Purmorfamiini

Purmorfamiini
Kenraali
Systemaattinen
nimi		 9-sykloheksyyli-N-​(4-morfolinofenyyli)-2-(naftaleeni-1-yylioksi)-9H-puriini-6-amiini
Chem. kaava C31H32N6O2 _ _ _ _ _ _ _
Fyysiset ominaisuudet
Moolimassa 520,637 g mol−1 g/ mol
Luokitus
Reg. CAS-numero 483367-10-8
PubChem 5284329
Hymyilee   C1(N(C2CCCCC2)C=N3)=C3C(NC4=CC=C(N5CCOCC5)C=C4)=NC(OC6=CC=CC7=C6C=CC=C7)=N1
InChI   InChI = 1S/C31H32N6O2/c1-2-9-25(10-3-1)37-21-32-28-29(33-23-13-15-24(16-14-23)36-17- 19-38-20-18-36)34-31(35-30(28)37)39-27-12-6-8-22-7-4-5-11-26(22)27/h4- 8,11-16,21,25H, 1-3,9-10,17-20H2, (H, 33,34,35)FYBHCRQFSFYWPY-UHFFFAOYSA-N
CHEBI 63053
ChemSpider 4447411
Tiedot perustuvat standardiolosuhteisiin (25 °C, 100 kPa), ellei toisin mainita.

Purmorfamiini  on puriinijohdannainen , pieni molekyyli , joka on Smoothened Proteiinireseptorin (SMO ) agonisti , joka pystyy tunkeutumaan soluihin ja aktivoimaan Hedgehog- signalointireitin Shh( alkionmuodostuksen , kudosten regeneraation , kantasolujen uusiutumisen ja syövän säätelijä. solujen kasvu [1] . Siksi purmorfamiinia voidaan mahdollisesti käyttää vaikuttamaan näiden prosessien säätelyyn terapiaa tai niiden tutkimusta varten [2]

Purmorfamiini indusoi osteogeneesiä ja tehostaa luuytimen mesenkymaalisista soluista peräisin olevien ihmisen osteoblastien osteogeenista aktiivisuutta [3] ja vaikuttaa myös aivojen neuronien kasvuun ja erilaistumiseen [4] . Purmorfamiinilla on merkittävä neuroprotektiivinen vaikutus, ja se voi olla lupaava lääke neurokäyttäytymishäiriöiden, kuten pakko-oireisten häiriöiden [5] , Parkinsonin taudin [6] ja autismin [7] , hoitoon . Se vaimentaa hermoston tulehdusta ja synaptisia häiriöitä hypoksis-iskeemisen vaurion jälkeen [8]

Rotan sydämellä tehdyissä kokeissa esihoito purmorfamiinilla heikensi merkittävästi iskemian aiheuttamaa sydäninfarktia , jota seurasi reperfuusio [9]

Ikääntymisen aikana lihasten kantasolujen regeneraatiokyky heikkenee, mikä heikentää lihasten kykyä toipua vaurioista. Purmorfamiinin antaminen ikääntyneiden hiirten lihaksiin palautti ikääntymisen aikana menetetyn regeneratiivisen kapasiteetin, mikä johti lisääntyneeseen trauman jälkeiseen lihasvoimaan [10] . Ilmeisesti lihasten kantasoluissa olevat värekarvot ovat kriittisiä regeneratiivisen kapasiteetin ylläpitämisessä, ja ne menetetään iän myötä, mikä tekee Hedgehog-silmukaista signaalireitistä potentiaalisen terapeuttisen kohteen ikääntymiseen liittyvän lihasten regeneratiivisen kapasiteetin häviämisen estämiseksi [10] . Lisäksi purmorfamiini pystyy palauttamaan ihon vanhojen esisolujen itsensä uusiutumisen ja lisääntymisen [11] .

Koska purmorfamiini pystyy aktivoimaan Shh-signalointireitin ja siten indusoimaan Bmi1-polykombiproteiinin ilmentymisen , se voi korvata Bmi1:n joissakin väliaineissa somaattisten solujen kemiallisessa uudelleenohjelmoinnissa indusoiduiksi kantasoluiksi [12]

Purmorfamiini pystyy tehostamaan solujen lisääntymistä ja estämään apoptoosia RNA:ta sitovan proteiinin Musashi-1 (Msi1) ja protoonkogeenisen Myc -proteiinin , molekyylin, joka säätelee solusykliä p21 CIP1:n, WAF1:n ja kahden miRNA: n (miRNA :n) kautta. -148a ja miRNA-148b) [13] .

