Prionit

prionit

Histologinen valmiste - Creutzfeldt-Jakobin tautia sairastavan potilaan aivojen etulohkon kudos
ICD-11 XN7AM
ICD-10 A81
ICD-9 046
MeSH D011328
 Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa

Prionit ( eng.  prioni proteiinista "proteiini" + infektio - ioni "infektio"; sanaa ehdotti vuonna 1982 Stanley Prusiner [ 1] ) on erityinen luokka tarttuvia patogeenejä , jotka eivät sisällä nukleiinihappoja . Prionit ovat proteiineja , joilla on epänormaali tertiäärinen rakenne . Tämä kanta on prionihypoteesin [2] taustalla , mutta prionien koostumuksesta on muitakin marginaalisia näkökulmia .

Prionit pystyvät lisäämään lukumääräänsä käyttämällä elävien solujen toimintoja (tältä osin prionit ovat samanlaisia ​​kuin virukset ). Prioni pystyy katalysoimaan homologisen normaalin soluproteiinin konformaatiomuutosta samanlaiseksi (prioniksi). Pääsääntöisesti proteiinin siirtyessä prionitilaan sen α-heliksit muuttuvat β-levyiksi . Tällaisen siirtymän seurauksena ilmaantuneet prionit voivat puolestaan ​​järjestää uusia proteiinimolekyylejä; siten käynnistyy ketjureaktio , jonka aikana muodostuu valtava määrä väärin laskostuneita molekyylejä [3] . Prionit ovat ainoat tartunta-aineet, joiden tiedetään lisääntyvän ilman nukleiinihappojen osallistumista.

Kaikki tunnetut prionit aiheuttavat amyloidi-proteiiniaggregaattien muodostumista, mukaan lukien tiheästi pakatut β-kerrokset . Amyloidit ovat fibrillejä, jotka kasvavat päistä, ja fibrillien rikkominen johtaa neljään kasvavaan päähän. Prionisairauden itämisajan määrää prionien määrän eksponentiaalinen kasvu , joka puolestaan ​​riippuu lineaarisen kasvun nopeudesta ja aggregaattien (fibrillien) fragmentaatiosta [4] . Prionien lisääntyminen edellyttää normaalisti laskostuneen solun prioniproteiinin alun läsnäoloa ; organismit, joista puuttuu prioniproteiinin normaali muoto, eivät kärsi prionisairauksista.

Proteiinin prionimuoto on erittäin stabiili ja kerääntyy sairastuneeseen kudokseen aiheuttaen vaurioita ja lopulta kuoleman [5] . Prionimuodon stabiilisuus tarkoittaa, että prionit kestävät kemiallisten ja fysikaalisten tekijöiden aiheuttamaa denaturaatiota , joten näitä hiukkasia on vaikea tuhota tai estää niiden kasvusta. Prioneja on useissa muodoissa - kantoja , joista jokaisella on hieman erilainen rakenne.

Prionit aiheuttavat taudin tarttuvaa spongiformista enkefalopatiaa (TSE) useissa nisäkkäissä , mukaan lukien naudan spongiforminen enkefalopatia ("hullun lehmän tauti"). Ihmisillä prionit aiheuttavat Creutzfeldt-Jakobin taudin , Creutzfeldt-Jakobin taudin (vCJD) muunnelman, Gerstmann-Straussler-Scheinker-oireyhtymän , kuolemaan johtavan familiaalisen unettomuuden ja kurun [6] . Kaikki tunnetut prionisairaudet vaikuttavat aivoihin ja muihin hermokudoksiin , ovat tällä hetkellä parantumattomia ja lopulta kuolemaan johtavia [7] .

Kaikki tunnetut nisäkkäiden prionitaudit ovat PrP -proteiinin aiheuttamia . Sen normaalin tertiäärisen rakenteen omaavaa muotoa kutsutaan PrP C :ksi ( englannin sanasta "  tavallinen " tai solu "cellular"), ja tarttuvaa, epänormaalia muotoa kutsutaan PrP Sc ( englanninkielisestä sanasta  scrapie [scrape] " heep scrapie ", yksi ensimmäisistä sairauksista, joilla on vakiintunut prioniluonne) [8] [9] tai PrP TSE ( englanniksi  Transmissible Spongiform Encephalopathies ) [10] .

Joistakin sienistä on löydetty myös prioneja muodostavia proteiineja [11] . Useimmilla sieni-prioneilla ei ole havaittavissa olevaa negatiivista vaikutusta eloonjäämiseen, mutta edelleen käydään keskustelua sieni-prionien roolista isäntäorganismin fysiologiassa ja roolista evoluutiossa [12] . Sienten prionien lisääntymismekanismien selvittäminen osoittautui tärkeäksi nisäkkäiden vastaavien prosessien ymmärtämiseksi.

Vuonna 2016 ilmestyi raportti prioniominaisuuksien omaavien proteiinien esiintymisestä Arabidopsis thaliana -kasvissa (Talin peräsimet) [13] [14] .

Historia

Kuvaus prionisairauksista

Ensimmäinen avoin tarttuva spongiforminen enkefalopatia on lampaan scrapie (scrapie). Sen ensimmäiset tapaukset havaittiin Isossa-Britanniassa 1700- luvulla . Tämän taudin vuoksi lampaat kärsivät voimakkaasta kutinasta, jonka vuoksi eläinten piti jatkuvasti hieroa ( englanniksi  scrape ) puita vasten, mistä taudin nimi tuli. Lisäksi lampaat kokivat kipua liikuttaessaan jalkojaan ja kärsivät vakavista kohtauksista. Kaikki nämä oireet ovat klassisia merkkejä aivovauriosta, ja tämä outo sairaus on johtanut tutkijat harhaan. Paljon myöhemmin, vuonna 1967 , Chandler ( eng.  Chandler ) havaitsi, että myös hiiret voivat sairastua , mikä epäilemättä oli edistysaskel tämän taudin tutkimuksessa [15] .

1900-luvulla kuvattiin myös ihmisen prionisairauksia. Hans Gerhard Kreutzfeldt ja Alfons Maria Jakob tutkivat 1920 -luvulla uutta parantumatonta ihmisen hermoston sairautta, jonka pääoireena oli onteloiden muodostuminen aivokudokseen. Myöhemmin tämä tauti nimettiin heidän mukaansa [15] .

Vuonna 1957 Carlton Gaidusek ja Vincent Zygas kuvasivat neurologista oireyhtymää , joka on yleinen Papua-Uuden-Guinean ylängöillä asuvien Fore - ihmisten keskuudessa . Tälle taudille oli ominaista vapina , ataksia , alkuvaiheessa - athetoidiset liikkeet. Näihin oireisiin lisättiin myöhemmin heikkous, dementia , sairaus päättyi väistämättä kuolemaan [15] . Esikielellä tätä sairautta kutsutaan " kuruksi ", joka tarkoittaa käännöksessä "vapinaa" tai "pilaantumista". tällä nimellä tämä tauti tunnetaan nykyään. Kävi ilmi, että syy kurun leviämiseen oli rituaalikannibalismi , joka ei ollut harvinaista Fore -joukossa . Uskonnollisten rituaalien aikana he söivät kuolleiden sukulaistensa elimiä. Samaan aikaan lapset söivät aivot , koska uskottiin, että lapset "saivat niistä älykkyyttä". Taudin itämisaika voi olla jopa 50 vuotta, mutta kurulle erityisen herkillä tytöillä se voi olla jopa 4 vuotta tai vähemmän [15] . Kuru-taudin tarttuvan luonteen löytämisestä Carlton Gajduzek sai fysiologian tai lääketieteen Nobel-palkinnon vuonna 1976 [16] .

Ideoiden kehittäminen prioneista

1960 -luvulla Lontoossa kaksi tutkijaa, radiobiologi Tikva Alper ja biofyysikko John Stanley Griffith , olettivat , että jotkin tarttuvat spongiformiset enkefalopatiat ovat kaiken proteiinin patogeenien aiheuttamia [17] [18] . Alper ja Griffith yrittivät näin selittää tosiasian, että salaperäinen tartuntatauti, joka aiheuttaa lampaiden syyhyä ja Creutzfeldt-Jakobin tautia, on erittäin kestävä ionisoivaa säteilyä vastaan . Säteilyannos, joka tarvitaan tuhoamaan puolet tartunnanaiheuttajan hiukkasista, riippuu niiden koosta: mitä pienempi sellainen hiukkanen, sitä epätodennäköisemmin varautunut hiukkanen pääsee siihen. Joten havaittiin, että prioni on liian pieni virukselle.

Francis Crick myönsi Griffithin proteiinihypoteesin merkityksen lampaan ruven leviämisen selityksessä The Central Dogma of Molecular Biology (1970) toisessa painoksessa. Vaikka Crick puolusti näkemystä, jonka mukaan tiedon kulku proteiinista proteiiniin tai proteiinista DNA :han tai RNA :han on mahdotonta, hän huomautti, että Griffithin hypoteesi sisälsi mahdollisen ristiriidan tämän kanssa (Griffith itse ei kuitenkaan käsittänyt hypoteesiaan tällä tavalla ) [19] . Myöhemmin hän muotoili hienostuneen hypoteesinsa ottaen huomioon käänteisen transkription olemassaolon, jonka David Baltimore ja Howard Temin löysivät vuonna 1970 .

Vuonna 1982 Stanley Prusiner Kalifornian yliopistosta San Franciscossa raportoi , että hänen ryhmänsä oli eristänyt hypoteettisen tartuntatautien (prionin) ja että se koostui pääasiassa yhdestä proteiinista, vaikka he eristivät tämän proteiinin vain 2 vuotta Stanley Prusinerin tapauksen jälkeen. raportti [20] . Prioneja koskevasta tutkimuksestaan ​​Prusiner sai Nobelin fysiologian tai lääketieteen palkinnon vuonna 1997 [1] .

