GABAC - reseptori on ionotrooppinen y-aminovoihapporeseptori, joka liittyy kloridikanavaan . Kun GABA -molekyylit aktivoivat reseptorin , alkaa kloridi - ionien kuljetus solunsisäiseen tilaan, mikä johtaa hermoimpulssin estymiseen.
GABA C -reseptori kuuluu ligandiportittujen ionikanavien (LZIK) nikotinoidialaperheeseen. LZIK välittää hermoimpulsseja K + -, Na + - , Ca2 + - , Cl -- ionien suoralla kuljetuksella kalvon läpi . Ionit kuljetetaan kanavan kautta, jonka avautumista säätelevät erilaiset välittäjäaineet , kuten asetyylikoliini , glysiini , serotoniini tai GABA . GABAC - reseptorin lisäksi nikotinoidien alaperheeseen kuuluvat myös nikotiiniasetyylikoliinireseptori (nAChR), serotoniini -5-HT3- reseptori , GABAA - reseptori ja strykniiniherkkä glysiinireseptori . On myös tärkeää mainita asetyylikoliinia sitova proteiini , jota ihmisillä ei ole. Tämä kuljetusproteiini on rakenteellinen homologi nikotinoidialaperheen kaikkien reseptorien ligandia sitoville domeeneille. Muita LZIK-perheen alaryhmiä ovat glutamaattireseptorit ja ATP -reseptorit .
Nikotinoidialaperheen LZIK useat reseptorit ovat rakenteellisesti samanlaisia. Ne ovat pentameereja, jotka on koottu toisiinsa liittyvistä alayksiköistä. On mahdollista, että nämä alayksiköt ovat evoluutionaalisesti sukua. Jokainen alayksikkö koostuu suuresta ekstrasellulaarisesta N-terminaalisesta domeenista, neljästä transmembraanisesta domeenista (M1-4) ja vaihtelevasta solunsisäisestä silmukasta kolmannen ja neljännen transmembraanisen domeenin välillä. Ketju on taitettu siten, että kanavan huokosseinämä muodostuu toisesta M2 transmembraanialueesta. Siten kanavaa kohti olevien M2-domeenin aminohappojen sivuketjujen kokonaisvaraus määrittää salliiko kanava kationien tai anionien kulkea kanavan läpi . Solunsisäinen silmukka toimii ankkuroimaan reseptorin sytoskeleton ja on myös joidenkin tämän reseptorien alaluokan modulaattoreiden kohteena. Solunulkoinen domeeni sisältää ligandia sitovan kohdan. GABAC - reseptorit koostuvat ρ-alayksiköistä. Fylogeneettisen suhteen perusteella niistä erotetaan kolme alatyyppiä (ρ 1-3 ). Kaikkien kolmen alatyypin geenit on löydetty ihmisen genomista, mutta vain ρ 1 ja ρ 2 on kloonattu ja ekspressoitu in vitro . ρ-alayksiköiden erottuva piirre on niiden kyky muodostaa homomeerisia reseptoreita ekspressoituessaan in vitro , kun taas GABA A -reseptorin alayksiköissä (α, β, y, δ, ε) tämä kyky ilmentyy vähäisessä määrin. Lisäksi ρ1- ja ρ2 - alayksiköt voivat yhdessä muodostaa koostumukseltaan erilaisia pseudoheteropentameerejä. On tietoa kompleksien muodostumisesta γ 2 - ja ρ 2 -alayksiköiden välillä. Kuitenkin tähän mennessä eniten tutkitut GABAC - reseptorit ovat ρ1- alatyypin homopentameeriset reseptorit . Paljon vähemmän tietoa on saatavilla ρ2- reseptorien farmakologiasta. Muiden alatyyppien GABAC-reseptoreista on vain vähän tietoa .
