Glyflotsiinit (SGLT2-estäjät)

Gliflotsiinit (SGLT2-estäjät) ovat diabeteslääkkeiden  luokka , jotka estävät glukoosin takaisinimeytymistä munuaisissa estämällä natriumglukoosin tyypin 2 yhteiskuljettajaa ( SGLT2 ) ja alentavat siten verensokeritasoja [1] [2] [3] [4 ] ] . Kaikki gliflotsiinit ovat johdannaisia ​​dihydrokalkoniphloridsiinista , joka eristettiin vuonna 1835 omenapuun kuoresta ja joka aiheutti glukoosin erittymisen elimistöstä, niin sanotun "phloridsiinidiabeteksen" natrium-glukoosi- apukuljettajien ( SGLT ) estämisen vuoksi. ), jotka sijaitsevat munuaistiehyiden proksimaalisissa osissa ja ohutsuolen limakalvolla [1] [5] [6] .

Gliflotsiinien tärkeä etu muihin diabeteslääkkeisiin verrattuna on alhainen hypoglykemiariski , joka liittyy kompensaatiomekanismin aktivoitumiseen natrium-glukoosi-kokuljettaja 1:n ( SGLT1 ) lisäaktivoitumisen vuoksi, jos glukoositaso laskee alle glukoosin kuljetuskapasiteetin. SGLT1 [2] . Lisäksi gliflotsiinit vähentävät glykoitunutta hemoglobiinia (HbA1c), indusoivat painonpudotusta ja parantavat erilaisia ​​aineenvaihduntaparametreja , mukaan lukien lipidiprofiilia ja virtsahappotasoja , ja alentavat verenpainetta [7] .

Hypoglykeemisen vaikutuksensa lisäksi SGLT2-estäjät ehkäisevät vaurioita ja kroonista munuaissairauksia vähentämällä glomerulusten hyperfiltraatiota , vähentämällä munuaisten hapen tarvetta ja vähentämällä albuminuriaa , mikä vähentää haitallisia kardiovaskulaarisia tapahtumia potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes [2] [8] [9] [7] . Useat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että SGLT2-estäjät ( empagliflotsiini , dapagliflotsiini , kanagliflotsiini ja ertugliflotsiini ) parantavat sydän- ja munuaissairauksien tuloksia ja vähentävät tyypin 2 diabetespotilaiden kuolleisuutta [7] [10] . Suuria toiveita asetetaan pitkävaikutteisille lääkkeille suglatille (ipragliflotsiini) ja dapagliflotsiinille, jotka tyypin 2 diabetesta sairastavilla hiirillä tehdyissä kokeissa kuuden kaupallisesti saatavan SGLT2-estäjän tehokkuutta koskevassa vertailututkimuksessa osoittivat voimakkaimman laskun hyperglykemiassa ja diabetekseen liittyvissä komplikaatioissa . 11]

Sivuvaikutus

SGLT2-estäjien pitkäaikainen käyttö voi lisätä virtsatieinfektioiden , sukuelinten alueen sieni-infektioiden , janoon , LDL-kolesterolitasoihin, tiheään virtsaamiseen ja matalan verenpaineen esiintyvyyttä. Harvinaisissa tapauksissa SGLT2-estäjien käyttö liittyy lisääntyneeseen diabeettisen ketoasidoosin riskiin sekä nekrotisoivan perineaalisen fasciitin, jota kutsutaan myös Fournierin gangreeniksi, kehittymiseen [12] .

SGLT2-estäjät geroprotektoreina

Ikääntyminen on tärkein riskitekijä vanhusten sairauksille . SGLT2-estäjät on jyrsijäkokeissa osoitettu FDA:n hyväksymiksi lääkkeiksi, joita voidaan käyttää senoterapiana ikääntymisen hidastamiseen ja ikääntymiseen liittyvien sairauksien kehittymisen estämiseen. Esimerkiksi kanagliflotsiini, jolla oli seksuaalista dimorfiaa , hidasti ikään liittyviä muutoksia sydämessä, munuaisissa, maksassa ja lisämunuaisissa geneettisesti heterogeenisillä uroshiirillä, mutta ei naarailla [13] [14] .