Rakenne

Isoformit

Prioneja muodostava proteiini (PrP) löytyy terveiden ihmisten ja eläinten kaikista kehon osista. Kuitenkin PrP:tä esiintyy sairastuneissa kudoksissa, joilla on epänormaali rakenne ja joka on resistentti proteaaseille ( proteiineja hydrolysoiville entsyymeille ). Kuten edellä mainittiin, normaalimuotoa kutsutaan PrP C :ksi ja tarttuvaa muotoa kutsutaan nimellä PrP Sc [21] . Tietyissä olosuhteissa voidaan saavuttaa enemmän tai vähemmän strukturoitujen PrP-isoformien laskostuminen in vitro , jotka kykenevät infektoimaan terveitä organismeja, vaikkakin heikommin tehokkuudella kuin eristettyinä sairaista organismeista [22] .

PrP C

PrPC  on normaali nisäkkään kalvoproteiini , jota PRNP - geeni koodaa ihmisissä . Ihmisen PRNP - mRNA koodaa 253 aminohappotähteen (a.a.) pitkää polypeptidiä, jota soluentsyymit lyhentävät kypsymisen aikana. PrP:n kypsä muoto koostuu 208 aminohappotähteestä ja sen molekyylipaino on 35–36 kDa [23] . Rajoitetun proteolyysin lisäksi PrP käy läpi muita translaation jälkeisiä modifikaatioita : N - glykosylaatio asemissa Asn -181 ja Asn-197, glykosyylifosfatidyyli -inositolin lisääminen Ser -230:een ja disulfidisidoksen muodostuminen Cys-179:n ja Cys-214:n välille . 24] . Kaikkiin yllä oleviin translaation jälkeisiin modifikaatioihin osallistuvat aminohappotähteet ovat erittäin konservoituneita nisäkkäissä [25] .

PrP:n tilarakenteessa erotetaan rakenteeton N-terminaalinen alue ( ihmisillä a.a. 23-125) ja pallomainen domeeni (a.a. 126-231), joka koostuu kolmesta α- kierteestä ja kaksijuosteisesta antiparalleelisesta β-levystä [26] . ] [27] .

PrP:n kalvon suhteen tunnetaan useita topologisia muotoja: kaksi on transmembraanisia ja yksi on kiinnitetty kalvoon glykolipidiankkurilla [ 28] .

PrPC C :n muodostuminen tapahtuu ER :ssä , jatkokypsyminen - Golgi-kompleksissa , josta se kuljetetaan plasmakalvoon kalvorakkuloiden avulla . Sen jälkeen se joko kiinnittyy kalvoon endosomin tuhoutumisen jälkeen tai se käy läpi endosytoosin ja tuhoutuu lysosomeissa [29] .

Toisin kuin proteiinin normaali, liukoinen muoto, prionit saostetaan nopealla sentrifugoinnilla , joka on tavallinen testi prionien esiintymiselle [8] . PrP C :llä on korkea affiniteetti kaksiarvoisia kuparikationeja kohtaan [30] . Tämän tosiasian merkitys on epäselvä, mutta sillä voi olla jotain tekemistä sen rakenteen tai toiminnan kanssa. On näyttöä siitä, että PrP:llä on tärkeä rooli solujen kiinnittymisessä , solunsisäisten signaalien välittämisessä , ja siksi se voi olla mukana aivosolujen kommunikaatiossa [31] . PrP:n toimintoja ei kuitenkaan ole tutkittu tarpeeksi.

PrP Sc

PrP:n tarttuva isoformi - PrP Sc  - pystyy muuttamaan normaalin PrPC - proteiinin tarttuvaksi isoformiksi muuttaen sen konformaatiota (eli tertiaarista rakennetta ); tämä puolestaan ​​muuttaa PrP-vuorovaikutuksia muiden proteiinien kanssa. Vaikka PrP Sc :n tarkkaa spatiaalista rakennetta ei tunneta, on havaittu, että siinä vallitsee β-kerrokset α-helisien sijaan [32] . Nämä epänormaalit isomuodot sulautuvat hyvin rakenteellisiksi amyloidikuiduiksi, jotka kerääntyvät muodostaen plakkeja. Ei ole selvää, ovatko nämä muodostumat soluvaurion aiheuttajia vai vain patologisen prosessin sivutuote [33] . Jokaisen kuidun pää toimii eräänlaisena siemenenä, johon voi kiinnittyä vapaita proteiinimolekyylejä, minkä seurauksena fibrilli kasvaa. Useimmissa tapauksissa vain PrP-molekyylit, jotka ovat primäärirakenteeltaan identtisiä PrP Sc :n kanssa, voivat kiinnittyä (siksi prionien siirtyminen on yleensä lajikohtaista) [8] . Kuitenkin tapaukset, joissa prionien leviäminen lajien välillä on myös mahdollista [34] .

Prionien lisääntymismekanismi

Ensimmäinen hypoteesi, joka selittää prionien lisääntymisen ilman muiden molekyylien, erityisesti nukleiinihappojen, osallistumista, oli heterodimeerinen malli [35] . Tämän hypoteesin mukaan yksi PrP Sc -molekyyli kiinnittyy yhteen PrP C -molekyyliin ja katalysoi sen muuttumista prionimuotoon. Kaksi PrP Sc -molekyyliä eroavat sitten toisistaan ​​ja jatkavat muun PrP C :n muuntamista PrP Sc :ksi . Prionien lisääntymismallin (replikaation) pitäisi kuitenkin selittää paitsi prionien lisääntymismekanismin, myös sen, miksi prionien spontaani ilmaantuminen on niin harvinaista. Manfred Eigen ( lat.  Manfred Eigen ) osoitti, että heterodimeerinen malli vaatii PrP Sc :n olevan fantastisen tehokas katalyytti: sen pitäisi lisätä normaalin proteiinin konversion taajuutta prionimuotoon 10 15 kertaa [36] . Tätä ongelmaa ei esiinny, jos oletetaan, että PrP Sc on olemassa vain aggregoituneessa (esim. amyloidi) muodossa, jossa yhteistoiminta toimii esteenä spontaanille konversiolle prionimuotoon. Lisäksi tehdyistä ponnisteluista huolimatta ei ollut mahdollista eristää monomeeristä PrP Sc :tä.

Vaihtoehtoinen fibrillaarinen malli ehdottaa, että PrP Sc on olemassa vain fibrilleinä, fibrillien pään sitoessa PrP C :tä , jossa se muunnetaan PrP Sc :ksi . Jos tämä olisi ainoa tapa, prionien määrä kasvaisi lineaarisesti. Prionisairauden edetessä PrP Sc :n määrä ja tarttuvien hiukkasten kokonaispitoisuus kuitenkin lisääntyvät eksponentiaalisesti [37] [38] [39] . Tämä voidaan selittää, jos fibrillien katkeaminen otetaan huomioon [40] . Kehossa fibrillien rikkoutumisen suorittavat chaperoniproteiinit , jotka yleensä auttavat puhdistamaan solua aggregoituneista proteiineista [41] .

Infektoivien prionihiukkasten määrän kasvunopeus määräytyy suurelta osin PrP Sc -pitoisuuden neliöjuuren perusteella [ 4 ] . Inkubointiajan kesto määräytyy kasvunopeuden mukaan, ja tämän vahvistavat in vivo -tutkimukset siirtogeenisillä hiirillä [ 4] . Sama perustavanlaatuinen riippuvuus havaitaan kokeissa eri amyloidiproteiineilla in vitro [42] .

Prionien replikaation mekanismilla on vaikutuksia lääkekehitykseen. Koska prionisairauksien itämisaika on erittäin pitkä, tehokkaan lääkkeen ei tarvitse tuhota kaikkia prioneja, riittää, kun niiden eksponentiaalista kasvua hidastetaan. Mallintaminen ennustaa, että tehokkain lääke olisi sellainen, joka sitoutuu fibrillien päihin ja estää niiden kasvun [43] .

PrP-funktiot

Yksi selitys prionien aiheuttamalle neurodegeneraatiolle voi olla PrP :n toimintahäiriö . Tämän proteiinin normaali toiminta on kuitenkin huonosti ymmärretty. In vitro -tiedot viittaavat moniin erilaisiin rooleihin, ja tämän geenin knockout-hiirillä tehdyt kokeet ovat tuottaneet suhteellisen vähän tietoa, koska näillä eläimillä on vain vähäisiä poikkeavuuksia. Hiirillä tehdyt äskettäiset tutkimukset ovat osoittaneet, että PrP:n pilkkoutuminen ääreishermoissa aktivoi niiden myeliinivaipan Schwann -solujen korjauksen ja että PrP:n puuttuminen johtaa hermon demyelinaatioon [44] .

Vuonna 2005 ehdotettiin, että PrP:llä on normaalisti rooli pitkäkestoisen muistin ylläpitämisessä [45] . Lisäksi hiirillä, joista puuttuu Prnp -geeni , on muuttunut hippokampuksen pitkäaikainen tehostuminen [46] [47] .

Vuonna 2006 Whitehead Institute for Biomedical Researchin tutkijat osoittivat, että Prnp - geenin ilmentyminen hematopoieettisissa kantasoluissa edellyttää luuytimen omatoimisuutta . Eräässä tutkimuksessa havaittiin, että pitkäikäiset hematopoieettiset kantasolut kantavat PrP:tä solukalvolla, ja hematopoieettiset kudokset, joissa kantasoluista puuttuu PrP, ovat alttiimpia solujen ehtymiselle [48] .

Hypoteeseja prionien koostumuksesta

Vakiintuneen näkökulman mukaan prionit ovat puhtaasti proteiinipitoisia tartunnanaitajia [11] . Tällä hypoteesilla ( "puhtaasti proteiinihypoteesi" ) on kuitenkin haittapuolensa, ja siksi prionien luonteesta on ilmaantunut vaihtoehtoisia mielipiteitä. Kaikkia näitä hypoteeseja käsitellään alla.