Tärkein ero GABA A- ja GABA C -reseptorien välillä on, että vaikka GABA A -reseptori aktivoituu nopeasti ja desensibilisoituu yhtä nopeasti, GABA C -reseptori aktivoituu hitaasti, mutta on paljon vähemmän altis herkistymiselle . Samanaikaisesti GABAC- reseptorin aktivaatio tapahtuu merkittävästi pienemmillä GABA-pitoisuuksilla kuin GABAA - reseptorin tapauksessa . Tähän liittyy eroja reseptorien farmakologisessa profiilissa.
GABA C - reseptorit ilmentyvät aivojen eri alueilla . Niitä löytyy verkkokalvosta , näköreiteistä, talamuksesta , hippokampuksesta ja useista muista aivojen alueista. GABA C -reseptorit sijaitsevat verkkokalvon syvissä kerroksissa ja välittävät viereisten valoherkkien solujen vuorovaikutusta. Tästä johtuen he ovat erityisesti vastuussa visuaalisen kuvan rajojen selkeyden lisäämisestä. GABAC-reseptorien selektiivinen salpaus lisää suoraan valosignaalille alttiina olevien verkkokalvon solujen kiihtyvyys. Tästä johtuen kuvista tulee epämääräisempiä, näön selkeys heikkenee. Tämän vaikutuksen suhdetta näkölaitteiston sairauksiin ei ole kuitenkaan tutkittu riittävästi. Ilmeinen syy tähän on työkalujen puute tätä tutkimusta varten - erittäin selektiiviset GABA C -reseptorien ligandit, koska GABA A -reseptoreita ilmentyy runsaasti myös verkkokalvossa, samoin kuin glutamatergisen järjestelmän reseptoreita, joilla on päinvastainen vaikutus. GABA-reseptoreista. GABA C -reseptorit, jotka sijaitsevat talamuksessa, hippokampuksessa ja muilla aivojen alueilla, vastaavat unen ja muistin säätelyyn liittyvistä prosesseista .
Pääasiallinen tutkimusväline tässä tapauksessa on selektiivinen reseptorin antagonisti 1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yylimetyylifosfiinihappo (TPMPA). Se annetaan ruiskeena suoraan aivojen neljänteen kammioon, koska tämä aine ei läpäise veri-aivoestettä hyvin , mikä pakottaa tutkijat etsimään tämän aineen lipofiilisempiä analogeja, antautuen heidän alhaiselle selektiivisyydelle.
Esimerkki tällaisesta aineesta on CGP36742, GABAB- ja GABAC - reseptorin antagonisti. Tutkittaessa TPMPA:n vaikutusta muistiin, havaittiin huomattavia parannuksia muistissa ja oppimisessa rotilla ja kanoilla - oppimisajan lyheneminen ja opitun muistaminen luotettavammin. Altistuminen CGP36742:lle vähentää ikääntymiseen liittyviä muistivajeita rotilla ja parantaa kognitiota apinoilla. Tämä vaikutus ei liity GABAB - reseptoreihin, koska näiden reseptoreiden muilla antagonisteilla ei ole tällaista vaikutusta. Tutkittaessa TPMPA:n vaikutusta uneen havaittiin, että tämän aineen käyttö pidentää rottien valveillaoloaikaa, kun taas sekä hidasaalto- että REM-unen kesto lyhenee. Lisäksi TPMPA estää ammoniakin aiheuttamaa hippokampuksen hermosolujen apoptoosia ja säätelee hormonin vapautumista paksusuolessa.
GABA C - reseptorin antagonistit parantavat aivojen kognitiivisia kykyjä ja stimuloivat muistia . Pääongelma GABA-reseptoreiden ja erityisesti GABAC- reseptorin tutkimuksessa on ligandien puuttuminen, jotka yhdistävät selektiivisyyden tiettyyn reseptorialatyyppiin ja korkeaan aktiivisuuteen.
1. Chebib M., Johnston GAR GABA-Activated Ligand Gated Ion Channels: Medicinal Chemistry and Molecular Biology. // J. Med. Chem. 2000. V. 43. Nro. 8. P. 1427-1447.
Tietoja reseptorin alayksiköitä koodaavista geeneistä: