Nibrin

Nibrin
Tunnisteet
SymboliN.B.N  .; AT-V1; AT-V2; ATV NBS; NBS1; P95
Ulkoiset tunnuksetOMIM:  602667 MGI :  1351625 Homologeeni :  1858 GeneCards : NBN-geeni
RNA-ekspressioprofiili
Lisää tietoa
ortologit
NäytäIhmisenHiiri
Entrez468327354
YhtyeENSG00000104320ENSMUSG00000028224
UniProtO60934Q9R207
RefSeq (mRNA)NM_001024688NM_013752
RefSeq (proteiini)NP_002476NP_038780
Locus (UCSC)Chr 8:
90,95 – 91,02 Mb		Chr 4:
15,96 – 15,99 Mb
Hae PubMedistä[yksi][2]

Nibriini , joka tunnetaan myös nimellä NBN tai Nbs1 , on   proteiini, jota ihmisissä koodaa NBN -geeni [1] [2] [3] .

Toiminto

Nibriini on proteiini, joka liittyy kaksoisnauhakatkojen (DSB) korjaamiseen, mikä aiheuttaa vakavia vaurioita genomille. Tämä 754 aminohapon proteiini on tunnistettu NBS1/hMre11/Rad50:n (N/M/R, paremmin tunnettu nimellä MRN ) , DNA :n kaksoiskatkoskorjauskompleksin jäseneksi [4] . Tämä kompleksi tunnistaa DNA-vaurion ja siirtyy nopeasti DSB-kohtiin ja muodostaa ydinkeskuksia. Sillä on myös tärkeä rooli kompleksisen proteiiniaktiivisuuden (MRN) säätelyssä, joka sisältää sekä fysiologisten että mutageenisten DNA-kaksoisjuosteiden (DSB) lopullisen käsittelyn [5] .

Mobiilivastaus DSB:lle

Soluvastetta välittävät vaurioanturit, vaurionkorjausefektorit ja signalointi. Keskeinen rooli on ohjata ATM :ää muualle aktivoimalla DSB-signalointikaskadi, fosforylaatio alavirran substraattien, kuten histonien H2AX ja NBS1, avulla. NBS1 siirtyy DSB-kohtiin FNA /BRCT-domeenien vuorovaikutuksella fosforyloidun histonin H2AX:n kanssa. Vuorovaikutuksensa C-terminaalisen nibriiniä sitovan domeenin kanssa hMre11 , hMre11 ja hRad50 siirtyvät sytoplasmasta tumaan ja sitten DSB-kohtiin. Lopulta he siirtyvät N/M/R-suuntaan, jossa he keskittyvät vauriokohtaan [6] .

Double thread breaks (DSB)

DSB:t esiintyvät V(D)J-rekombinaation aikana varhaisen B- ja T-solukehityksen aikana. Tämä on kohta, jossa immuunijärjestelmän solut kehittyvät ja DSB: t esiintyvät lymfoidisolujen kehittymisen aikana. DSB:itä esiintyy myös kypsien B-solujen immunoglobuliiniluokan vaihdon yhteydessä 5] . Yleisemmin DSB:t johtuvat kuitenkin mutageenisista aineista, kuten radiomimeettisistä kemikaaleista ja ionisoivasta säteilystä (IR).

DSB-mutaatiot

Kuten jo mainittiin, DSB:t johtavat vakaviin DNA -vaurioihin . Mutaatiot, jotka aiheuttavat DSB-korjausvirheitä, keräävät yleensä korjaamattomia DSB:itä. Yksi tällainen mutaatio liittyy Nijmegen Damage Syndromeen (NBS), säteilyyliherkkyyssairauteen [7] . Se on harvinainen perinnöllinen kromosomaalisen epävakauden autosomaalinen resessiivinen tila . Se liittyy mutaatioihin NBS1 -geenin eksoneissa 6-10 , mikä johtaa proteiinin typistymiseen [5] . NBS:n ominaisuuksia ovat mikrokefalia, kallon piirteet, kasvun hidastuminen heikentynyt murrosikä, immuunipuutos /toistuvat infektiot ja syöpäalttius . Tämä syöpäalttius voi liittyä DSB:hen, joka esiintyy lymfoidisolujen kehittymisen aikana.