"Puhdas proteiini" -hypoteesi

Ennen prionien löytämistä uskottiin, että kaikki tartunnanaiheuttajat käyttivät nukleiinihappoja lisääntymiseen. "Puhdas proteiini" -hypoteesi olettaa, että proteiinirakenne voi lisääntyä ilman nukleiinihappojen osallistumista. Aluksi tämän hypoteesin uskottiin olevan ristiriidassa molekyylibiologian keskeisen dogman kanssa , jonka mukaan nukleiinihapot ovat ainoa tapa välittää perinnöllistä tietoa, mutta nykyään uskotaan, että vaikka prionit pystyvät siirtämään tietoa ilman nukleiinihappojen osallistumista, ne eivät pysty siirtämään tietoa nukleiinihappoihin [11] .

Todisteet, jotka tukevat "puhtaan proteiinin" hypoteesia [49] :

Monikomponenttihypoteesi

Puhtasta proteiinista peräisin olevien prionien alhainen tarttuvuus in vitro on johtanut niin sanotun monikomponenttihypoteesin syntymiseen , jonka mukaan tarttuvan prionin muodostumiseen tarvitaan muita kofaktorimolekyylejä [50] .

Vuonna 2007 biokemisti Surachai Supattapone ja hänen kollegansa Dartmouth Collegesta saivat puhdistettuja tarttuvia prioneja PrP C :sta , jotka yhdessä puhdistavat lipidejä proteiinin kanssa, ja synteettisen polyanionimolekyylin [ 51] . He osoittivat myös, että prionin muodostumiseen tarvittavalla polyanionisella molekyylillä oli korkea affiniteetti PrP:tä kohtaan ja se muodosti komplekseja sen kanssa. Tämä antoi heille aiheen olettaa, että tarttuvan prionin koostumus ei sisällä vain proteiinia, vaan myös muita kehon molekyylejä, mukaan lukien lipidit ja polyanioniset molekyylit [52] .

Vuonna 2010 Ma Jiyan Ma ja kollegat Ohion osavaltion yliopistosta saivat tarttuvan prionin bakteerisolujen, POPG- fosfolipidin ja RNA:n syntetisoimasta rekombinantista PrP:stä, mikä myös vahvistaa monikomponenttihypoteesin [53] . Päinvastoin, muissa kokeissa vain heikosti tarttuvia prioneja saatiin pelkästä yhdistelmä-PrP:stä [54] [55] .

Vuonna 2012 Supattapone ja kollegat eristivät kalvolipidifosfatidyylietanoliamiinin endogeenisenä kofaktorina , joka pystyy katalysoimaan suuren määrän eri kantojen rekombinanttiprionien muodostumista ilman muiden molekyylien osallistumista [56] . He raportoivat myös, että tätä kofaktoria tarvitaan ylläpitämään tarttuvaa PrP Sc -konformaatiota ja se määrittää myös tarttuvien prionien kantaominaisuudet [57] .

Virushypoteesi

"Puhdas proteiini" -hypoteesia ovat arvostelleet ne, jotka uskovat, että yksinkertaisin selitys prionisairauksille on niiden virusluonne [58] . Yalen yliopiston neurohistologi Laura Manuelidis  on yli vuosikymmenen ajan yrittänyt todistaa, että prionisairauksien aiheuttaa tuntematon hidas virus . Tammikuussa 2007 hän ja hänen kollegansa ilmoittivat löytäneensä viruksen 10 %:sta (tai vähemmän) scrapien infektoituneista soluista viljelmässä [59] [60] .

Virushypoteesi väittää, että TSE:t aiheuttavat replikoituvat lähettimolekyylit (todennäköisimmin nukleiinihapot ), jotka sitoutuvat PrP :hen . TSE:ssä on tunnettuja prionikantoja, mukaan lukien naudan spongiforminen enkefalopatia ja scrapie, joille on ominaista erityiset biologiset ominaisuudet, joita virushypoteesin kannattajien mukaan ei voida selittää "puhtaan proteiinin" hypoteesilla.

Argumentit virushypoteesin puolesta [49] :

Viimeaikaiset tutkimukset naudan spongiformisen enkefalopatian leviämisestä soluttomissa järjestelmissä [61] ja kemiallisissa reaktioissa puhdistettujen komponenttien kanssa [51] vastustavat selvästi tämän taudin virusperäistä luonnetta. Lisäksi edellä mainittu Jiyan Ma [53] työ puhuu myös virushypoteesia vastaan .

Prionitaudit

Prionien aiheuttamat sairaudet
Sairastuneet eläimet Sairaudet
lampaat , vuohet scrapie [62]
lehmät naudan spongiforminen enkefalopatia (BSE) tai hullun lehmän tauti [62]
minkki [62] tarttuva minkinenkefalopatia (TME)
valkohäntäpeura , wapiti , hirvi , mustahäntäpeura [62] Krooninen heikkous (CWD)
kissat [62] Kissan spongiforminen enkefalopatia (FSE)
nyala antilooppi , oryx , suurkudu [62] Eksoottinen sorkka- ja kavioeläinten spongiforminen enkefalopatia (EUE)
strutsi [63] Spongiforminen enkefalopatia
(tartuntatapauksia ei ole kirjattu)
ihmisen Creutzfeldt-Jakobin tauti (CJD) [62]
Iatrogeeninen Creutzfeldt-Jakobin tauti (iCJD)
Creutzfeldt-Jakobin taudin variantti (vCJD)
perinnöllinen Creutzfeldt-Jakobin tauti (fCJD)
satunnainen Creutzfeldt-Jakobin tauti (sCJD)
Gerstmann-Straussler-Scheinker-oireyhtymä (GSS) [62]
Fatal familiaalinen unettomuus (FFI) [64]
Kuru [62]

Prionit aiheuttavat neurodegeneratiivisia sairauksia, koska ne muodostavat solunulkoisia aggregaatteja keskushermostossa ja muodostavat amyloidiplakkeja, jotka tuhoavat normaalin kudosrakenteen. Tuhoamiselle on tunnusomaista "aukkojen" (onteloiden) muodostuminen kudokseen, ja kudos saa sienimäisen rakenteen hermosolujen vakuolien muodostumisen vuoksi [65] . Muita tässä tapauksessa havaittuja histologisia muutoksia ovat astroglioosi ( astrosyyttien määrän kasvu lähellä olevien hermosolujen tuhoutumisesta) ja tulehdusreaktioiden puuttuminen [66] . Vaikka prionisairauksien itämisaika on yleensä hyvin pitkä, oireiden ilmaantuessa tauti etenee nopeasti, mikä johtaa aivovaurioon ja kuolemaan [67] . Tässä tapauksessa esiintyviä hermostoa rappeuttavia oireita voivat olla kouristukset , dementia, ataksia ( liikkeen koordinaatiohäiriö ), käyttäytymisen ja persoonallisuuden muutokset.

Kaikki tunnetut prionisairaudet, joita kutsutaan yhteisesti tarttuviksi spongiformisiksi enkefalopatioiksi (TSE), ovat parantumattomia ja kuolemaan johtavia [68] . Hiirille on kehitetty erityinen rokote , ehkä tämä auttaa kehittämään rokotteen prionisairauksia vastaan ​​ihmisille [69] . Lisäksi vuonna 2006 tutkijat totesivat, että he olivat saaneet geenitekniikalla lehmän, josta puuttui prionien muodostumiselle välttämätön geeni, eli se on teoriassa immuuni TSE:lle [70] . Tämä johtopäätös perustuu tutkimuksen tuloksiin, jonka mukaan hiiret, joilta puuttui prioniproteiinin normaali muoto, osoittivat vastustuskykyä scrapien prionille [71] .

Prionit infektoivat monia erilaisia ​​nisäkäslajeja, ja PrP-proteiini on hyvin samanlainen kaikissa nisäkkäissä [72] . Eri lajien PrP:iden välisistä pienistä eroista johtuen siirtyminen lajista toiseen on epätavallista prionisairauksille. . Ihmisen prionitaudin muunnelman (Creutzfeldt-Jakobin tauti) aiheuttaa kuitenkin prioni, joka yleensä vaikuttaa lehmiin ja aiheuttaa naudan spongiformista enkefalopatiaa, joka tarttuu saastuneen lihan välityksellä [73] .

Origins

Uskotaan, että prionisairaus voidaan saada kolmella tavalla: suoran infektion tapauksessa perinnöllisesti tai satunnaisesti (spontaanisti) [74] . Joissakin tapauksissa taudin kehittyminen edellyttää näiden tekijöiden yhdistelmää [75] . Esimerkiksi scrapien kehittyminen edellyttää sekä infektiota että genotyyppispesifistä herkkyyttä [76] . Useimmissa tapauksissa prionisairaudet ilmaantuvat spontaanisti tuntemattomista syistä [77] . Perinnölliset sairaudet muodostavat noin 15 % kaikista tapauksista [10] . Lopuksi vähemmistö on seurausta ympäristön vaikutuksesta, eli ne ovat luonteeltaan iatrogeenisia tai ne ilmenevät prioniinfektion seurauksena [10] .

Spontaani tapahtuma

Satunnainen (eli spontaani) prionisairaus esiintyy populaatiossa satunnaisessa yksilössä. Tällainen on esimerkiksi Creutzfeldt-Jakobin taudin klassinen versio . Prionisairauksien spontaanista alkamisesta on olemassa kaksi päähypoteesia. Ensimmäisen mukaan aivojen tähän asti normaalissa proteiinissa tapahtuu spontaani muutos, eli tapahtuu translaation jälkeistä modifikaatiota [10] . Vaihtoehtoinen hypoteesi väittää, että yksi tai useampi kehon solu jossain vaiheessa läpikäy somaattisen mutaation (eli ei periyty) ja alkaa tuottaa viallista PrP Sc -proteiinia [78] . Oli miten oli, prionisairauksien spontaanin esiintymisen spesifistä mekanismia ei tunneta [10] .

