Geroprotectors (kirjaimellinen käännös "suojaa vanhuutta vastaan ") on yleinen nimi aineryhmälle, jonka osalta on havaittu kyky pidentää eläinten elinikää . Geroprotektoreilla on positiivinen vaikutus organismien elämänlaatuun, mukaan lukien elinajanodote pidentäminen, stressin vastustuskyvyn lisääminen, erilaisten ikään liittyvien sairauksien kehittymisen hidastuminen jne.
Muinaisista ajoista lähtien ihmiset ovat pyrkineet löytämään tapoja voittaa ikääntyminen, mukaan lukien ikääntymistä hidastavia aineita ja vastaavia. Ehkä ensimmäinen maininta historiassa viisasten kivestä , joka tunnetaan kyvystään pidentää elämää, kuuluu Hermes Trismegistuslle (noin III-II vuosisadalla eKr.). Herodotos (5. vuosisadalla eKr.) mainitsee nuoruuden lähteen , joka sisältää erityistä vettä, joka palauttaa nuoruuden ja antaa pitkäikäisyyttä kaikille, jotka juovat sitä. Tämä lähde oli Ponce de Leonin tutkimusmatkan kohteena 1500-luvulla. Unkarilaista kreivitärtä Elisabeth Bathorya (XVI vuosisata) pidetään vampyyrismin syynä: legendan mukaan hän tappoi nuoria tyttöjä säilyttääkseen nuoruutensa heidän verensä avulla. Ranskalainen lääkäri Charles Edouard Brown-Séquard (1700-luvulla) uskoi, että eläinten kivesuutteiden injektiot voisivat parantaa monia vanhuuden fyysisiä vaivoja.
Professori Ana Aslan esitteli termin "geroprotector" ensimmäisen kerran vuonna 1954 Romanian Geriatrian ja Gerontologian Instituutissa, ja ensimmäinen geroprotektori samassa paikassa Romaniassa ehdotti lääkettä "gerovital", jota Aslan ja hänen kollegansa kokeilivat. nuorentaa ihmisiä. Gerovital koostui novokaiinin ( prokaiinin ) ja vitamiinien seoksesta. [yksi]
Tähän mennessä rapamysiini , metformiini , SkQ ja jotkut muut voidaan erottaa tärkeimmistä lupaavista gerosuoja-aineista. On näyttöä siitä, että niiden käyttö pidentää mallieliöiden ( caenorhabditis elegans , hedelmäkärpäs , talohiiri , harmaa rotta jne.) elinikää ja vähentää monissa tapauksissa ikääntymiseen liittyvien sairauksien todennäköisyyttä. Myöhemmin niitä voidaan soveltaa parantamaan ihmisen elämää. Toistaiseksi ei kuitenkaan ole olemassa lääkkeitä, jotka voisivat luotettavasti hidastaa ihmisen ikääntymistä.
Tällä hetkellä pienelle valikoimalle geroprotektoreja voidaan erottaa seuraavat luokitukset.
Alkuperä:
1. Luonnollinen (jotkut hormonit, vitamiinit jne.)
2. Synteettiset (yhdisteet, jotka perustuvat luonnollisiin geroprotektoreihin, rapamysiiniin, SkQ:hen jne.)
Vaikutusmekanismin mukaan:
On monia teoksia, jotka osoittavat joidenkin antioksidanttien gerosuojaavat ominaisuudet. Kuitenkaan ei ole selvää korrelaatiota antioksidanttiominaisuuksien ja eliniän pidentämisen välillä.
Luonnollisten antioksidanttien ( A- , E- ja C -vitamiinit , karnosiini , karotenoidit , meripihkahappo , berberiini , hormonit dihydroepiandrosteroni ( DHEA ) jne.) osalta on todisteita eläinten eliniän pidentämisestä, kun niiden pitoisuus elimistössä on lisääntynyt.
Synteettisistä antioksidanteista voidaan erottaa mitokondrioihin kohdistetut antioksidantit ( SkQ , mitoQ jne.). SkQ1:stä on olemassa suuri määrä tietoa sen gerosuojaominaisuuksista [2] . Jotkut tiedot osoittavat myös C60- fullereenien gerosuojaavan vaikutuksen antioksidantteina.
2. Aineenvaihdunnan säätelijät
Geroprotektiiviset ominaisuudet esitetään seuraaville aineenvaihdunnan säätelijöille:
3. Signalointireittien säätimet
On aineita, jotka voivat aktivoida tai estää tiettyjä ikääntymisprosessiin liittyviä signalointireittejä ; joillakin niistä on gerosuojaavia ominaisuuksia.
Esimerkiksi rapamysiini on mTOR-signalointireitin estäjä . Tähän mennessä monet tutkimukset ovat osoittaneet sen gerosuojaavat ominaisuudet [3] . Sirtuiiniperheen proteiinit ovat ikääntymiseen liittyvien signalointireittien säätelijöitä . Joissakin tapauksissa niiden aktivaattoreille (esimerkiksi resveratroli ) löytyy gerosuojaavia ominaisuuksia .