Muistiinpanot

  1. ↑ Sinha, S. ja Chen, JK (2006). Purmorfamiini aktivoi Hedgehog-reitin kohdistamalla Smoothenedin. Nature Chemical Biology, 2(1), 29-30. PMID 16408088 doi : 10.1038/nchembio753
  2. ↑ Ruat, M., Hoch, L., Faure, H., & Rognan, D. (2014). Smoothenedin kohdistaminen terapeuttisen hyödyn saamiseksi. Trends in farmakologiset tieteet, 35(5), 237-246. PMID 24703627 doi : 10.1016/j.tips.2014.03.002
  3. ↑ Beloti, MM, Bellesini, LS ja Rosa, AL (2005). Purmorfamiini tehostaa luuytimen mesenkymaalisista soluista peräisin olevien ihmisen osteoblastien osteogeenista aktiivisuutta. Cell Biology International, 29(7), 537-541. PMID 15979909 doi : 10.1016/j.cellbi.2005.02.007
  4. ↑ Chechneva, OV, Mayrhofer, F., Daugherty, DJ, Krishnamurty, RG, Bannerman, P., Pleasure, DE, & Deng, W. (2014). Smoothened reseptoriagonisti on hermostoa suojaava ja edistää regeneraatiota iskeemisen aivovaurion jälkeen. Solukuolema ja -taudit, 5(10), e1481-e1481. PMID 25341035 PMC 4649529 doi : 10.1038/cddis.2014.446
  5. ↑ Gupta, R., Mehan, S., Sethi, P., Prajapati, A., Alshammari, A., Alharbi, M., ... & Narula, AS (2022). Smo-Shh-agonisti purmorfamiini ehkäisee neurobehavioral ja neurokemiallisia vikoja 8-OH-DPAT-indusoidussa pakko-oireisen häiriön kokeellisessa mallissa. Brain Sciences, 12(3), 342. PMID 35326298 PMC 8946713 doi : 10.3390/brainsci12030342
  6. ↑ Shao, S., Wang, GL, Raymond, C., Deng, XH, Zhu, XL, Wang, DI ja Hong, LP (2017). Sonic hedgehog -signaalin aktivointi purmorfamiinilla, Parkinsonin taudin hiirimallissa, suojaa dopaminergisiä hermosoluja ja heikentää tulehdusvastetta välittämällä PI3K/AKt-signalointireittiä. Molecular medicine reports, 16(2), 1269-1277. PMID 28627590 PMC 5562000 doi : 10.3892/mmr.2017.6751
  7. ↑ Rahi, S., Gupta, R., Sharma, A. ja Mehan, S. (2021). Smo-Shh-signalointiaktivaattori purmorfamiini parantaa hermostollisia käyttäytymis-, molekyyli- ja morfologisia muutoksia intraserebroventrikulaarisessa propionihapon aiheuttamassa kokeellisessa autismin mallissa. Human & Experimental Toxicology, 40(11), 1880-1898. PMID 33906504 doi : 10.1177/09603271211013456
  8. ↑ Liu, D., Bai, X., Ma, W., Xin, D., Chu, X., Yuan, H., ... & Wang, Z. (2020). Purmorfamiini heikentää hermotulehdusta ja synaptisia häiriöitä vastasyntyneiden hiirten hypoksi-iskeemisen vaurion jälkeen Shh-signaloinnin kautta. Frontiers in Pharmacology, 11, 204. PMID 32194421 PMC 7064623 doi : 10.3389/fphar.2020.00204
  9. ↑ Sharma S, Kaur A, Sharma S (2018). Purmorfamiinin esikäsittelypotentiaali: hedgehog-aktivaattori iskeemistä reperfuusiovauriota vastaan ​​rotan sydämessä, josta on poistettu munasarjat. Perfuusio. 33 (3): 209-218 PMID 29065787 doi : 10.1177/0267659117732401
  10. ↑ 1 2 Palla, AR, Hilgendorf, KI, Yang, AV, Kerr, JP, Hinken, AC, Demeter, J., ... & Blau, HM (2022). Lihaksen kantasolujen primaariset värekarvot ovat tärkeitä regeneratiivisen kapasiteetin ylläpitämisessä, ja ne menetetään ikääntymisen aikana. Luontoviestintä, 13(1), 1-12. PMID 35301320 PMC 8931095 doi : 10.1038/s41467-022-29150-6
  11. ↑ Park, S., Kim, H., Kim, K. ja Roh, S. (2018). Sonic hedgehog -signalointi säätelee ihoperäisten esiastesolujen itsestään uusiutumista ja lisääntymistä hiirissä. Solujen lisääntyminen, 51(6), e12500. PMID 30151845 PMC 6528853 doi : 10.1111/cpr.12500
  12. ↑ Kang, PJ, Moon, JH, Yoon, BS, Hyeon, S., Jun, EK, Park, G., ... & You, S. (2014). Hiiren somaattisten solujen uudelleenohjelmointi pluripotenteiksi kantasoluiksi käyttämällä pienten molekyylien yhdistelmää. Biomaterials, 35(26), 7336-7345. PMID 24881998 doi : 10.1016/j.biomaterials.2014.05.015
  13. ↑ Hong, IS ja Kang, KS (2013). Hedgehogin vaikutukset RNA:ta sitovaan proteiiniin Msi1 mesenkymaalisten kantasolujen proliferaatioon ja apoptoosiin. PLoS One, 8(2), e56496. PMID 23418578 PMC 3572075 doi : 10.1371/journal.pone.0056496