Perinnöllisyys

Normaalia PrP  - proteiinia PRNP koodaava geeni tunnistettiin [79] 20. kromosomissa . Kaikissa perinnöllisissä prionisairauksissa on mutaatio tässä geenissä. Tästä geenistä on eristetty monia erilaisia ​​mutaatioita (noin 30 [10] ), ja tuloksena olevat mutanttiproteiinit laskostuvat todennäköisemmin epänormaaliin (prioni)muotoon [76] . Kaikki tällaiset mutaatiot periytyvät autosomaalisesti dominantilla tavalla [10] . Tämä löytö paljasti reiän yleisessä prioniteoriassa, että prionit voivat prionisoida vain proteiineja, joilla on identtinen aminohappokoostumus. Mutaatioita voi tapahtua koko geenissä. Jotkut mutaatiot johtavat oktapeptiditoistojen venymiseen PrP -proteiinin N-päässä . Muita perinnölliseen prionisairauteen johtavia mutaatioita voi esiintyä kohdissa 102, 117 ja 198 ( Gerstmann-Straussler-Scheinker-oireyhtymä ), 178, 200, 210 ja 232 ( Creutzfeldt-Jakobin tauti ) ja 178 ( familiaalinen kuolemaan johtanut insom ).

Tartunta

Nykyisen tutkimuksen mukaan prionisairauksien pääasiallinen tartuntareitti on saastuneen ruoan syöminen. Uskotaan, että prionit voivat jäädä ympäristöön kuolleiden eläinten jäänteisiin, ja niitä on myös virtsassa , syljessä ja muissa kehon nesteissä ja kudoksissa. Tästä syystä prionien aiheuttama infektio voi tapahtua myös ei-steriilien kirurgisten instrumenttien käytön aikana (katso tämä kohta "Sterilointi"). Ne voivat myös säilyä maaperässä pitkään sitoutumalla saveen ja muihin maaperän mineraaleihin [80] .

Kalifornian yliopiston tutkijaryhmä , jota johtaa Nobel-palkittu Stanley Prusiner , osoitti, että prioniinfektio voi kehittyä lannan sisältämistä prioneista [81] . Ja koska lantaa on monien vesistöjen ympärillä ja laitumilla, tämä tarjoaa mahdollisuuden prionisairauksien laajalle leviämiselle. Vuonna 2011 raportoitiin ilmassa olevien prionien löytämisestä aerosolihiukkasista (eli ilmassa olevista pisaroista) [82] . Tämä löytö tehtiin tartunnan saaneilla scrapie-hiirillä tehdyssä kokeessa . Myös vuonna 2011 julkaistiin alustavia todisteita siitä, että prionit voivat tarttua virtsasta peräisin olevan ihmisen menopausaalisten gonadotropiinien kanssa, jota käytetään hedelmättömyyden hoitoon [83] .

Sterilointi

Nukleiinihappoja sisältävien tartunta-aineiden lisääntyminen riippuu nukleiinihapoista. Prionit kuitenkin lisäävät lukumääräänsä muuttamalla proteiinin normaalin muodon rakenteen prionimuotoon. Siksi prioneja vastaan ​​tehtävän steriloinnin tulee sisältää niiden denaturaatio siihen pisteeseen, jossa ne eivät pysty muuttamaan muiden proteiinien konfiguraatiota. Prionit ovat enimmäkseen resistenttejä proteaaseille, korkeille lämpötiloille, säteilylle ja formaliinissa varastoitukselle [84] , vaikka nämä toimenpiteet vähentävät niiden tarttuvuutta. Tehokkaan desinfioinnin prioneja vastaan ​​tulisi sisältää prionien hydrolyysi tai niiden tertiäärisen rakenteen vahingoittaminen/tuhoaminen. Tämä voidaan saavuttaa käsittelemällä valkaisuaineella , natriumhydroksidilla ja voimakkaasti happamilla pesuaineilla [85] . Oleskelu 18 minuuttia 134 °C:ssa suljetussa höyryautoklaavissa ei voi deaktivoida prioneja [86] [87] . Otsonisterilisaatiota tutkitaan parhaillaan mahdollisena menetelmänä prionien deaktivoimiseksi ja denaturoimiseksi [88] . Täysin denaturoidun prionin renaturoitumista tarttuvaan tilaan ei ole kirjattu, mutta osittain denaturoitujen prionien osalta tämä on mahdollista joissakin keinotekoisissa olosuhteissa [89] .

Prionit ja raskasmetallit

Viimeaikaisten tutkimusten mukaan aivojen raskasmetalliaineenvaihdunnan häiriöllä on tärkeä rooli PrP Sc :hen liittyvässä neurotoksisuudessa , vaikka tämän kaiken takana olevaa mekanismia on vaikea selittää tähän mennessä saatavilla olevien tietojen perusteella. On olemassa hypoteeseja, jotka selittävät tämän ilmiön sillä tosiasialla, että PrP C :llä on jokin rooli metallien aineenvaihdunnassa, ja sen häiriö, joka johtuu tämän proteiinin (PrP Sc :n muodossa ) aggregoitumisesta fibrilleiksi, aiheuttaa epätasapainon raskasmetallien aineenvaihdunnassa aivoissa. . Toisen näkökulman mukaan PrP Sc :n toksisuus lisääntyy johtuen PrP C -sitoutuneiden metallien sisällyttämisestä PrP Sc -aggregaatteihin, mikä johtaa PrP Sc -kompleksien muodostumiseen redox - aktiivisuudella. Joidenkin PrPC - metallikompleksien fysiologinen merkitys tunnetaan, kun taas toisten ei. PrP C -sitoutuneiden metallien patologisia vaikutuksia ovat metallin aiheuttamat oksidatiiviset vauriot ja joissakin tapauksissa PrP C :n muuntuminen PrP Sc :n kaltaiseen muotoon [90] .

Mahdollinen hoito ja diagnoosi

Tietokonesimulaatioiden avulla tiedemiehet ovat löytäneet yhdisteitä , jotka voisivat olla parannuskeino prionisairauksiin. Esimerkiksi yksi yhdiste voi sitoutua PrP C :n syvennykseen ja stabiloida sen rakennetta vähentäen haitallisen PrP Sc :n määrää [91] .

Viime aikoina on kuvattu prionien vastaisia ​​vasta -aineita , jotka voivat ylittää veri-aivoesteen ja vaikuttaa sytosolisiin prioneihin [92] .

1900-luvun viimeisellä vuosikymmenellä edistyttiin jonkin verran prionien tarttuvuuden inaktivoinnissa lihassa ultrakorkealla paineella [93] .

Vuonna 2011 havaittiin, että jäkälät voivat hajottaa prioneja [94] [95] .

Suuri käytännön merkitys on prionisairauksien, erityisesti naudan spongiformisen enkefalopatian ja Creutzfeldt-Jakobin taudin diagnosointiongelmalla. Niiden itämisaika vaihtelee kuukaudesta vuosikymmeniin, jolloin henkilö ei koe oireita, vaikka normaalien PrP C -aivoproteiinien muuntaminen PrP Sc -prioneiksi olisi jo alkanut. Tällä hetkellä ei ole käytännössä mitään tapaa havaita PrP Sc :tä paitsi tutkimalla aivokudosta neuropatologisilla ja immunohistokemiallisilla menetelmillä kuoleman jälkeen. Prionisairauksille tyypillinen piirre on PrP-proteiinin prionimuodon PrP Sc kerääntyminen , mutta sitä on hyvin pieninä pitoisuuksina helposti hankittavissa kehon nesteissä ja kudoksissa, kuten veressä ja virtsassa. Tutkijat ovat yrittäneet kehittää menetelmää PrP Sc :n osuuden mittaamiseksi , mutta vieläkään ei ole täysin tunnustettuja menetelmiä materiaalien, kuten veren, käyttämiseksi tähän tarkoitukseen.

Vuonna 2010 New Yorkin tutkijaryhmä kuvasi tavan havaita PrP Sc , vaikka sen osuus aivokudoksesta on yksi sadasta miljardista (10 −11 ). Tämä menetelmä yhdistää monistamisen uuteen teknologiaan nimeltä Surround Optical Fiber Immunoassay ( SOFIA ) ja joihinkin spesifisiin anti-PrP Sc -vasta-aineisiin . Monistuksen jälkeen kaiken näytteessä mahdollisesti olevan PrP Sc : n konsentroimiseksi näyte leimataan fluoresoivalla vasta-ainevärillä spesifisyyden vuoksi ja lopuksi ladataan mikrokapillaariputkeen. Sitten tämä putki asetetaan erityiseen laitteeseen siten, että se on kokonaan optisten kuitujen ympäröimä ja kaikki putkeen säteilevä valo absorboituu väriaineeseen, joka on aiemmin viritetty laserilla . Tämä tekniikka mahdollistaa PrP Sc :n havaitsemisen jopa muutaman prionimuotoon muuntamisen syklien jälkeen, mikä ensinnäkin vähentää mahdollisuutta vääristää tulosta kokeellisten artefaktien takia ja toiseksi nopeuttaa menettelyä. Tutkijat käyttivät tätä tekniikkaa tutkiakseen sellaisten näennäisesti terveiden lampaiden verta, jotka olivat todella saaneet scrapie-tartunnan. Kun sairaus tuli ilmi, myös heidän aivonsa tutkittiin. Siten tutkijat pystyivät vertaamaan veri- ja aivokudoskokeita eläimistä, joilla oli sairauden oireita, piilevää sairautta ja tartunnan saamattomia. Tulokset osoittivat selvästi, että yllä kuvattu tekniikka mahdollistaa PrP Sc :n havaitsemisen elimistössä kauan ennen ensimmäisten oireiden ilmaantumista [96] [97] .

Astemitsolissa on havaittu antiprioniaktiivisuutta [ 98] .

Sieniprionit

[PSI+]-prionien muodostuminen poistaa ade1 -geenin mutaatiosta johtuvan punaisen pigmentin kertymisen (alhaalla), jolloin hiivapesäkkeet muuttuvat valkoisiksi (ylhäällä)

Reed Wickner löysi Saccharomyces cerevisiae -hiivasta 1990 - luvun alussa proteiinit, jotka pystyvät perimään konformaationsa eli ei-Mendelin perinnön . Koska nämä vaihtoehtoiset periytyneet proteiinikonformaatiot muistuttavat nisäkäsprioneja, ne on nimetty hiivaprioneiksi. Myöhemmin prioneja löydettiin myös Podospora anserina -sienestä .  

Susan Lindquistin ryhmä Whitehead  - instituutissa on osoittanut , että jotkut sieni-prionit eivät liity mihinkään sairaustilaan, mutta niillä voi olla hyödyllinen rooli. NIH:n tutkijat ovat kuitenkin esittäneet todisteita siitä, että sieni-prionit voivat vähentää solujen elinkelpoisuutta [99] . Siksi kysymys siitä, ovatko sieni-prionit sairauksia aiheuttavia aineita vai onko niillä jokin hyödyllinen rooli, jää ratkaisematta [100] .

Vuodesta 2012 lähtien sienissä tunnetaan 11–12 prionia, mukaan lukien: seitsemän Saccharomyces cerevisiaessa ( Sup35 , Rnq1 , Ure2 , Swi1 , Mot3 , Cyc8 , Sfp1 , Mca1 ' , vakuolaarinen proteaasi B ja yksi Modinapora ) -s , MAP-kinaasit ).

Näistä translaation lopetustekijä Sup35 ( eRF3- homologi) on parhaiten tutkittu . Soluja, joissa on Sup35:n prionimuotoa, kutsutaan [PSI+]-soluiksi (katso ill.). Tällaisilla soluilla on muuttunut fysiologinen tila ja joidenkin geenien muuttunut ilmentymistaso, mikä teki mahdolliseksi esittää hypoteesin, että prionien muodostumisella hiivassa voi olla mukautuva rooli [101] .

Mca1-prionin löytöä koskeva artikkeli hylättiin myöhemmin, koska kokeen tuloksia ei ollut mahdollista toistaa [102] . Erityisesti useimmat sieni-prionit perustuvat glutamiinia / asparagiinia sisältäviin toistoihin, lukuun ottamatta Mod5 :tä ja HET: tä .

Sieniprioneja koskevat tutkimukset tukevat vakuuttavasti "puhtaan proteiinin" hypoteesia, koska puhdistetut proteiinit, jotka eristettiin soluista, joissa on prionimuodossa olevia proteiineja, osoittivat kyvyn järjestää normaalimuodon proteiineja prionimuotoon in vitro ja samalla ominaisuudet. tästä prionikannasta säilyvät. Jonkin verran valoa saatiin myös prionidomeeneihin , toisin sanoen proteiinidomeeneihin , jotka muuttavat toisen proteiinin konformaatiota prioniksi. Sieniprionit ovat auttaneet tarjoamaan mahdollisen mekanismin siirtymiselle normaalista prioniin, joka koskee kaikkia prioneja, vaikka sieni-prionit eroavat tarttuvista nisäkäsprioneista siinä, että niiltä puuttuu lisääntymiseen tarvittava kofaktori . Prionidomeenin ominaisuudet voivat vaihdella eri lajeissa. Esimerkiksi sieni-prionien prionidomeeneille luontaisia ​​ominaisuuksia ei löydy nisäkäsprioneista.

Kuten edellä mainittiin, sieni-prionit, toisin kuin nisäkkäiden prionit, siirtyvät seuraavalle sukupolvelle. Toisin sanoen sienillä on prionien (proteiinin) periytymismekanismi , joka voi toimia elävänä esimerkkinä todellisesta sytoplasmisesta periytymisestä [11] .

Prionisienet
Proteiini Hallita normaali toiminta Prionimuoto Prionifenotyyppi _ Avausvuosi
Ure2p S. cerevisiae Typenoton estäjä _ [URE3] Kyky absorboida ureidosukkinaattia typen lähteenä [11] 1994
Sup35p S. cerevisiae Käännöksen päätekerroin [PSI+] Lopetuskodonien lukutiheyden lisääminen 1994
HET-S P. anserina Sytoplasmisen yhteensopimattomuuden tekijä [11] [Het-s] Heterokaryonin muodostuminen vain yhteensopivien kantojen välillä 1997
Vakuolaarinen proteaasi B S. cerevisiae Lyhentynyt solujen elinikä, meioottiset häiriöt [β] Solujen proteiinien hajoamishäiriöt nälänhädän olosuhteissa 2003
MAP-kinaasit P. anserina Lisääntynyt pigmentti , hidas kasvu [C] 2006
Rnq1p S. cerevisiae Tekijä, joka lisää prionien muodostumista [RNQ+], [PIN+] Edistää muiden proteiinien aggregaatiota
Mca1* S. cerevisiae Oletettu hiivakaspaasi _ [MCA+] tuntematon 2008
Swi1 S. cerevisiae Muutos kromatiinin konformaatiossa [SWI+] Joidenkin hiililähteiden heikko kasvu 2008
Cyc8 S. cerevisiae Transkription repressori [OKT+] Monien geenien transkription derepressio 2009
Mot3 S. cerevisiae Ydintranskriptiotekijä _ [MOT3+] Anaerobisten geenien transkription derepressio 2009
Sfp1 [103] S. cerevisiae Oletettu transkription säätelijä [ISP+] Antisuppressio 2010
Mod5 [104] S. cerevisiae [MOD+] 2012

' on vahvistamaton löytö.

