Ceftobiprol

Keftobiproli  on lääke, puolisynteettinen viidennen sukupolven kefalosporiiniryhmän [1] [2] antibiootti , jolla on laaja vaikutuskirjo parenteraaliseen antoon.

Farmakologinen vaikutus

Keftobiproli on kefalosporiiniryhmän antibiootti. Keftobiprolemedokariili on keftobiprolin vesiliukoinen aihiolääke, kefalosporiini, jolla on bakterisidinen vaikutus monenlaisia ​​grampositiivisia bakteereja vastaan, mukaan lukien metisilliiniresistentit Staphylococcus-lajit, penisilliiniresistentti Str. pneumoniae , sekä ampisilliiniherkkä Enterococcus faecalis . Keftobiproli on aktiivinen myös monia gramnegatiivisia bakteereja vastaan, mukaan lukien monet Enterobacter-perheen kannat ja Pseudomonas aeruginosa. Keftobiproli sitoutuu voimakkaasti moniin tärkeisiin penisilliiniä sitoviin proteiineihin (PBP) sekä grampositiivisissa että gramnegatiivisissa bakteereissa.

Keftobiprolilla on voimakas bakterisidinen vaikutus metisilliiniresistentti Staphylococcus -bakteeria vastaan, koska se sitoutuu voimakkaasti stafylokokkien PBP2a:han, mukaan lukien metisilliiniresistentti Staph, aureus. Keftobiproli vaikuttaa useimpiin seuraavien mikro-organismien isolaatteihin sekä in vitro että sairaalainfektioissa: grampositiiviset aerobit - Enterococcus faecalis (eristää herkkiä ja resistenttejä vankomysiinille), Staph, aureus (eristää herkkiä ja resistenttejä metisilliinille), Staph, epidermidis , Str. agalactiae, Str. pyogenes, koagulaasinegatiiviset Staphylococcus-kannat (metisilliinille herkät ja vastustuskykyiset isolaatit, mukaan lukien Staph, haemolyticus, Staph, hominis, Staph, lugdunensis ja Staph, saprofyytit), Str. pneumoniae (isolaatit, jotka ovat herkkiä penisilliinille, kohtalaisen resistenttejä penisilliinille ja resistenttejä penisilliinille), Str. viridaaniryhmät; gramnegatiiviset aerobit - Enterobacter cloacae , Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis , Pseudomonas aeruginosa , Citrobacter (mukaan lukien Citrobacter freundii , Citrobacter koseri ), Enterobacter aerogenes , Proencia organisa, Klebsiella gancera .

Keftobiproli on resistentti penisillinaasien Staph, aureus hydrolyysille sekä monien gramnegatiivisten bakteerien tuottamien luokan C ja A beetalaktamaasien hydrolyysille. Kuten useimmat kefalosporiinit, keftobiproli hydrolysoituu laajakirjoisten beetalaktamaasien, karbapeneemien ja metallo-beetalaktamaasien vaikutuksesta. Stafylokokeissa, streptokokeissa ja Haemophilus influenzaessa ei havaittu korkean tason resistenssin valikoitumista in vitro.

In vitro spontaanin mutaation aiheuttama resistenssi keftobiprolille on harvinaista. Ristiresistenssi keftobiprolin ja joidenkin muiden viimeaikaisen sukupolven kefalosporiinien välillä on kuvattu. Jotkut mikro-organismit, jotka ovat resistenttejä muille kefalosporiineille, voivat kuitenkin olla herkkiä keftobiprolille.

Farmakokinetiikka

Keftobiprolin keskimääräiset farmakokineettiset parametrit aikuisilla sen jälkeen, kun 500 mg:n kerta-annos on annettu infuusiona 60 minuutin aikana ja useita 500 mg:n annoksia 120 minuutin infuusiona 8 tunnin välein. Farmakokineettiset ominaisuudet ovat samanlaiset kerta-annoksen annon jälkeen ja useiden annosten annon jälkeen.

Jakelu

Keftobiprolin sitoutuminen plasman proteiineihin on 16 %, eikä se riipu sen pitoisuudesta. Tasapainotilassa oleva Vd on 18 litraa ja lähestyy ihmisen solunulkoisen nesteen tilavuutta.

Aineenvaihdunta

Biotransformaatio keftobiprolimedokariilista, joka on aihiolääke, vaikuttavaksi aineeksi keftobiproliksi on nopeaa ja plasman esteraasien katalysoima. Aihiolääkepitoisuudet ovat mitättömiä, ja ne voidaan havaita vain plasmasta ja virtsasta infuusion aikana. Keftobiproli metaboloituu vain vähän ei-sykliseksi metaboliitiksi, joka on mikrobiologisesti inaktiivinen. Tämän metaboliitin pitoisuus on pienempi kuin itse keftobiprolin pitoisuus ja on noin 4 % jälkimmäisestä.