Hedelmällisyys

Kahdella aikuisella sisaruksella , jotka molemmat ovat heterotsygoottisia kahdelle spesifiselle NBS1- nonsense-mutaatiolle , on soluherkkyys säteilylle , kromosomien epävakaus ja synnynnäisiä epämuodostumia , mutta eivät kehitysvirheitä , joita on yleisesti muilla NBS-potilailla [8] . Näillä yksilöillä näyttää olevan ensisijaisesti puutteita homologisessa rekombinaatiossa , prosessissa, joka korjaa siististi kaksoisjuostekatkoja sekä somaattisissa soluissa että meioosin aikana .

NBS1 :n ortologeja on tutkittu hiirillä [9] ja kasveilla Arabidopsis [10] . NBS1-mutanttihiiret osoittavat solujen herkkyyttä säteilylle ja hedelmättömyyttä naarashiirillä oogeneesin epäonnistumisen vuoksi [9] . Arabidopsiksen NBS1-mutanttien tutkimukset ovat osoittaneet, että NBS1:llä on rooli rekombinaatiossa meioosin varhaisissa vaiheissa [10] .

NBS1:n yli-ilmentyminen syövässä

NBS1:llä on tärkeä rooli mikrohomologisesti välitetyn pään kiinnittymisen (MMEJ) DNA :n kaksoiskatkoskorjauksessa . Se on yksi kuudesta entsyymistä , joita tarvitaan tälle virhealttiille DNA:n korjausreitille [11] . NBS1 yliekspressoituu joissakin eturauhassyövissä [12] , pään ja kaulan syövissä [13] ja suun okasolusyövissä [14] .

Syöpä johtuu hyvin usein yhden tai useamman DNA-korjausgeenin ilmentymisen puutteesta , mutta syövän DNA-korjausgeenin yli-ilmentyminen on normaalia vähäisempää. Esimerkiksi ainakin 36 DNA-korjausentsyymiä, kun sukusolujen mutaatiovirheet aiheuttavat lisääntynyttä syöpäriskiä (perinnölliset syöpäoireyhtymät ) [15] . Samoin ainakin 12 DNA:n korjausgeenin on havaittu olevan epigeneettisesti tukahdutettu yhdessä tai useammassa syövässä [15] . Yleensä DNA-korjausentsyymin ali-ilmentyminen johtaa korjaamattomien DNA-vaurioiden lisääntymiseen, mikä replikaatiovirheiden kautta johtaa mutaatioihin ja syöpään. NBS1 välittää kuitenkin MMEJ-korjausta erittäin epätarkasti, joten tässä tapauksessa yli-ilmentyminen normaalin ilmentymisen sijaan näyttää johtavan syöpään.

Vuorovaikutuksia

Nibriinin on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa :

Muistiinpanot

  1. ↑ Entrez-geeni: Nibrin . Arkistoitu alkuperäisestä 6. maaliskuuta 2010.
  2. ↑ Varon R., Vissinga C., Platzer M., Cerosaletti KM, Chrzanowska KH, Saar K., Beckmann G., Seemanová E., Cooper PR, Nowak NJ, Stumm M., Weemaes CM, Gatti RA, Wilson RK, Digweed M., Rosenthal A., Sperling K., Concannon P., Reis A. Nibrin, uusi DNA:n kaksijuosteisen katkeamisen korjausproteiini, mutatoituu Nijmegenin katkeamisoireyhtymässä  (englanniksi)  // Cell . - Cell Press , 1998. - Toukokuu ( nide 93 , nro 3 ). - s. 467-476 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81174-5 . — PMID 9590180 .
  3. ↑ Carney JP, Maser RS, Olivares H., Davis EM, Le Beau M., Yates JR, Hays L., Morgan WF, Petrini JH . hMre11/hRad50-proteiinikompleksi ja Nijmegenin katkeamisoireyhtymä: kaksisäikeisen katkeamisen korjauksen yhteys solun DNA-vauriovaste  // Cell  :  Journal. - Cell Press , 1998. - Toukokuu ( nide 93 , nro 3 ). - s. 477-486 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81175-7 . — PMID 9590181 .
  4. ↑ Onkologian ja hematologian genetiikan ja sytogenetiikan atlas - NBS1 . Haettu 12. helmikuuta 2008. Arkistoitu alkuperäisestä 5. helmikuuta 2008.
  5. ↑ 1 2 3 eMedicine - Nijmegen Breakage Syndrome . Haettu 12. helmikuuta 2008. Arkistoitu alkuperäisestä 8. tammikuuta 2008.
  6. ↑ Molecular Biology arkistoitu 1. marraskuuta 2006.
  7. ↑ Kobayashi J. NBS1/hMRE11/hRAD50-kompleksin rekrytoitumisen molekyylimekanismi DNA-kaksoisjuostekatkoiksi: NBS1 sitoutuu gamma-H2AX:hen FHA/BRCT-domeenin kautta  // J. Radiat  . Res. : päiväkirja. - 2004. - Voi. 45 , no. 4 . - s. 473-478 . doi : 10.1269 /jrr.45.473 . — PMID 15635255 .
  8. ↑ Warcoin M., Lespinasse J., Despouy G., Dubois d'Enghien C., Laugé A., Portnoï MF, Christin-Maitre S., Stoppa-Lyonnet D., Stern MH Hedelmällisyysvirheet paljastavat ituradan kaksialleelisia nonsense NBN-mutaatioita  ( englanti)  // Hum. Mutat. : päiväkirja. - 2009. - Vol. 30 , ei. 3 . - s. 424-430 . - doi : 10.1002/humu.20904 . — PMID 19105185 .
  9. ↑ 1 2 Kang J., Bronson RT, Xu Y. NBS1:n kohdennettu häiriintyminen paljastaa sen roolin hiiren kehityksessä ja DNA:n korjaamisessa  // EMBO  J. : päiväkirja. - 2002. - Voi. 21 , ei. 6 . - s. 1447-1455 . - doi : 10.1093/emboj/21.6.1447 . — PMID 11889050 .
  10. ↑ 1 2 Waterworth WM, Altun C., Armstrong SJ, Roberts N., Dean PJ, Young K., Weil CF, Bray CM, West CE NBS1 osallistuu DNA:n korjaukseen ja sillä on synergistinen rooli ATM:n kanssa meioottisen homologisen rekombinaation välittämisessä kasveissa  (englanniksi)  // Plant J. : päiväkirja. - 2007. - Voi. 52 , no. 1 . - s. 41-52 . - doi : 10.1111/j.1365-313X.2007.03220.x . — PMID 17672843 .
  11. ↑ Sharma S., Javadekar SM, Pandey M., Srivastava M., Kumari R., Raghavan SC Mikrohomologiasta riippuvaisen vaihtoehtoisen pään liitoksen homologia ja entsymaattiset vaatimukset  //  Cell Death Dis : Journal. - 2015. - Vol. 6 . -P.e1697 . _ - doi : 10.1038/cddis.2015.58 . — PMID 25789972 .
  12. ↑ Berlin A., Lalonde E., Sykes J., Zafarana G., Chu KC, Ramnarine VR, Ishkanian A., Sendorek DH, Pasic I., Lam WL, Jurisica I., van der Kwast T., Milosevic M. , Boutros PC, Bristow RG NBN-vahvistus ennustaa haittavaikutuksia paikallisen eturauhassyövän kuvaohjatun sädehoidon  jälkeen //  Oncotarget : päiväkirja. - 2014. - Vol. 5 , ei. 22 . - P. 11081-11090 . — PMID 25415046 .
  13. ↑ Yang MH, Chiang WC, Chou TY, Chang SY, Chen PM, Teng SC, Wu KJ Lisääntynyt NBS1:n ilmentyminen on aggressiivisen pään ja kaulan syövän merkki, ja NBS1:n liiallinen ilmentyminen edistää transformaatiota  (englanniksi)  // Clin. Cancer Res. : päiväkirja. - 2006. - Voi. 12 , ei. 2 . - s. 507-515 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-1231 . — PMID 16428493 .
  14. ↑ Hsu DS, Chang SY, Liu CJ, Tzeng CH, Wu KJ, Kao JY, Yang MH NBS1 :n lisääntyneen ilmentymisen tunnistaminen suuontelon levyepiteelikarsinooman prognostisena markkerina  // Cancer Sci  . : päiväkirja. - 2010. - Vol. 101 , ei. 4 . - s. 1029-1037 . - doi : 10.1111/j.1349-7006.2009.01471.x . — PMID 20175780 .
  15. ↑ 1 2 Bernstein C, Prasad AR, Nfonsam V, Bernstein H. (2013). DNA-vauriot, DNA:n korjaus ja syöpä, uudet tutkimussuunnat DNA-korjauksessa, Prof. Clark Chen (Toim.), ISBN 978-953-51-1114-6 , InTech, http://www.intechopen.com/books/new-research-directions-in-dna-repair/dna-damage-dna- Repair-and-cancer Arkistoitu 29. tammikuuta 2021 Wayback Machinessa
  16. ↑ 1 2 3 4 Wang Y., Cortez D., Yazdi P., Neff N., Elledge SJ, Qin J. BASC, BRCA1:een liittyvien proteiinien superkompleksi, joka osallistuu poikkeavien DNA-rakenteiden tunnistamiseen ja korjaamiseen  . )  / / Genes Dev.  : päiväkirja. - 2000. - huhtikuu ( osa 14 , nro 8 ). - s. 927-939 . — PMID 10783165 .
  17. ↑ Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB Substraattispesifisyydet ja ATM-kinaasiperheen oletettujen substraattien tunnistaminen  //  J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 1999. - joulukuu ( nide 274 , nro 53 ). - P. 37538-37543 . doi : 10.1074 / jbc.274.53.37538 . — PMID 10608806 .
  18. ↑ Chiba N., Parvin JD . BRCA1:n uudelleenjakautuminen neljän eri proteiinikompleksin kesken replikaation eston jälkeen  //  J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 2001. - lokakuu ( nide 276 , nro 42 ). - P. 38549-38554 . - doi : 10.1074/jbc.M105227200 . — PMID 11504724 .
  19. ↑ Zhong Q., Chen CF, Li S., Chen Y., Wang CC, Xiao J., Chen PL, Sharp ZD, Lee WH BRCA1:n assosiaatio hRad50-hMre11-p95-kompleksin kanssa ja DNA-vauriovaste  )  // Tiede: lehti. - 1999. - heinäkuu ( nide 285 , nro 5428 ). - s. 747-750 . - doi : 10.1126/tiede.285.5428.747 . — PMID 10426999 .
  20. ↑ Kobayashi J., Tauchi H., Sakamoto S., Nakamura A., Morishima K., Matsuura S., Kobayashi T., Tamai K., Tanimoto K., Komatsu K. NBS1 lokalisoituu gamma-H2AX-pesäkkeisiin vuorovaikutuksen kautta FHA/BRCT-verkkotunnus   // Curr . Biol.  : päiväkirja. - 2002. - lokakuu ( osa 12 , nro 21 ). - P. 1846-1851 . - doi : 10.1016/s0960-9822(02)01259-9 . — PMID 12419185 .
  21. ↑ 1 2 Cerosaletti KM, Concannon P. Nibrin forkhead-assosioitunut domeeni ja rintasyövän C-terminaalinen domeeni ovat molemmat tarpeellisia ydinfokusen muodostumiseen ja fosforylaatioon  //  J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 2003. - Kesäkuu ( nide 278 , nro 24 ). - P. 21944-21951 . - doi : 10.1074/jbc.M211689200 . — PMID 12679336 .
  22. ↑ 1 2 Trujillo KM, Yuan SS, Lee EY, Sung P. Nukleaasiaktiviteetit ihmisen rekombinaatio- ja DNA-korjaustekijöiden Rad50, Mre11 ja p95 kompleksissa  //  J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 1998. - elokuu ( nide 273 , nro 34 ). - P. 21447-21450 . doi : 10.1074/ jbc.273.34.21447 . — PMID 9705271 .
  23. ↑ Matsuzaki K., Shinohara A., Shinohara M. Haarukkapäähän liittyvä hiivan Xrs2-domeeni, joka on ihmisen Nbs1:n homologi, edistää ei-homologista pään liittymistä vuorovaikutuksessa ligaasi IV -kumppaniproteiinin, Lif1, kanssa  //  Genetics : Journal. - 2008. - Toukokuu ( osa 179 , nro 1 ). - s. 213-225 . - doi : 10.1534/genetics.107.079236 . — PMID 18458108 .
  24. ↑ 1 2 Desai-Mehta A., Cerosaletti KM, Concannon P. Nibriinin erilliset funktionaaliset domeenit välittävät Mre11:n sitoutumista, fokuksen muodostumista ja tuman lokalisointia  (englanti)  // Mol. solu. Biol. : päiväkirja. - 2001. - maaliskuu ( osa 21 , nro 6 ). - s. 2184-2191 . - doi : 10.1128/MCB.21.6.2184-2191.2001 . — PMID 11238951 .
  25. ↑ Zhu XD, Küster B., Mann M., Petrini JH, de Lange T. RAD50/MRE11/NBS1:n solusyklin säätelemä assosiaatio TRF2:n ja ihmisen telomeerien kanssa   // Nat . Genet.  : päiväkirja. - 2000. - Heinäkuu ( osa 25 , nro 3 ) . - s. 347-352 . - doi : 10.1038/77139 . — PMID 10888888 .

Kirjallisuus

Linkit