SUMO (proteiini)

SUMO ( Small U biquitin - like Modifier ) ​​on lyhenne pienten (10–15 kDa ) ubiquitiinin kaltaisten modifioivien proteiinien perheelle , jotka sitoutuvat kovalenttisesti kohdeproteiinien lysiinitähteeseen sarjan entsymaattisia reaktioita, jotka johtavat muutos näiden proteiinien toiminnassa [1] [2] [3] [4] . Rakenteellisesti SUMO-proteiinit muistuttavat ubikvitiinia ja niillä on konservoitunut rakenne , joka koostuu viisijuosteisesta β-levystä , joka kietoutuu keskeisen α-heliksin ympärille [5]

SUMO-kiinnittymisen säätely (sumoylaatio, sumoylaatio) suorittaa monia toimintoja, kuten muuttaa proteiinin stabiilisuutta, moduloi proteiinin siirtoa, hallitsee proteiini-proteiini-vuorovaikutuksia, säätelee proteiinien aktiivisuutta, mikä vaikuttaa lukuisiin solujen kasvuun, erilaistumiseen ja stressivasteeseen [6] [ 6] 7] . Esimerkiksi histonin sumoylaatio muiden modifikaatioiden ohella on ilmeisesti mukana epigeneettisissä mekanismeissa , jotka säätelevät geenien ilmentymistä, kromatiinin rakennetta ja genomin stabiilisuutta [8] [9] [10] [11]

Nisäkässoluissa tiedetään nyt olevan viisi SUMO-isoformia, nimeltään SUMO1, 2, 3, 4 ja 5 [3] . On kertynyt todisteita siitä, että sumoylaatio on välttämätöntä solujen vanhenemiselle . Esimerkiksi SUMO2 /3:n (mutta ei SUMO1:n) yli-ilmentyminen johtaa p53 :n ja pRB :n sumoylaation lisääntymiseen , mikä johtaa fibroblastien kasvun ennenaikaiseen pysähtymiseen ja onkogeenien aiheuttaman ikääntymisen merkkejä [12] , kun taas SUMO2-geenin suppressio on suojattu. hajoamisesta ja solujen ikääntymisen tukahduttamisesta [13] .

Löydettiin pieni molekyyli N106, joka sumoylaatioprosessiin osallistuvan entsyymin aktivaattorina esti sydämen vajaatoimintaa [14] , koska erilaiset sydän- ja verisuonitautityypit , mukaan lukien ateroskleroosi , sepelvaltimotauti , sydämen vajaatoiminta ja kardiomyopatia ovat usein taustalla proteiinin sumoylaatio [15] . Tämän lääkkeen pitkäaikaista käyttöä ei kuitenkaan suositella, koska voi lisätä riskiä sairastua syöpään tai hermostoa rappeutuviin sairauksiin.

Myös pieniä molekyylejä ML792 ja TAK-981 on kehitetty [16] [17] , jotka estämällä sumoylaatioprosessia voivat olla hyödyllisiä syövän hoidossa ihmisillä [18] [19] .