Katso myös

Muistiinpanot

  1. ↑ 12 Stanley B. Prusiner – Omaelämäkerta . NobelPrize.org. Haettu 18. kesäkuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 14. kesäkuuta 2013.
  2. ↑ Somerville RA.  TSE-agenttikannat ja PrP : rakenteen ja toiminnan yhteensovittaminen  // Trends : päiväkirja. - 2002. - Voi. 27 , ei. 12 . - s. 606-612 . — PMID 12468229 .
  3. ↑  Aguzzi A. Prionikantojen purkaminen solubiologian ja orgaanisen kemian  avulla // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 2008. - Voi. 105 , no. 1 . - s. 11-2 . - doi : 10.1073/pnas.0710824105 . - . — PMID 18172195 .
  4. ↑ 1 2 3 Masel J., Jansen VAA, Nowak MA Prionireplikaation kineettisten parametrien kvantifiointi  (englanti)  // Biophysical Chemistry : Journal. - 1999. - maaliskuu ( osa 77 , nro 2-3 ). - s. 139-152 . - doi : 10.1016/S0301-4622(99)00016-2 . — PMID 10326247 .
  5. ↑ Christopher M. Dobson. Proteiinien laskostumisen rakenteellinen perusta ja sen yhteydet ihmisen sairauksiin  // Philosophical Transactions of the Royal Society B  :  Journal. - 2001. - Helmikuu ( nide 356 , nro 1406 ). - s. 133-145 . doi : 10.1098 / rstb.2000.0758 . — PMID 11260793 .
  6. ↑ CDC - Prion Diseases (linkki ei saatavilla) . Haettu 30. syyskuuta 2017. Arkistoitu alkuperäisestä 4. maaliskuuta 2010. 
  7. ↑ Prusiner SB Prions //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States  . - 1998. - Voi. 95 , ei. 23 . - P. 13363-13383 . - doi : 10.1073/pnas.95.23.13363 . - . — PMID 9811807 .
  8. ↑ 1 2 3 Krull, Ira S.; Brian K. Nunnally. Prionit ja hullun lehmän tauti  (neopr.) . - New York, NY: Marcel Dekker, 2004. - s. 6. - ISBN 0-8247-4083-1 .
  9. ↑ Laurén J., Gimbel DA, Nygaard HB, Gilbert JW, Strittmatter SM Solun prioniproteiini välittää amyloidi-beeta-oligomeerien synaptisen plastisuuden heikkenemistä  //  Nature : Journal. - 2009. - Helmikuu ( osa 457 , nro 7233 ). - s. 1128-1132 . - doi : 10.1038/luonto07761 . - . — PMID 19242475 .
  10. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Prionitaudit (tarttuvat spongiformiset enkefalopatiat) . Haettu 16. kesäkuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 1. kesäkuuta 2013.
  11. ↑ 1 2 3 4 5 6 Inge-Vechtomov, 2010 , s. 298.
  12. ↑ Lindquist S., Krobitsch S., Li L., Sondheimer N. Proteiinikonformaatioon perustuvan perinnön ja sairauden tutkiminen hiivassa  // Philosophical  Transactions of the Royal Society B  : Journal. - 2001. - Helmikuu ( nide 356 , nro 1406 ). - s. 169-176 . - doi : 10.1098/rstb.2000.0762 . — PMID 11260797 .
  13. ↑ Chernoff YO Onko kasveissa prioneja?  (englanti)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America. - 2016. - Vol. 113, nro. 22 . - P. 6097-6099. - doi : 10.1073/pnas.1605671113 . — PMID 27217577 .
  14. ↑ Chakrabortee S. , Kayatekin C. , Newby GA , Mendillo ML , Lancaster A. , ​​Lindquist S. Luminidependens (LD) on Arabidopsis-proteiini, jolla on prionikäyttäytyminen.  (englanti)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America. - 2016. - Vol. 113, nro. 21 . - P. 6065-6070. - doi : 10.1073/pnas.1604478113 . — PMID 27114519 .
  15. ↑ 1 2 3 4 Prionien historia (linkki ei ole käytettävissä) . Haettu 14. kesäkuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 18. huhtikuuta 2013. 
  16. ↑ Fysiologian tai lääketieteen Nobel-palkinto  1976 . Nobelin säätiö . Haettu 19. kesäkuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 15. lokakuuta 2012.
  17. ↑ Alper T., Cramp WA, Haig DA, Clarke MC Replikoituuko scrapien aiheuttaja ilman nukleiinihappoa? (englanti)  // Luonto: päiväkirja. - 1967. - toukokuu ( nide 214 , nro 5090 ). - s. 764-766 . - doi : 10.1038/214764a0 . — . — PMID 4963878 .
  18. ↑ Griffith JS Itsereplikaatio ja scrapie   // Luonto . - 1967. - syyskuu ( osa 215 , nro 5105 ). - s. 1043-1044 . - doi : 10.1038/2151043a0 . — . — PMID 4964084 .
  19. ↑ Crick F. Molekyylibiologian keskeinen dogma   // Luonto . - 1970. - elokuu ( osa 227 , nro 5258 ). - s. 561-563 . - doi : 10.1038/227561a0 . - . — PMID 4913914 .
  20. ↑ Taubes Gary, Prusiner Stanley. Gary Taubes, "Pelin nimi on kuuluisuus. Mutta onko se tiedettä? Stanley Prusiner, prionien "löytäjä"   // Discover . - 1986. - Joulukuu ( osa 7 , nro 12 ). - s. 28-52 .
  21. ↑ Priola S.A., Chesebro B., Caughey B. Biomedicine. Näkymä ylhäältä - prionitaudit 10 000 jalan korkeudelta  (englanniksi)  // Science : Journal. - 2003. - Voi. 300 , ei. 5621 . - s. 917-919 . - doi : 10.1126/tiede.1085920 . — PMID 12738843 .
  22. ↑ Barria MA, Mukherjee A, Gonzalez-Romero D, Morales R, Soto C. Infektoivien prionien de novo sukupolvi in ​​vitro tuottaa uuden taudin fenotyypin  // PLoS Pathog.. - 2009. - Voi. 5(5) . - doi : 10.1371/journal.ppat.1000421 .
  23. ↑ Yusa S., Oliveira-Martins JB, Sugita-Konishi Y., Kikuchi Y. Solun prioniproteiini: fysiologiasta patologiaan  // Virukset. - 2012. - V. 4 , nro 11 . - S. 3109-3131 . doi : 10.3390 / v4113109 . — PMID 23202518 .
  24. ↑ PrP UniProt-tietokannassa . Käyttöpäivä: 25. kesäkuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 2. heinäkuuta 2013.
  25. ↑ van Rheede T., Smolenaars MM, Madsen O., de Jong WW Nisäkkään prioniproteiinin molekyylievoluutio  // Mol Biol Evol. - 2003. - T. 20 , no. 1 . - S. 111-121 . — PMID 12519913 .
  26. ↑ Riek R., Hornemann S., Wider G., Billeter M., Glockshuber R., Wüthrich K. Hiiren prioniproteiinidomeenin PrP(121-231  ) NMR-rakenne  // Nature. - 1996. - Voi. 382 , iss. 6587 . - s. 180-182 . — PMID 8700211 .
  27. ↑ Ronga L., Tizzano B., Palladino P., Ragone R., Urso E., Maffia M., Ruvo M., Benedetti E., Rossi F. Prioniproteiini: Rakenteelliset piirteet ja niihin liittyvät toksiset peptidit // Chem Biol Drug Des. - 2006. - T. 68 , no. 3 . - S. 139-147 . — PMID 17062011 .
  28. ↑ Hegde RS, Mastrianni JA, Scott MR, et ai. Prioniproteiinin transmembraaninen muoto neurodegeneratiivisessa sairaudessa  (englanniksi)  // Science : Journal. - 1998. - Voi. 279 , no. 5352 . - s. 827-834 . - doi : 10.1126/tiede.279.5352.827 . - . — PMID 9452375 .
  29. ↑ Liberski PP, Brown D. R,, Sikorska B., Caughey B., Brown P. Solukuolema ja autofagia prionisairauksissa (transmissible spongiform encephalopathies) // Folia Neuropathol.. - 2008. - No. 46(1) . - S. 1-25 .
  30. ↑ Brown DR, Qin K., Herms JW, et ai. Solun prioniproteiini sitoo kuparia in vivo   // Nature . - 1997. - Voi. 390 , no. 6661 . - s. 684-687 . - doi : 10.1038/37783 . — . — PMID 9414160 .
  31. ↑ Málaga-Trillo E., Solis G. P., Schrock Y., et ai. Alkion soluadheesion säätely prioniproteiinilla  (englanniksi)  // PLOS Biology  : Journal / Weissmann, Charles. - 2009. - Maaliskuu ( osa 7 , nro 3 ). -P.e55 . _ - doi : 10.1371/journal.pbio.1000055 . — PMID 19278297 .
  32. ↑ Pan KM, Baldwin M., Nguyen J. et ai. Alfa-heliksien muuntaminen beeta-arkeiksi piirteitä scrapien prioniproteiinien muodostumisessa  (englanniksi)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 1993. - joulukuu ( osa 90 , nro 23 ). - P. 10962-10966 . - doi : 10.1073/pnas.90.23.10962 . - . — PMID 7902575 .
  33. ↑ Baker, Harry F. ja Rosalind M. Ridley, toim. Prionien sairaudet. Totowa, NJ: Humana, 1996
  34. ↑ Grassmann A, Wolf H, Hofmann J, Graham J, Vorberg I. Prionireplikaation solunäkökohdat in vitro // Viruses.. - 2013. - Voi. 5(1) . - S. 374-405 . doi : 10.3390 / v5010374. .
  35. ↑ Cohen FE, Pan KM, Huang Z., Baldwin M., Fletterick RJ, Prusiner SB Rakenteellisia vihjeitä prionien replikaatioon   // Tiede . - 1994. - Voi. 265 , nro. 5178 . - s. 530-531 . - doi : 10.1126/tiede.7909169 . - . — PMID 7909169 .
  36. ↑ Eigen M. Prioniikka eli prionisairauksien kineettinen perusta  (neopr.)  // Biophysical Chemistry. - 1996. - T. 63 , nro 1 . - S. A1-18 . - doi : 10.1016/S0301-4622(96)02250-8 . — PMID 8981746 .
  37. ↑ Bolton DC, Rudelli RD, Currie JR, Bendheim PE Sp33-37:n ja scrapien aiheuttajan yhteispuhdistus hamsterin aivoista ennen havaittavaa histopatologiaa ja kliinistä sairautta  //  Journal of General Virology : päiväkirja. — Mikrobiologian seura, 1991. - Voi. 72 , no. 12 . - P. 2905-2913 . - doi : 10.1099/0022-1317-72-12-2905 . — PMID 1684986 .
  38. ↑ Jendroska K., Heinzel FP, Torchia M., Stowring L., Kretzschmar HA, Kon A., Stern A., Prusiner SB, DeArmond SJ Proteinaasille resistentti prioniproteiinin kertyminen syyrialaishamsterin aivoissa korreloi alueellisen patologian ja scrapien tarttuvuuden kanssa  (englanniksi)  // Neurologia : päiväkirja. - Wolters Kluwer, 1991. - Voi. 41 , no. 9 . - s. 1482-1490 . — PMID 1679911 .  (linkki ei saatavilla)