Muistiinpanot

  1. ↑ 1 2 Shestakova, M. V., & Sukhareva, O. Yu. (2016). Gliflotsiinit: uuden lääkeluokan hypoglykeemisen vaikutuksen ja ei-glykeemisen vaikutuksen piirteet . Clinical Pharmacology and Therapeutics, 25(2), 65-71.
  2. ↑ 1 2 3 Vallon, V., & Thomson, SC (2017). Munuaisten glukoosin reabsorption kohdistaminen hyperglykemian hoitoon: SGLT2:n eston pleiotrooppiset vaikutukset. Diabetologia, 60(2), 215-225. PMID 27878313 PMC 5884445 doi : 10.1007/s00125-016-4157-3
  3. ↑ Gallo, LA, Wright, EM ja Vallon, V. (2015). SGLT2:n tutkiminen diabeteksen terapeuttisena kohteena: perusfysiologia ja seuraukset. Diabetes and Vascular Disease Research, 12(2), 78-89. PMID 25616707 PMC 5886707 doi : 10.1177/1479164114561992
  4. ↑ Ghezzi, C., Loo, D.D., & Wright, E.M. (2018). Munuaisten glukoosin käsittelyn fysiologia SGLT1:n, SGLT2:n ja GLUT2:n kautta. Diabetologia, 61(10), 2087-2097. PMID 30132032 PMC 6133168 doi : 10.1007/s00125-018-4656-5
  5. ↑ Ehrenkranz, JR, Lewis, NG, Ronald Kahn, C. ja Roth, J. (2005). Phlorizin: arvostelu. Diabetes/aineenvaihduntatutkimus ja katsaukset, 21(1), 31-38. PMID 15624123 doi : 10.1002/dmrr.532
  6. ↑ Rieg, T. ja Vallon, V. (2018). SGLT1- ja SGLT2-estäjien kehittäminen. Diabetologia, 61(10), 2079-2086. PMID 30132033 PMC 6124499 doi : 10.1007/s00125-018-4654-7
  7. ↑ 1 2 3 Provenzano M. et ai., (2021). Natrium-glukoosi-kokuljettaja-2:n estäjät ja munuaisten suoja diabetespotilailla: enemmän kuin haaste . edessä. Med., PMID 34150796 PMC 8212983 doi : 10.3389/fmed.2021.654557
  8. ↑ Keller, D.M., Ahmed, N., Tariq, H., Walgamage, M., Walgamage, T., Mohammed, A., ... & Straburzyńska-Migaj, E. (2022). SGLT2-estäjät tyypin 2 diabeteksessa ja sydämen vajaatoiminnassa – tiivis katsaus. Journal of Clinical Medicine, 11(6), 1470. PMID 35329796 PMC 8952302 doi : 10.3390/jcm11061470
  9. ↑ Varadhan, A., Stephan, K., Gupta, R., Vyas, A.V., Ranchal, P., Aronow, W.S., ... & Lanier, G.M. (2022). SGLT2i:n kasvava rooli sydämen vajaatoiminnassa: näyttöä kliinisistä tutkimuksista. Expert Review of Clinical Pharmacology, 15(2), 147-159 PMID 35264076 doi : 10.1080/17512433.2022.2051480
  10. ↑ Salvatore, T., Galiero, R., Caturano, A., Rinaldi, L., Di Martino, A., Albanese, G., ... & Sasso, F.C. (2022). Yleiskatsaus SGLT2-estäjien sydänsuojamekanismeihin. International Journal of Molecular Sciences, 23(7), 3651. https://doi.org/10.3390/ijms23073651
  11. ↑ Tahara, A., Takasu, T., Yokono, M., Imamura, M., & Kurosaki, E. (2017). SGLT2-estäjien karakterisointi ja vertailu: Osa 3. Vaikutukset diabeettisiin komplikaatioihin tyypin 2 diabeettisilla hiirillä. European Journal of Pharmacology, 809, 163-171. PMID 28506912 doi : 10.1016/j.ejphar.2017.05.019
  12. ↑ Milder, TY, Stocker, SL, Day, RO ja Greenfield, JR (2020). Mahdolliset turvallisuusongelmat natrium-glukoosi-kotransportteri 2:n estäjien käytössä, erityisesti ihmisillä, joilla on tyypin 2 diabetes ja krooninen munuaissairaus. Drug safety, 43(12), 1211-1221. PMID 33095409 PMC 7582030 doi : 10.1007/s40264-020-01010-6
  13. ↑ Miller, R.A., Harrison, D.E., Allison, D.B., Bogue, M., Debarba, L., Diaz, V., ... & Strong, R. (2020). Kanagliflotsiini pidentää geneettisesti heterogeenisten uros- mutta ei naarashiirten elinikää. JCI-insight, 5(21). PMID 32990681 PMC 7710304 doi : 10.1172/jci.insight.140019
  14. ↑ Snyder, JM, Casey, KM, Galecki, A., Harrison, D.E., Jayarathne, H., Kumar, N., ... & Ladiges, W. (2022). Kanagliflotsiini hidastaa ikään liittyviä vaurioita sydämessä, munuaisissa, maksassa ja lisämunuaisessa geneettisesti heterogeenisillä uroshiirillä. GeroScience, 1-13. PMID 35974129 doi : 10.1007/s11357-022-00641-0