Muistiinpanot

  1. ↑ Celen, A.B., & Sahin, U. (2020). Sumoylaatio 25-vuotispäivänä: mekanismit, patologia ja nousevat käsitteet. The FEBS Journal, 287(15), 3110-3140. PMID 32255256 doi : 10.1111/febs.15319
  2. ↑ Zhao, J. (2007). Sumoylaatio säätelee erilaisia ​​biologisia prosesseja. Cellular and Molecular life sciences, 64(23), 3017-3033. PMID 17763827 PMC 7079795 doi : 10.1007/s00018-007-7137-4
  3. ↑ 1 2 Yang, Y., He, Y., Wang, X., Liang, Z., He, G., Zhang, P., ... & Liang, S. (2017). Proteiinin SUMOylaation modifikaatio ja sen yhteydet sairauteen. Open Biology, 7(10), 170167. PMID 29021212 PMC 5666083 doi : 10.1098/rsob.170167
  4. ↑ Yau, T.Y., Sander, W., Eidson, C. ja Courey, A.J. (2021). SUMO Interacting Motifs: rakenne ja toiminta. Cells, 10(11), 2825. PMID 34831049 PMC 8616421 doi : 10.3390/cells10112825
  5. ↑ Cappadocia, L., & Lima, CD (2018). Ubiquitiinin kaltainen proteiinikonjugaatio: rakenteet, kemia ja mekanismi. Chemical reviews, 118(3), 889-918. PMID 28234446 PMC 5815371 doi : 10.1021/acs.chemrev.6b00737
  6. ↑ Yau, T.Y., Molina, O., & Courey, A.J. (2020). SUMOylaatio kehityksessä ja neurodegeneraatiossa. Development, 147(6), dev175703. PMID 32188601 PMC 7097199 doi : 10.1242/dev.175703
  7. ↑ Niskanen, EA, Malinen, M., Sutinen, P., Toropainen, S., Paakinaho, V., Vihervaara, A., ... & Palvimo, JJ (2015). Globaali SUMOylaatio aktiivisessa kromatiinissa on akuutti lämpöstressivaste, joka rajoittaa transkriptiota. Genomibiologia, 16(1), 1-19. PMID 26259101 PMC 4531811 doi : 10.1186/s13059-015-0717-y
  8. ↑ Ryu, HY ja Hochstrasser, M. (2021). Histonin sumoylaatio ja kromatiinin dynamiikka. Nucleic Acids Research, 49(11), 6043-6052. PMID 33885816 PMC 8216275 doi : 10.1093/nar/gkab280
  9. ↑ Boulanger, M., Chakraborty, M., Tempé, D., Piechaczyk, M., & Bossis, G. (2021). SUMO ja transkription säätely: Laajamittaisen proteomisen, modifomisen ja genomisen tutkimuksen opetukset. Molecules, 26(4), 828. PMID 33562565 PMC 7915335 doi : 10,3390/molekyylit26040828
  10. ↑ Zhao X, Hendriks IA, LeGras S, Ye T, Ramos AL (tammikuu 2022). "Sumoylaation aallot tukevat transkription dynamiikkaa rasvasolujen erilaistumisen aikana" . Nukleiinihappotutkimus . 50 (3): 1351–1369. doi : 10.1093/nar/ gkac027 . PMC 8860575 Tarkista parametri ( englanninkielinen ohje ) . PMID 35100417 .  |pmc= 
  11. ↑ Paakinaho V, Lempiäinen JK, Sigismondo G, Niskanen EA, Malinen M, Jääskeläinen T, Varjosalo M, Krijgsveld J, Palvimo JJ (helmikuu 2021). "SUMOylaatio säätelee proteiiniverkostoa ja kromatiinin saatavuutta glukokortikoidireseptoreihin sitoutuvissa kohdissa" . Nukleiinihappotutkimus . 49 (4): 1951–1971. doi : 10.1093/nar/ gkab032 . PMC 7913686 . PMID 33524141 .  
  12. ↑ Li, T., Santockyte, R., Shen, RF, Tekle, E., Wang, G., Yang, DC ja Chock, PB (2006). SUMO-2/3:n ilmentyminen indusoi vanhenemista p53- ja pRB-välitteisten reittien kautta. Journal of Biological Chemistry, 281(47), 36221-36227. PMID 17012228 doi : 10.1074/jbc.M608236200
  13. ↑ Jin, LZ, Lu, JS ja Gao, JW (2018). SUMO2:n vaimentaminen edistää suojausta nucleus pulposus -solujen hajoamista ja apoptoosia vastaan ​​p53-signalointireitin kautta nikamavälilevyjen rappeutumisessa. Bioscience reports, 38(3). BSR20171523 PMID 29700214 PMC 6023941 doi : 10.1042/BSR20171523
  14. ↑ Kho, C., Lee, A., Jeong, D., Oh, JG, Gorski, PA, Fish, K., ... & Hajjar, RJ (2015). SERCA2a SUMOylaation pienimolekyylinen aktivointi sydämen vajaatoiminnan hoitoon. Luontoviestintä, 6(1), 1-11. PMID 26068603 PMC 4467461 doi : 10.1038/ncomms8229
  15. ↑ Du, C., Chen, X., Su, Q., Lu, W., Wang, Q., Yuan, H., ... & Qi, Y. (2021). SUMOylaation toiminta ja sen keskeiset roolit sydän- ja verisuonisairauksissa ja mahdolliset kliiniset vaikutukset. International Journal of Molecular Sciences, 22(19), 10618. PMID 34638970 PMC 8509021 doi : 10.3390/ijms221910618
  16. ↑ Lightcap, ES, Yu, P., Grossman, S., Song, K., Khattar, M., Xega, K., ... & Huszar, D. (2021). Pienimolekyylinen SUMOylaation estäjä aktivoi kasvainten vastaisia ​​immuunivasteita ja tehostaa immuunihoitoja prekliinisissä malleissa. Science Translational Medicine, 13(611), eaba7791. PMID 34524860 doi : 10.1126/scitranslmed.aba7791
  17. ↑ Kumar, S., Schoonderwoerd, MJ, Kroonen, JS, de Graaf, IJ, Sluijter, M., Ruano, D., ... & Vertegaal, AC (2022). TAK-981:n kohdistaminen haimasyöpään: SUMOylaation estäjä, joka aktivoi immuunijärjestelmän ja estää syöpäsolusyklin etenemisen prekliinisessä mallissa. suolisto. PMID 35074907 doi : 10.1136/gutjnl-2021-324834
  18. ↑ Kukkula, A., Ojala, VK, Mendez, LM, Sistonen, L., Elenius, K., & Sundvall, M. (2021). Terapeuttinen potentiaali kohdistaa SUMO-polku syöpään. Cancers, 13(17), 4402. PMID 34503213 PMC 8431684 doi : 10.3390/cancers13174402
  19. ↑ Hua, D., & Wu, X. (2022). Pienimolekyyliset inhibiittorit, jotka kohdistuvat pieniin ubikvitiinin kaltaisiin kulkureitin modifiointiaineisiin syöpien ja muiden sairauksien hoitoon. European Journal of Medicinal Chemistry, 233, 114227. PMID 35247754 doi : 10.1016/j.ejmech.2022.114227