Johdatus

Keftobiproli erittyy pääasiassa muuttumattomana munuaisten kautta. T1 / 2 on noin 3 tuntia. Pääasiallinen munuaiserityksen mekanismi on glomerulussuodatus, pieni osa annoksesta imeytyy takaisin tubulusmuotoon. Prekliinisissä tutkimuksissa probenesidi ei vaikuttanut keftobiprolin farmakokinetiikkaan, mikä viittaa siihen, että keftobiprolin aktiivinen tubuluseritys puuttuu. Kerta-annoksen jälkeen noin 89 % löytyy virtsasta aktiivisena keftobiprolina (83 %), avoimen renkaan metaboliittina (5 %) ja keftobiprolimedokariilina (< 1 %).

Käyttöaiheet

Ihon ja sen lisäosien monimutkaisten infektioiden hoito, mukaan lukien infektoitunut diabeettinen jalka ilman samanaikaista osteomyeliittiä.

Vasta-aiheet

• anamneesissa allergisia reaktioita beetalaktaamiantibiooteille;
• ikä enintään 18 vuotta;
• yliherkkyys lääkkeen komponenteille;
• yliherkkyys muille kefalosporiineille.

Varovasti

Lääkettä tulee käyttää varoen potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta (CC alle 50 ml / min), epilepsia, kouristuksia (historiassa), pseudomembranoottinen koliitti (historiassa).

Annostusohjelma

Infektioille, joiden epäillään tai todistetusti johtuvan grampositiivisista ja gramnegatiivisista bakteereista infektoituneessa diabeettisessa jalassa ilman samanaikaista osteomyeliittiä, suositeltu Zefterin annos on 500 mg 8 tunnin välein 120 minuutin IV-infuusiona.

Infektioille, joiden epäillään tai todistetusti olevan grampositiivisten bakteerien aiheuttamia, lääkkeen annos on 500 mg 12 tunnin välein 60 minuutin laskimonsisäisenä infuusiona. Tätä annostusohjelmaa (12 tunnin välein) ei ole tutkittu potilailla, joilla on infektoitunut diabeettinen jalka.

Iäkkäillä potilailla annosta ei tarvitse muuttaa.

Potilailla, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (CC 50-80 ml / min), annosta ei tarvitse muuttaa. Keskivaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (CC 30 ml/min - <50 ml/min) Zefterin annos on 500 mg 12 tunnin välein 120 minuutin IV-infuusiona. Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (CC <30 ml/min) lääkkeen annos on 250 mg 12 tunnin välein 120 minuutin laskimonsisäisenä infuusiona. Rajallisen kliinisen tiedon ja keftobiprolin ja sen metaboliittien pitoisuuksien odotettavissa olevan nousun vuoksi keftobiprolia tulee antaa varoen potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Keftobiproli erittyy hemodialyysin kautta, mutta tällä hetkellä ei ole riittävästi tietoa dialyysipotilaiden annostusohjelman muuttamisesta. Siten keftobiprolia ei suositella potilaille, jotka saavat minkäänlaista hemodialyysihoitoa.

Tällä hetkellä ei ole kokemusta keftobiprolin käytöstä potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Koska keftobiproli metaboloituu vain vähän maksassa ja eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta, voidaan olettaa, että keftobiprolin annosta ei tarvitse pienentää potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta.

Infuusioliuoksen valmistussäännöt

Lyofilisoitu jauhe tulee liuottaa 10 ml:aan injektionesteisiin käytettävää vettä tai 5-prosenttista glukoosi-injektionestettä. Injektiopullon sisältöä tulee ravistaa voimakkaasti. Jauheen täydellinen liukeneminen kestää jopa 10 minuuttia. Ennen laimentamista infuusioliuokseen on tarpeen antaa syntyneen vaahdon laskeutua.

Laimennettuna 10 ml valmistettua liuosta tulee poistaa injektiopullosta ja ruiskuttaa sopivaan säiliöön (esimerkiksi PVC- tai polyeteenipusseihin, lasipulloihin), joka sisältää 250 ml 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta, 5-prosenttista glukoosiliuosta tai Ringerin laktaattia. infuusionestettä. Infuusionestesäiliötä tulee kääntää varovasti ylös ja alas 5-10 kertaa, jotta saadaan homogeeninen keftobiproliliuos. Älä ravista liuosta voimakkaasti vaahdon muodostumisen välttämiseksi.

Potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, 5 ml keftobiprolivalmiista liuosta laimennetaan 125 ml:aan 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta, 5-prosenttista glukoosiliuosta tai Ringerin laktaatti-infuusioliuosta. Ennen antamista infuusionesteestä tarkistetaan silmämääräisesti, ettei siinä ole mekaanisia epäpuhtauksia, ja jos niitä löytyy, liuos hävitetään.