4. Senolytics
Senolyytit käynnistävät selektiivisesti vanhenevien solujen kuoleman , mikä voi joissain tapauksissa johtaa eliniän pidentämiseen.
5. CR-mimeetit
CR-mimeetit (CR - englanniksi kalorirajoitus - kalorirajoitus) luovat muutoksia solun aineenvaihduntaan , matkivat kalorirajoitusta, mikä voi lukuisten kokeiden mukaan olla hyvä tapa hidastaa ikääntymistä. Tämän ryhmän kandidaattiaineita, joilla on joitain gerosuojaavia ominaisuuksia, ovat resveratroli , oksaloasetaatti , 2-deoksi-D-glukoosi ( 2DG ) jne. 2DG estää joitakin glukoosin aineenvaihduntaan osallistuvia entsyymejä ; tämä aine pidentää C. elegans -madojen elinikää [ 4] , mutta se ei pidennä rottien elinikää myrkyttömänä pitoisuutena [5] .
6. Peptidivalmisteet
Tiettyjen peptidivalmisteiden käytöllä , jotka ovat lyhyitä peptidejä, on monissa tapauksissa myönteinen vaikutus seniilisairauksien kehittymisen vähentämiseen. Neuropeptideillä voi olla neuroprojektiivinen vaikutus (esimerkiksi korteksiini pystyy stimuloimaan korjaavia prosesseja aivoissa stressaavien vaikutusten jälkeen tehokkaimmalla tavalla vanhuksilla); eturauhasuute voi olla tehokas ikään liittyvissä eturauhasen toimintahäiriöissä jne.
Toistaiseksi virallisesti hyväksyttyä lääkettä ei voida suunnata ikääntymisen torjuntaan, koska ikääntymistä ei pidetä sairautena. Kuitenkin strategioista geroprotektoreiden käyttämiseksi ihmisten eliniän pidentämiseksi keskustellaan [6] . Lääketieteessä on jo käytössä lääkkeitä, joilla on geroprotektiivisia ominaisuuksia ( rapamysiini , metformiini ). On myös joitain aineita, jotka kohdistuvat yhden solun ikääntymiseen, kuten MitoVitan®/MitoVitan® Skulachev- ioneihin ( SkQ ) perustuva ikääntymistä estävä seerumi, jota käytetään ihon ikääntymisen kääntämiseen. Huolimatta siitä, että tällä hetkellä ei ole olemassa lääkkeitä, jotka voisivat luotettavasti hidastaa ihmisen ikääntymistä, markkinoilla on lääkkeitä, joita mainostetaan geroprotektoreina (esim. Gerovital H3 ), vaikka niiden vaikutuksesta ikääntymisprosessiin ei ole näyttöä. .
Toisin kuin vanhusten sairauksien hoitoon tai elämänlaadun parantamiseen tarkoitettuja geriatrisia lääkkeitä, geroprotektoreita voidaan käyttää nuorena ja aikuisena.
Rapamysiini on immunosuppressiivinen lääke, ja sen käyttö pidentää monien organismien elinikää. Rapamysiini on mTOR-signalointireitin estäjä ja sillä on syöpää estävää vaikutusta. Vuonna 2006 rapamysiinin osoitettiin ensimmäisen kerran pidentävän eukaryoottien elinikää [7] . Myöhemmin erilaisissa tutkimuksissa hiirten eliniän havaittiin pidentyneen. Sen on osoitettu pidentävän hiirillä elinikää 28-38 % lääkkeen aloittamisesta (lääkettä alettiin antaa hiirille 20 kuukauden iässä) ja 9-14 % kokonaiselinajan enimmäispituudesta [8] . Hiirillä rapamysiini pidentää elinikää syövänvastaisten ominaisuuksiensa ansiosta hidastamalla ja estämällä uusien kasvainten muodostumista ja vanhojen kasvainten kasvua [9] [10] . Siten rapamysiiniä voitaisiin pitää mahdollisena ikääntymistä estävänä lääkkeenä iäkkäille ihmisille, mutta suurina annoksina se voi tukahduttaa ihmisen immuunijärjestelmän, mikä tekee heistä alttiimpia infektioille.
Metformiini on lääke, jota käytetään tyypin 2 diabeteksen hoitoon . Lisäksi sen käyttöä muissa sairauksissa sekä geroprotektorina tutkitaan. Siten, kun hiiret saivat lääkettä pieninä annoksina, hiirien elinajanodote piteni 5 % normaaliin verrattuna, kun taas ikään liittyvien sairauksien puhkeaminen viivästyi. Samaan aikaan suuremmat annokset osoittautuivat myrkyllisiksi, ja niillä hoidettujen hiirten elinajanodote oli alhainen [11] .