  39. ↑ Beekes M., Baldauf E., Diringer H. Patognomonisten merkkien peräkkäinen esiintyminen ja kerääntyminen scrapie-tartunnan saaneiden hamstereiden keskushermostoon  //  Journal of General Virology : päiväkirja. — Mikrobiologian seura, 1996. - Voi. 77 , nro. 8 . - P. 1925-1934 . - doi : 10.1099/0022-1317-77-8-1925 . — PMID 8760444 .
  40. ↑ Bamborough P., Wille H., Telling GC, Yehiely F., Prusiner SB, Cohen FE Prioniproteiinin rakenne ja scrapien replikaatio: teoreettiset, spektroskooppiset ja geneettiset tutkimukset  //  Cold Spring Harbor Symposium on Quantitative Biology : Journal. - 1996. - Voi. 61 . - s. 495-509 . - doi : 10.1101/SQB.1996.061.01.050 . — PMID 9246476 .
  41. ↑ Winkler J, Tyedmers J, Bukau B, Mogk A. Chaperone networks in protein disaggregation and prion propagation // J Struct Biol.. - 2012. - Voi. 179(2) . - S. 152-160 . doi : 10.1016 / j.jsb.2012.05.002. .
  42. ↑ Knowles TPJ, Waudby CA, Devlin GL, Cohen SIA, Aguzzi A., Vendruscolo M., Terentjev EM, Welland ME, Dobson CM Analytical Solution to the Kinetics of Breakable Filament Assembly  //  Science : Journal. - 2009. - Vol. 326 , no. 5959 . - s. 1533-1537 . - doi : 10.1126/tiede.1178250 . - . — PMID 20007899 .
  43. ↑ Masel J., Jansen VAA. Lääkkeiden suunnittelu prionien ja muiden amyloidien muodostumisen estämiseksi  (englanniksi)  // Biophysical Chemistry : Journal. - 2000. - Voi. 88 , no. 1-3 . - s. 47-59 . - doi : 10.1016/S0301-4622(00)00197-6 . — PMID 11152275 .
  44. ↑ Abbott A. Terveet prionit suojaavat hermoja   // Luonto . - 2010. - 24. tammikuuta. - doi : 10.1038/uutiset.2010.29 .
  45. ↑ Shorter J., Lindquist S. Prionit adaptiivisina muistin ja periytymisen kanavina  // Nature Reviews Genetics  : Journal  . - 2005. - Kesäkuu ( osa 6 , nro 6 ). - s. 435-450 . - doi : 10.1038/nrg1616 . — PMID 15931169 .
  46. ↑ Maglio LE, Perez MF, Martins VR, Brentani RR, Ramirez OA Hippokampuksen synaptinen plastisuus hiirissä, joissa ei ole solun prioniproteiinia  //  Molecular Brain Research : päiväkirja. - 2004. - Voi. 131 , nro. 1-2 . - s. 58-64 . - doi : 10.1016/j.molbrainres.2004.08.004 . — PMID 15530652 .
  47. ↑ Caiati MD, Safiulina VF, Fattorini G., Sivakumaran S., Legname G., Cherubini E. PrPC kontrolloi proteiinikinaasi A:n kautta synaptisen plastisuuden suuntaa immature hippokampuksessa  //  Journal of Neuroscience : päiväkirja. - 2013. - Vol. 33 , ei. 7 . - P. 2973-2983 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.4149-12.2013 . — PMID 23407955 .
  48. ↑ Zhang CC, Steele AD, Lindquist S., Lodish HF Prioniproteiinia ilmentyy pitkäaikaisissa uudelleenpopulaatioissa hematopoieettisissa kantasoluissa ja se on tärkeä niiden itsensä uusiutumiselle  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal . - 2006. - Voi. 103 , no. 7 . - s. 2184-2189 . - doi : 10.1073/pnas.0510577103 . - . — PMID 16467153 .
  49. ↑ 1 2 Baker & Ridley. Prionitauti  (neopr.) . – New Jersey: Humana Press, 1996. - ISBN 0-89603-342-2 .
  50. ↑ Supattapone. Mikä tekee prionista tarttuvan? (englanniksi)  // Tiede. - 2010. - Vol. 327 , no. 5969 . - s. 1091-1092 . - doi : 10.1126/tiede.1187790 . — PMID 20185716 .
  51. ↑ 1 2 Deleault NR, Harris BT, Rees JR, Supattapone S. Natiivien prionien  muodostuminen minimaalisista komponenteista in vitro  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States  : Journal. - 2007. - Voi. 104 , no. 23 . - P. 9741-9746 . - doi : 10.1073/pnas.0702662104 . - . — PMID 17535913 .
  52. ↑ Geoghegan JC, Valdes PA, Orem NR, et ai. Polyanionisten molekyylien selektiivinen sisällyttäminen hamsterin prioneihin  (englanniksi)  // Journal of Biological Chemistry  : Journal. - 2007. - Voi. 282 , nro. 50 . - P. 36341-36353 . - doi : 10.1074/jbc.M704447200 . — PMID 17940287 .
  53. ↑ 1 2 Wang F., Wang X., Yuan CG, Ma J. Prionin luominen bakteerien ilmentämän rekombinanttiprioniproteiinin kanssa  //  Science : Journal. - 2010. - Vol. 327 , no. 5969 . - s. 1132-1135 . - doi : 10.1126/tiede.1183748 . - . — PMID 20110469 .
  54. ↑ Legname G., Baskakov IV, Nguyen H.O., et al. Synteettiset nisäkäsprionit  (englanniksi)  // Tiede. - 2004. - Voi. 305 , nro. 5684 . - s. 673-676 . - doi : 10.1126/tiede.1100195 . - . — PMID 15286374 .
  55. ↑ Makarava N., Kovacs GG, Bocharova O. et ai. Rekombinantti prioniproteiini indusoi uuden tarttuvan prionitaudin villityypin eläimissä  //  Acta Neuropathologica : päiväkirja. - 2010. - Vol. 119 , nro. 2 . - s. 177-187 . - doi : 10.1007/s00401-009-0633-x . — PMID 20052481 .
  56. ↑ Deleault NR, Piro JR, Walsh DJ, et al. Fosfatidyylietanoliamiinin eristäminen yksinäisenä kofaktorina prionien muodostukselle ilman nukleiinihappoja  (englanniksi)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 2012. - toukokuu ( osa 109 , nro 22 ). - P. 8546-8551 . - doi : 10.1073/pnas.1204498109 . — PMID 22586108 .
  57. ↑ Deleault NR, Walsh DJ, Piro JR, et al. Kofaktorimolekyylit ylläpitävät tarttuvaa konformaatiota ja rajoittavat kantaominaisuuksia puhdistetuissa prioneissa   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 2012. - heinäkuu ( osa 109 , nro 28 ). — P. E1938-46 . - doi : 10.1073/pnas.1206999109 . — PMID 22711839 .
  58. ↑ Manuelidis L. 25 nm:n virioni on tarttuvien spongiformisten enkefalopatioiden todennäköinen syy  //  Journal of Cellular Biochemistry : päiväkirja. - 2007. - maaliskuu ( osa 100 , nro 4 ). - s. 897-915 . - doi : 10.1002/jcb.21090 . — PMID 17044041 .
  59. ↑ Patogeeninen virus löydetty Mad Cow Cellsista , Yalesta (2. helmikuuta 2007). Arkistoitu alkuperäisestä 3. toukokuuta 2012. Haettu 28. helmikuuta 2010.
  60. ↑ 1 2 Manuelidis L., Yu ZX, Barquero N., Banquero N., Mullins B. Skrapien ja Creutzfeldt-Jakobin taudin aiheuttajilla infektoidut solut tuottavat solunsisäisiä 25 nm:n viruksen kaltaisia ​​partikkeleita  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of Amerikan Yhdysvallat  : lehti. - 2007. - Voi. 104 , no. 6 . - P. 1965-1970 . - doi : 10.1073/pnas.0610999104 . - . — PMID 17267596 .
  61. ↑ Castilla J., Saá P., Hetz C., Soto C. In vitro Generation of Infectious scrapie -prions   // Cell . - Cell Press , 2005. - Voi. 121 , nro. 2 . - s. 195-206 . - doi : 10.1016/j.cell.2005.02.011 . — PMID 15851027 .
  62. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 90. Prionit . ICTVdB virusten indeksi . Yhdysvaltain kansallisten terveysinstituuttien verkkosivusto (14. helmikuuta 2002). Käyttöpäivä: 28. helmikuuta 2010. Arkistoitu alkuperäisestä 27. elokuuta 2009.
  63. ↑ Hussein MF, Al-Mufarrej SI Prion Diseases: A Review; II. Prion Diseases in Man and Animals  (englanniksi)  // Scientific Journal of King Faisal University (Basic and Applied Sciences) : aikakauslehti. - 2004. - Voi. 5 , ei. 2 . - s. 139 . Arkistoitu alkuperäisestä 10. toukokuuta 2011.
  64. ↑ BSE-proteiinit voivat aiheuttaa kuolemaan johtavan unettomuuden. , BBC News (28. toukokuuta 1999). Arkistoitu alkuperäisestä 7. helmikuuta 2021. Haettu 28. helmikuuta 2010.
  65. ↑ Robbins patologinen sairauden perusta  (neopr.) / Robbins SL, Cotran RS, Kumar V., Collins T.. - Philadelphia: Saunders, 1999. - ISBN 0-7216-7335-X .
  66. ↑ Belay ED Transmissible spongiform encephalopathies in people  (englanniksi)  // Annual Reviews  : Journal. - 1999. - Voi. 53 . - s. 283-314 . - doi : 10.1146/annurev.micro.53.1.283 . — PMID 10547693 .
  67. ↑ Prionitaudit (linkki ei saatavilla) . US Centers for Disease Control (26. tammikuuta 2006). Haettu 28. helmikuuta 2010. Arkistoitu alkuperäisestä 15. kesäkuuta 2013. 
  68. ↑ Gilch S., Winklhofer KF, Groschup MH, et ai. Prioniproteiinin solunsisäinen uudelleenreititys estää PrP(Sc):n leviämisen ja viivästyttää prionisairauden puhkeamista  //  The EMBO Journal. - 2001. - elokuu ( osa 20 , nro 15 ). - P. 3957-3966 . - doi : 10.1093/emboj/20.15.3957 . — PMID 11483499 .
  69. ↑ New Yorkin yliopiston lääketieteellinen keskus ja lääketieteellinen korkeakoulu. Aktiivinen rokote estää hiiriä kehittymästä prionisairauksiin . Science Daily (14. toukokuuta 2005). Haettu 28. helmikuuta 2010. Arkistoitu alkuperäisestä 15. kesäkuuta 2013.
  70. ↑ Weiss, Rick . Tutkijat julistavat hullun lehmän läpimurron. , The Washington Post (1. tammikuuta 2007). Arkistoitu alkuperäisestä 6. marraskuuta 2012. Haettu 28. helmikuuta 2010.  "Tutkijat sanoivat eilen, että he ovat käyttäneet geenitekniikan tekniikoita tuottamaan ensimmäisiä nautakarjaa, joka saattaa olla biologisesti kykenemätön saamaan hullun lehmän taudin."
  71. ↑ Büeler H., Aguzzi A., Sailer A. et ai. Hiiret, joista puuttuu PrP , ovat resistenttejä scrapielle   // Cell . - Cell Press , 1993. - Voi. 73 , no. 7 . - s. 1339-1347 . - doi : 10.1016/0092-8674(93)90360-3 . — PMID 8100741 .
  72. ↑ Collinge J. Ihmisten ja eläinten prionitaudit: niiden syyt ja molekyyliperusta  // Annual Reviews  : Journal  . - 2001. - Voi. 24 . - s. 519-550 . - doi : 10.1146/annurev.neuro.24.1.519 . — PMID 11283320 .
