaikuttaa onkogeneesiin . Toiseksi, vanhenevien solujen kerääntyminen luo suotuisan ympäristön kasvaimen muodostumiselle. Normaali kudosmikroympäristö voi estää mutatoituneiden syöpäsolujen kykyä lisääntyä ja selviytyä, joten kasvainsolujen on usein kyettävä muokkaamaan kudosympäristöä. Kudosmikroympäristö itsessään voi kuitenkin olla syöpää edistävä syöpäsolujen läsnäolosta riippumatta. Ikä voi vaikuttaa tämän tilan esiintymiseen . Mekanismi, jolla ikä indusoi onkogeneesiä edistävän tilan, on monitekijäinen eikä täysin ymmärretty. Yksi näistä tekijöistä on solujen ikääntyminen. Esimerkiksi vaurio tai stressi, joka altistaa lisääntyvän solun pahanlaatuisen transformaation riskille, aiheuttaa solujen vanhenemista ja suojaa soluja syövältä . Tämä johtuu p53 :n ja p16INK4a/pRB:n toiminnasta, jotka ovat merkittävin kasvainten vastainen mekanismi. Siksi onkogeneesi vaatii tämän tehokkaan mekanismin geneettisen (mutageenisen) tai epigeneettisen inaktivoinnin [12] .
Kasvain voi muodostua sekä soluista, jotka ilmentävät telomeraasia (kuten kantasolut ) että soluista, jotka eivät ilmennä. Soluissa , joista puuttuu telomeraasi , telomeerien lyhentyminen voi indusoida replikatiivisen vanhenemisen, joka on suunniteltu estämään syövän kehittymistä . Toisaalta lyhyet telomeerit voivat johtaa geneettisen epävakauden lisääntymiseen ja vastaavasti kasvaimen muodostumiseen. Ja telomeraasia ekspressoivissa soluissa sen sammuminen voi aiheuttaa geneettistä epävakautta [13] .
Solujen ikääntyminen voi kuitenkin aiheuttaa myös syövän kehittymistä . Aluksi tämä ajatus vaikuttaa paradoksaalliselta, mutta antagonistisen pleiotropian evoluutioteorian mukaan biologinen prosessi voi olla sekä hyödyllinen että haitallinen iästä riippuen . Useimmat eläimet kehittyvät olosuhteissa, joissa on runsaasti tappavaa ulkoista vaaraa ( petoeläimet , infektiot , nälkä jne.). Näissä olosuhteissa ikääntynyt yksilö on harvinaisuus, ja siksi valinta myöhemmissä elämänvaiheissa taudin puhkeamiseen vaikuttavia prosesseja vastaan on heikko. Toisin sanoen ne pakenevat luonnonvalintaprosessin vaikutuksesta . Siten biologinen prosessi, joka oli välttämätön nuoren organismin kestävyyden kehittymiselle (esimerkiksi kasvaimen muodostumisen estäminen), voi olla haitallinen kypsälle organismille (aiheuttaa myöhään iän sairauksia, mukaan lukien syöpää ) [14] .