Toinen sukkulamadoilla suoritettu koe osoitti AMPK :n ( AMP-aktivoidun proteiinikinaasin ) aktivoinnin tärkeän roolin, sillä se vaikuttaa insuliinin signalointiin , systeemiseen energiatasapainoon sekä glukoosi- ja rasva-aineenvaihduntaan. Metformiini lisää myrkyllisten happimolekyylien määrää solussa, mutta tällä on päinvastainen vaikutus ja pidentää solujen elinikää pitkällä aikavälillä. Metformiinilla hoidetut madot vanhenivat paljon hitaammin ja pysyivät terveinä pidempään [12] . Lisätutkimuksia tarvitaan osoittamaan mahdollisuus ekstrapoloida saatuja tietoja ihmisiin.
17-alfa-estradiolin on osoitettu parantavan aineenvaihduntaa, lisäävän insuliiniherkkyyttä ja vähentävän rasvaa ja tulehdusta ikääntyneillä uroshiirillä. Hiiritutkimuksissa se pidensi uroshiirten keskimääräistä elinikää 19 % ja enimmäiselinaikaa 7 %, kun hoito aloitettiin 16 kuukauden iässä, mutta sillä ei ollut positiivista tai negatiivista vaikutusta naaraisiin. Tämä tulos toistettiin onnistuneesti Intervention Testing Program (ITP) -ryhmän myöhemmässä tutkimuksessa [13] .
SkQ on mitokondrioihin kohdistettujen antioksidanttien luokka. SkQ voi viivyttää joidenkin ikääntymisen merkkien kehittymistä ja pidentää monien eläinten elinikää [14] . Lajista riippuen aine voi vähentää varhaiskuolleisuutta, pidentää elinikää ja pidentää koe-eläinten enimmäisikää). Lisäksi SkQ:ta on mahdollista käyttää seniilisairauksien hoidossa. SkQ1:tä käytetään Visomitin- silmätippojen vaikuttavana aineena kuivasilmäsyndroomaan , joka ilmenee useimmiten vanhuudessa. SkQ- pohjaisia lääkkeitä suunnitellaan käytettäväksi myös muissa seniilisairauksissa, mukaan lukien neurodegeneratiiviset sairaudet jne.
Pitkäikäisissä lääketutkimuksissa [15] osoitettiin, että koirat [16] , hiiret [17] ja rotat [18] , joita hoidettiin pienillä annoksilla deprenyyliä (selegiliini) tai BPAP:ta, elivät merkittävästi pidempään kuin heidän ikäisensä, joita hoidettiin suolaliuoksella.
Testattaessa aineiden geroprotektiivisten ominaisuuksien esiintymistä ja tutkittaessa niiden toimintamekanismeja käytetään malliorganismeja: Caenorhabditis elegans , Drosophila melanogaster , jyrsijät (hiiret, rotat jne.) jne. Ikääntymisprosesseihin liittyy erilaisia signalointireittejä . Geroprotektoreiden tarkoituksena on muuttaa osallistujien työtä (sulkeminen tai aktivointi) tällaisissa reiteissä. Menetelmiä geroprotektoreiden etsimiseen ja seulomiseen kehitetään aktiivisesti. Yksi tapa on analysoida geeniverkostoja ilmentymistietojen perusteella nuorissa ja aikuisissa organismeissa ja soluissa [19] [20] ja etsiä mahdollisia lääkekohteita ikääntymisprosesseihin liittyvien signaalireittien osallistujilta [21] . Puhumme myös sellaisten lääkkeiden etsimisestä, jotka moduloivat ikääntymisen aikana tapahtuvia muutoksia epigeneettisellä tasolla [22] .
Geroprotektoreista on olemassa tietokanta Geroprotectors, joka jäsentää tietoja mahdollisten geroprotektoreiden tutkimuksista ja sisältää noin 260 tietuetta eri aineista ja niiden tutkimuksista 13 malliorganismissa ( marraskuussa 2015) [23] .
Geroprotektoreita voidaan käyttää nuorena ja aikuisena. Niiden pitkäaikaisen käytön turvallisuutta on kuitenkin tutkittava. Joten kirjallisuuden tiedoista voidaan päätellä, että monilla geroprotektoreilla on kehoon kohdistuvan positiivisen vaikutuksen lisäksi myös selkeitä sivuvaikutuksia. Esimerkiksi karsinogeneesin lisääntyminen paksusuolessa ( α-tokoferoli ( E- vitamiini )), haiman saarekeadenoomien ( beetakaroteeni ja retinoli ) ilmaantuvuuden lisääntyminen, kolesterolipitoisuuden nousu ja lisääntyminen sen laskeutuminen aorttaan ( seleeni ), aineenvaihdunnan kiihtyminen luissa (kasvuhormoni), maksakasvaimen induktio ( dehydroepiandrosteroni ( DHEA)) ja muut.