  73. ↑ Ironside JW Variant Creutzfeldt-Jakobin tauti: tartuntariski verensiirron ja verihoitojen kautta  //  Hemofilia: Maailman hemofilialiiton virallinen lehti. - 2006. - Voi. 12 Supple 1 . - s. 8-15; keskustelu 26-8 . - doi : 10.1111/j.1365-2516.2006.01195.x . — PMID 16445812 .
  74. ↑ Groschup MH, Kretzschmar HA, toim. Prionisairauksien diagnoosi ja patogeneesi   // Virologian arkisto. - New York: Springer, 2001. - Voi. Suppl 16 .
  75. ↑ Geissen M., Krasemann S., Matschke J., Glatzel M. Prionisairauksien luonnollisen vaihtelun   ymmärtäminen // Rokote : päiväkirja. — Elsevier , 2007. — Voi. 25 , ei. 30 . - P. 5631-5636 . - doi : 10.1016/j.vaccine.2007.02.041 . — PMID 17391814 .
  76. ↑ 1 2 Goldmann W. PrP-genetiikka märehtijöiden tarttuvissa spongiformisissa enkefalopatioissa  (englanniksi)  // Veterinary Research : päiväkirja. - 2008. - Voi. 39 , ei. 4 . - s. 30 . doi : 10.1051/vetres : 2008010 . — PMID 18284908 .
  77. ↑ Prioniklinikka: Prionitauti . Käyttöpäivä: 16. kesäkuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 15. heinäkuuta 2013.
  78. ↑ Prioniklinikka: Satunnainen prionisairaus . Käyttöpäivä: 16. kesäkuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 15. maaliskuuta 2013.
  79. ↑ Oesch B., Westaway D., Wälchli M., et ai. Solugeeni koodaa scrapien PrP 27–30 -proteiinia  (englanniksi)  // Cell . - Cell Press , 1985. - Voi. 40 , ei. 4 . - s. 735-746 . - doi : 10.1016/0092-8674(85)90333-2 . — PMID 2859120 .
  80. ↑ Johnson CJ, Pedersen JA, Chappell RJ, McKenzie D., Aiken JM . Prionisairauksien oraalinen tarttuvuus paranee sitoutumalla maapartikkeleihin  // PLOS Pathogens  : Journal  . - 2007. - Voi. 3 , ei. 7 . — P.e93 . - doi : 10.1371/journal.ppat.0030093 . — PMID 17616973 .
  81. ↑ Tamgüney, Gültekin; Miller, Michael W., Wolfe, Lisa L., Sirochman, Tracey M., Glidden, David V., Palmer, Christina, Lemus, Azucena, DeArmond, Stephen J., Prusiner, Stanley B. Oireeton hirvi erittää tarttuvia prioneja ulosteeseen  (englanti)  // Luonto: päiväkirja. - 2009. - 9. syyskuuta ( nide 461 , nro 7263 ). - s. 529-532 . - doi : 10.1038/luonto08289 . — . — PMID 19741608 .
  82. ↑ MacKenzie, Debora . Prionitauti voi levitä ilman välityksellä , New Science Publications (13. tammikuuta 2011). Arkistoitu alkuperäisestä 24. maaliskuuta 2011. Haettu 3. huhtikuuta 2011.
  83. ↑ Dorsselaer, Alain Van . Prioniproteiinin havaitseminen virtsasta peräisin olevissa injektoitavissa hedelmällisyystuotteissa kohdennetulla proteomisella lähestymistavalla , Public Library of Science (10. helmikuuta 2011), s. e17815. Arkistoitu alkuperäisestä 11. toukokuuta 2011. Haettu 3. huhtikuuta 2011.
  84. ↑ Qin K., O'Donnell M., Zhao RY Doppel: enemmän kuin kaksinkertainen kilpailija   prionille // Neuroscience. - Elsevier , 2006. - Elokuu ( nide 141 , nro 1 ). - s. 1-8 . - doi : 10.1016/j.neuroscience.2006.04.057 . — PMID 16781817 .
  85. ↑ Race RE, Raymond GJ Tarttuvan spongiformisen enkefalopatian (prioni ) aiheuttajien inaktivointi ympäristön LpH:  lla  // Journal of Virology : päiväkirja. - 2004. - Voi. 78 , no. 4 . - s. 2164-2165 . doi : 10.1128 / JVI.78.4.2164-2165.2004 . — PMID 14747583 .
  86. ↑ Collins SJ, Lawson VA, Masters CL Transmissible spongiform encephalopathies  //  The Lancet . — Elsevier , 2004. — Voi. 363 , no. 9402 . - s. 51-61 . - doi : 10.1016/S0140-6736(03)15171-9 . — PMID 14723996 .
  87. ↑ Brown P., Rau EH, Johnson BK, Bacote AE, Gibbs CJ, Gajdusek DC Uudet tutkimukset hamstereihin mukautuneen scrapien aiheuttajan lämmönkestävyydestä: eloonjäämiskynnys 600 asteen lämpötilassa polttamisen jälkeen viittaa epäorgaaniseen  replikaatiomalliin  // Proceedings of Yhdysvaltain kansallinen tiedeakatemia  : aikakauslehti. - 2000. - Voi. 97 , no. 7 . - P. 3418-3421 . - doi : 10.1073/pnas.050566797 . - . — PMID 10716712 .
  88. ↑ Otsonisterilointi . Yhdistyneen kuningaskunnan terveydensuojeluvirasto (14. huhtikuuta 2005). Käyttöpäivä: 28. helmikuuta 2010. Arkistoitu alkuperäisestä 22. toukokuuta 2008.
  89. ↑ Weissmann C., Enari M., Klöhn PC, Rossi D., Flechsig E. Prionien siirto   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . - 2002. - Voi. 99 Supple 4 , no. 90004 . - P. 16378-16383 . - doi : 10.1073/pnas.172403799 . - . — PMID 12181490 .
  90. ↑ Singh N et ai. Prioniproteiinin ja metallin vuorovaikutus: fysiologiset ja patologiset vaikutukset //  Prioniproteiini (neopr.) . - Savanna Press, 2010. - ISBN 978-0-9543335-2-2 .
  91. ↑ Kuwata K., Nishida N., Matsumoto T., et ai. Kuumat kohdat prioniproteiinissa patogeenisen muuntamisen kannalta  (englanniksi)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 2007. - Voi. 104 , no. 29 . - P. 11921-11926 . - doi : 10.1073/pnas.0702671104 . - . — PMID 17616582 .
  92. ↑ Daryl Rhys Jones, William Alexander Taylor, Clive Bate, Monique David, Mourad Tayebi. Kamelieläinten anti - PrP-vasta-aine estää PrPSc-replikaation prionin sallivissa neuroblastoomasolulinjoissa  // PLOS One  . - Public Library of Science , 2010. - Ei. 5(3) . - doi : 10.1371/journal.pone.0009804 .
  93. ↑ Brown, P. Prionitartunnan inaktivointi ultrakorkealla paineella prosessoidussa lihassa: Käytännön menetelmä ihmisen tartunnan estämiseksi  // Proceedings of the National Academy of Sciences  . - National Academy of Sciences , 2003. - Ei. 100(10) . - P. 6093-6097 . - doi : 10.1073/pnas.1031826100 .
  94. ↑ Christopher J. Johnson, James P. Bennett, Steven M. Biro, Juan Camilo Duque-Velasquez, Cynthia M. Rodriguez, Richard A. Bessen, Tonie E. Rocke. Tautiin liittyvän prioniproteiinin hajoaminen jäkälän seriiniproteaasin toimesta  (englanniksi)  // PLoS ONE  : Journal / Bartz, Jason C.. - 2011. - Voi. 6 , ei. 5 . - s. 9836 . - doi : 10.1371/journal.pone.0019836 . - .
  95. ↑ Yam, Philip Natural Born Prion Killers: Jäkälät hajottavat "hullun lehmän" liittyvän aivopatogeenin . Tieteellinen amerikkalainen. Haettu 18. kesäkuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 19. kesäkuuta 2013.
  96. ↑ Prionien havaitseminen veressä  (neopr.)  // Microbiology Today. - 2010 - elokuu. - S. 195 . Arkistoitu alkuperäisestä 1. lokakuuta 2011.
  97. ↑ SOFIA: Assay Platform Ultraherkkä havaitsemiseen PrP Sc aivoissa ja veressä . SUNY Downstate Medical Center. Haettu 19. elokuuta 2011. Arkistoitu alkuperäisestä 9. marraskuuta 2011.
  98. ↑ Scripps Research Instituten tutkijat tunnistavat ensimmäisen potentiaalisesti tehokkaan hoidon ihmisen prionisairauksiin Arkistoitu 17. toukokuuta 2013 Wayback Machinessa ; Ainutlaatuinen prionisairauksien lääkeseulontamenetelmä tunnistaa takrolimuusin ja astemitsolin antiprioniaineiksi . Arkistoitu 5. syyskuuta 2013 Wayback Machinessa / PNAS:ssa 23. huhtikuuta 2013 voi. 110 nro. 17
  99. ↑ Dong J., Bloom JD, Goncharov V. et ai. PrP-toistojen roolin tutkiminen kimeeristen hiivaprionien konformaatiokonversiossa ja amyloidikokoonpanossa  //  Journal of Biological Chemistry  : Journal. - 2007. - Voi. 282 , nro. 47 . - P. 34204-34212 . - doi : 10.1074/jbc.M704952200 . — PMID 17893150 .
  100. ↑ Halfmann R., Alberti S., Lindquist S. Prionit, proteiinien homeostaasi ja fenotyyppinen  monimuotoisuus //  Trends : päiväkirja. - 2010. - Vol. 20 , ei. 3 . - s. 125-133 . - doi : 10.1016/j.tcb.2009.12.003 . — PMID 20071174 .
  101. ↑ Galkin AP, Mironova LN, Zhuravleva GA, Inge-Vechtomov SG. Hiivaprionit, nisäkkäiden amyloidoosit ja proteomisten  verkkojen ongelma //  Genetica : päiväkirja. - 2006. - Voi. 42 , nro. 11 . - s. 1558 . — PMID 17163073 .
  102. ↑ Nemecek, J; Nakayashiki, T., Wickner, RB Retraction for Nemecek et al.: Geneettisellä seulonnalla havaittu hiivan metakaspaasihomologin (Mca1p) prioni  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 2011. - 14. kesäkuuta ( nide 108 , nro 24 ). — s. 10022 . - doi : 10.1073/pnas.1107490108 . — PMID 21628591 .
  103. ↑ Rogoza T., Goginashvili A., Rodionova S., Ivanov M., Viktorovskaya O., Rubel A., Volkov K., Mironova L. Ei-Mendelin determinantti [ISP+] hiivassa on ydinaineessa asuva prionimuoto globaali transkription säädin Sfp1.  (englanti)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 2010. - Vol. 107 , nro. 23 . - P. 10573-10577 . - doi : 10.1073/pnas.1005949107 . — PMID 20498075 .
  104. ↑ Genjiro Suzuki, Naoyuki Shimazu, Motomasa Tanaka. Hiivaprioni, Mod5, edistää hankittua lääkeresistenssiä ja solujen selviytymistä ympäristöstressin alla  //  Science : Journal. - 2012. - Vol. 336 , nro. 6079 . - s. 355-359 . - doi : 10.1126/tiede.1219491 .

Kirjallisuus

Linkit

Englanniksi

venäjäksi

Video
  Siirry Wikidata-kohteeseen  Sanakirjat ja tietosanakirjat
 Subviruspartikkelit _ _