Beeta-amyloidit ( englanniksi amyloid beta , Aβ) on yleinen nimi useille peptideille , jotka koostuvat noin 40 aminohappotähteestä ja muodostuvat transmembraanisesta proteiinista - beeta-amyloidin esiasteesta . Tärkeimmät lajikkeet ovat 40 aminohappotähteen peptidi (Aβ40) ja 42 aminohappotähteen peptidi (Aβ42) [1] . Niiden roolia normaalissa fysiologiassa ei tunneta, mutta on ehdotettu, että ne voivat osallistua bakteerien ja sienten vastaiseen puolustukseen [2] . Ap40-peptidillä ei ole patogeenisiä ominaisuuksia, mutta Ap42-peptidiä pidetään yhtenä tärkeimmistä Alzheimerin taudin provosoivista tekijöistä, ja sitä kutsutaan usein yksinkertaisesti beeta-amyloidiksi määrittelemättä aminohappoketjun pituutta. Tämä peptidi voi muodostaa Alzheimerin tautia sairastavan potilaan aivoissa niin kutsuttuja amyloidiplakkeja, jotka koostuvat beeta-laskostuneesta peptidin kertymisestä . Ap42-peptidi voi myös muodostaa oligomeerejä , jotka laukaisevat amyloidiplakin ja taun muodostumisen ketjureaktiot prionimekanismin kautta [3] .
Kehossa beeta-amyloideja muodostuu beeta-amyloidin ( englanniksi amyloid precursor protein , APP) esiasteesta, transmembraanisesta glykoproteiinista , jolla on tuntemattomia toimintoja ja jonka pituus on 695-770 aminohappotähdettä. APP- proteolyysi , jossa beeta-amyloidia vapautuu, suoritetaan peräkkäin beeta- ja gamma-sekretaasilla [4] . Beetasekretaasi ( β - paikan amyloidiprekursoriproteiinia pilkkova entsyymi 1 , BACE1) katkaisee APP-aminohappotähteiden ketjun lähellä plasmakalvoa sisältäpäin. Gamma-sekretaasi katkaisee APP-ketjun kalvonläpäisevällä alueella merkittävällä vaihtelulla katkeamiskohdassa, mikä johtaa kokonaiseen peptidiperheeseen, jonka ketjun pituus on 30-51 yksikköä [5] . Vapautuneet peptidit pääsevät veriplasmaan , aivo-selkäydinnesteeseen tai muihin interstitiaalisiin nesteisiin. Niiden ihmisten aivo-selkäydinnesteessä, jolla ei ole Alzheimerin tautia, tärkeimpien beeta-amyloidien suhteen arvioidaan olevan noin 50 % Aβ40, 16 % Aβ38 ja 10 % Aβ42 [6] . Useimpien näiden peptidien toiminnot jäävät tuntemattomiksi. Parhaiten tutkittu peptidi on Aβ42, jota pidetään yhtenä tärkeimmistä patogeenisistä tekijöistä Alzheimerin taudin kehittymisessä. Sen aminohapposekvenssi on seuraava [7] :
( N-pää ) DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA ( C-pää )
Jotkut endopeptidaasit hajottavat beeta-amyloideja . Aivoissa tärkein rooli amyloidi-beetan tasapainon ylläpitämisessä on neprilysiinillä , sinkistä riippuvaisella metalloendopeptidaasilla , joka terveessä kehossa tuhoaa beeta-amyloidimonomeerit ja -oligomeerit kompensoiden niiden muodostumista APP:sta. Se ei kuitenkaan pysty tuhoamaan amyloidiplakkeja [8] .
Alzheimerin tauti on yksi vanhusten yleisimmistä hermostoa rappeuttavista sairauksista . Tällä hetkellä ei ole olemassa lääkkeitä, jotka voisivat hidastaa taudin kehittymistä, samoin kuin täydellistä ymmärrystä taudin syistä. Yleisimmän amyloidihypoteesin puitteissa uskotaan, että Ap42-peptidillä on tärkeä rooli peruuttamattomien muutosten laukaisemisessa potilaan aivoissa. Tämä muoto pystyy muodostamaan beeta-laskosrakenteessa oligomeerejä ja liukenemattomia kerääntymiä huomattavasta määrästä monopeptidejä, joita kutsutaan amyloidiplakeiksi. Amyloidihypoteesin alkuperäisessä versiossa, jonka Hardy ja Higgins ehdottivat 1990-luvun alussa, oletettiin, että amyloidiplakit aiheuttavat patologisia muutoksia potilaan aivoissa, jotka ilmenevät neurofibrillaaristen vyyhtymien muodostumisena, synaptisen transmission heikkenemisenä , hermosolujen kuolemana ja tuloksena oleva dementia [9] .
Nykyaikaisten käsitteiden mukaan Aβ42 laukaisee monimutkaisen joukon prosesseja biokemiallisella ja solutasolla, mikä lopulta johtaa neurodegeneratiivisiin muutoksiin aivoissa [10] . Beeta-amyloidin oligomeerit, jotka sijaitsevat solujen ulkopuolella, sitoutuvat α2A-tyypin adrenoreseptoreiden allosteeriseen segmenttiin ja moduloivat reseptorin aktiivisuutta . Reseptori yliaktivoi glykogeenisyntaasikinaasin ( GSK3β ) sisältävän signalointireitin, minkä seurauksena fosforyloitunut tau-proteiini, patologisen tau-proteiinin esiaste, alkaa kerääntyä neuronien sisään. Samaan aikaan pienet pitoisuudet beeta-amyloideja riittävät aktivoimaan reseptorin, ja tästä syystä beeta-amyloideja torjuvat lääkkeet itse osoittautuvat tehottomiksi. GSK3β-signalointireitin esto johti huomattavaan parantumiseen kognitiivisissa toiminnassa hiirillä [11] .