Yliannostus

Tällä hetkellä ei ole tietoa keftobiprolin yliannostuksesta ihmisillä. Vaiheen 1 kliinisissä tutkimuksissa annettu enimmäisannos oli 3 g/vrk (1 g 8 tunnin välein). Hoito: Yliannostustapauksissa tulee suorittaa yleistä tukihoitoa ja seurata fysiologisia perusparametreja. Keftobiprolin pitoisuutta veriplasmassa voidaan vähentää hemodialyysillä.

Sivuvaikutus

Ulkosynnyttimen ja emättimen, suun ja ihon sieni-infektiot, nokkosihottuma, kutiseva ihottuma, lääkeyliherkkyys, hyponatremia, päänsärky, huimaus, makuaistin vääristymä, pahoinvointi, ripuli, oksentelu, dyspepsia, kohonneet maksaentsyymiarvot (mukaan lukien ALAT ja ASAT), ihottuma (mukaan lukien makulaarinen, papulaarinen, makulopapulaarinen ja yleistynyt) kutina, ihoreaktiot infuusiokohdassa.

Haittavaikutukset, joita esiintyi ≥ 1 %:lla potilailla, jotka saivat keftobiprolia 500 mg 8–12 tunnin välein 60 minuutin tai 120 minuutin infuusiona.

Useimmissa tapauksissa pahoinvointi oli lievää, ohimenevää itsestään, lääkkeiden vieroitusta ei tarvittu. Pahoinvointi oli harvinaisempaa potilailla, jotka saivat lääkettä 120 minuutin infuusioina (10 %) kuin 60 minuutin infuusioina (14 %).

Clostridium difficilen aiheuttamien kohtausten, anafylaksia ja pseudomembranoottinen paksusuolitulehdus keftobiprolia käytettäessä oli alle 1 %.

Vuorovaikutus

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Keftobiprolin yhteisvaikutustutkimuksia muiden lääkkeiden kanssa ei ole tehty. Keftobiprolilla on minimaalinen kyky olla yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa. On osoitettu, että keftobiprolilla on minimaalinen kyky inhiboida CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- ja CYP3A4-isoentsyymejä, samoin kuin kyky indusoida näitä isoentsyymejä. Tästä johtuen ja koska keftobiprolin jakautuminen rajoittuu solunulkoiseen nesteeseen, sillä on alhainen kyky vaikuttaa CYP450-välitteiseen metaboliseen puhdistumaan samanaikaisesti annettujen lääkkeiden kanssa. Myös muiden lääkkeiden kyky olla vuorovaikutuksessa keftobiprolin kanssa on minimaalinen, koska vain pieni osa sen annoksesta metaboloituu. Siten ei ole mitään syytä odottaa kliinisesti merkittävää yhteisvaikutusta keftobiprolin kanssa.

Keftobiproli ei erity munuaisten tubulusten kautta, ja vain pieni osa sen annoksesta imeytyy takaisin, ja siksi lääkkeiden yhteisvaikutusten todennäköisyys munuaisten tasolla on erittäin pieni. Seuraavien samanaikaisesti käytettyjen lääkkeiden keftobiprolin farmakokinetiikkaan ei ollut vaikutusta: fentanyyli, lidokaiini, parasetamoli, diklofenaakki, asetyylisalisyylihappo, hepariini, difenhydramiini, propofoli, hydromorfonihydrokloridi, metadoni, hydrokodonibitartraatti ja metamitsolemidinatrium.

Farmaseuttinen vuorovaikutus

Keftobiprolin yhteensopivuutta muiden lääkkeiden kanssa ei ole tutkittu. Keftobiprolia ei saa sekoittaa muiden lääkkeiden kanssa tai lisätä muita lääkkeitä sisältäviin liuoksiin.

Muistiinpanot

1. ↑ Widmer AF Ceftobiprole: uusi vaihtoehto metisilliiniresistentin Staphylococcus aureuksen aiheuttamien iho- ja pehmytkudosinfektioiden hoitoon   // Clin . Tartuttaa. Dis. : päiväkirja. - 2008. - Maaliskuu ( osa 46 , nro 5 ). - s. 656-658 . - doi : 10.1086/526528 . — PMID 18225983 . — .
2. ↑ Kosinski MA, Joseph WS Päivitys diabeettisten jalkainfektioiden hoidosta  //  Clin Podiatr Med Surg : Journal. - 2007. - Heinäkuu ( osa 24 , nro 3 ) - s. 383-396 . - doi : 10.1016/j.cpm.2007.03.009 . — PMID 17613382 .

Linkit