Vuonna 2015 brittiläisten lääkäreiden tutkimukset havaitsivat, että amyloidibeeta-tartunnan riski on olemassa iatrogeenisesti , toisin sanoen lääketieteellisten toimenpiteiden, kuten leikkausten tai injektioiden , aikana . Ruumiinavauksessa Creutzfeldt - Jakobin tautiin kuolleiden potilaiden aivokudoksesta löydettiin beeta-amyloidiplakkeja . Joidenkin potilaiden ikä ja geneettinen profiili sulkivat pois beeta-amyloidipatologioiden spontaanin kehittymisen, joten suurella todennäköisyydellä tutkijat nimesivät kuolleiden ihmisten aivolisäkkeestä peräisin olevan kasvuhormonin ruiskeet amyloidisairauden syyksi. . Nämä injektiot annettiin ensisijaisesti lasten kasvun hidastumisen korjaamiseksi vuosina 1958-1985, kunnes prionisairauksien riski todettiin .
Vuonna 2018 julkaistiin tutkimustulokset, jotka vahvistivat mahdollisuuden saada Creutzfeldt-Jakobin tauti, kun hiirille injektoidaan beeta-amyloidilla ”saastunutta” ihmisen kasvuhormonia. Geneettisesti muunnettujen hiirten koeryhmässä, jossa syntetisoitiin beeta-amyloidin ihmisen muunnelman esiaste, aivorakenteisiin muodostui plakkeja, kun taas kontrolliryhmässä tätä ei havaittu [12] .
Jos riskiä sairastua Alzheimerin tautiin lääketieteellisten toimenpiteiden kautta katsotaan merkittäväksi, tämä merkitsee suuria ja mahdollisesti erittäin kalliita muutoksia lääkinnällisten instrumenttien dekontaminaatiosäännöksiin. Beeta-amyloidit "tarttuvat" metalliinstrumentteihin, ja niiden luotettava desinfiointi prioneista vaatii paljon tiukempia olosuhteita kuin bakteereista ja viruksista [13] .
Eläinkokeiden mukaan beeta-amyloidit voivat toimia antiviraalisena [14] , sieni- ja antibakteerisena [15] aivojen puolustusmekanismina. Kun hiiret saavat herpesviruksen tartunnan , hermosolut alkavat aktiivisesti tuottaa beeta-amyloideja, jotka sitovat virusta, mikä aiheuttaa amyloidiplakkien muodostumisen, mutta estää enkefaliitin kehittymisen [14] .
Liukoisen beeta-amyloidin tasot lisääntyvät elimistössä hereillä ollessa ja laskevat unen aikana . Hiirillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että univaje nopeuttaa beeta-amyloidin kertymistä hiirissä , jotka ovat mutantti beeta-amyloidiprekursorigeenin (APP) geenin suhteen , ja beeta-amyloidin kerääntyminen tällaisissa hiirissä häiritsee unta [16] . Unen ja hereillä olemisen rytmihäiriö iän myötä, mikä johtaa beeta-amyloidin pitoisuuden nousuun, korreloi unen laadun heikkenemisen kanssa ja voi olla yksi ikääntymisen ja Alzheimerin taudin muistin heikkenemiseen vaikuttavista mekanismeista [17] .
Aβ42-tason alentamiseksi etsitään lääkkeitä, jotka estävät sen muodostumisen aivoissa tai poistavat jo muodostuneita plakkeja kudoksissa. Näitä tutkimuksia suoritetaan kolmella pääalueella: kuinka estää Ap42:n muodostuminen, kuinka puhdistaa jo kertyneet Aβ42:n plakit ja miten estää Ap42:n oligomeroituminen. Vuonna 1995 tutkijat onnistuivat kehittämään siirtogeenisten hiirten linjan, joissa oli mutantti ihmisen APP-geeni, jonka aivoihin kertyi amyloidiplakkeja [18] . Nämä hiiret suoriutuivat huonommin tehtävissä, jotka vaativat tietojen ulkoamista, ja niistä tuli malli lupaavien amyloidilääkkeiden toiminnan tutkimiseen. Toistaiseksi hiirillä testattujen lääkkeiden ei ole kuitenkaan osoitettu olevan tehokkaita ihmisillä. Yksi mahdollinen syy siihen, ettei hiirillä tehtyjen tutkimusten tuloksia siirretä ihmisiin, voi olla erot hiiren ja ihmisen hermosolujen välillä neurokemian ja patofysiologian välillä. Vuonna 2014 Tanzi Rudolphin ja Kim Doo-yongin johtama tutkijaryhmä onnistui luomaan kolmiulotteisen ihmissoluviljelmän in vitro , jossa beeta-amyloideihin liittyvät neurodegeneratiiviset muutokset sekä taupatiat toistuvat kiihdytetyllä nopeudella. tahdissa [19] . Tätä saavutusta pidetään yhtenä lupaavimmista sellaisten lääkkeiden nopean kehittämisen ja testauksen kannalta, jotka voivat estää Alzheimerin taudin kehittymistä ihmisillä, ja sen kirjoittaja sisällytettiin Time 100 -listalle 100 vaikutusvaltaisimman ihmisen joukossa vuonna 2015 [20] . ] .
Lääkekehitysstrategioita, joilla pyritään estämään amyloidiplakkien kertymistä Alzheimerin taudissa, ovat amyloidogeenisten proteiinien pitoisuuden vähentäminen estämällä tai moduloimalla sekretaaseja , erityisesti BACE1 :tä , Ap :n proteolyysi neprilysiinillä tai katalyyttisillä vasta-aineilla ja amyloidien poistaminen immunisoinnilla [21] .