| Imatinibi | |
|---|---|
| Kemiallinen yhdiste | |
| Bruttokaava | C29H31N7O _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 152459-95-5 |
| PubChem | 5291 |
| huumepankki | 00619 |
| Yhdiste | |
| Luokitus | |
| ATX | L01XE01 |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Imatinibi on antileukemia [1] sytostaattinen lääke , yksi uuden luokan kohdistettujen sytostaattien edustajista, jotka vaikuttavat selektiivisesti soluihin, joilla on tiettyjä kasvaimille tyypillisiä geneettisiä vikoja. Valmistettu kauppanimillä: Gleevec ( Kanada , Etelä-Afrikka ja USA ), Glivec ( Australia , Eurooppa ja Latinalainen Amerikka ), esiintyy nimellä STI-571, joka annettiin lääkkeelle testauksen aikana.
Käytetään lääketieteellisesti myös imatinibimesylaatin muodossa, 4-[(4-metyyli-1-piperatsinyyli)metyyli]-N-[4-metyyli-3-[4-(3-pyridinyyli)-2-pyrimidinyyli]amino]fenyyli ]bentsamidimetaanisulfonaatti, molekyylipaino 589,7. INN:n (kansainvälinen ei-omistusnimi) mukainen nimi on imatinibmesylaatti. Imatinibmesylaatista tunnetaan 14 kidemuunnelmaa [2] .
Tyrosiiniproteiinikinaasin estäjä . Imatinibi estää tehokkaasti hybridityrosiinikinaasia BCR-ABL :tä, jonka geeni sijaitsee " Philadelphia-kromosomissa " (Ph) ja joka johtuu kromosomien 9 ja 22 välisestä vastavuoroisesta translokaatiosta in vitro ja in vivo .
Imatinibi estää selektiivisesti proliferaatiota ja indusoi apoptoosia BCR-ABL-positiivisissa solulinjoissa, arkistoitu 2. maaliskuuta 2021 Wayback Machinessa , sekä leukemiasoluja Ph-positiivisessa kroonisessa myelooisessa leukemiassa ja akuutissa lymfoblastisessa leukemiassa .
Perifeerisen veren ja luuytimen näytteillä kroonista myelooista leukemiaa sairastavien potilaiden pesäkkeiden transformaatiotutkimuksissa imatinibin on osoitettu estävän selektiivisesti BCR-ABL-positiivisten pesäkkeiden kasvua.
Eläinmalleilla in vivo suoritetuissa tutkimuksissa, joissa käytettiin BCR-ABL-positiivisia kasvainsoluja, osoitettiin, että lääkkeellä on kasvainten vastaista aktiivisuutta, kun sitä käytetään yksinään.
Lisäksi imatinibi on voimakas verihiutaleiden kasvutekijän (PDGF) ja kantasolutekijän (SCF) reseptorin tyrosiinikinaasiaktiivisuuden estäjä ja estää näiden tekijöiden välittämiä soluvasteita.
In vitro imatinibi estää proliferaatiota ja indusoi maha-suolikanavan kasvainsolujen apoptoosia pakkausmutaatioilla.
Glivecin kerta-annoksen farmakokinetiikkaa on tutkittu annosalueella 25-1000 mg. Farmakokineettisiä profiileja tutkittiin 1. käyttöpäivänä sekä 7. tai 28. päivänä, eli silloin, kun plasman tasapainopitoisuus saavutettiin.
Oraalisen annon jälkeen lääkkeen biologinen hyötyosuus on keskimäärin 98 %. AUC:n variaatiokerroin on 40-60 %. Kun lääkettä otetaan rasvaisen aterian yhteydessä, imeytymisaste laskee hieman paastoon verrattuna (Cmax laskee 11 %, AUC - 7,4 %) ja imeytymisnopeus hidastuu (Tmax pidentyy). 1,5 tunnin kuluttua).
In vitro -tietojen mukaan kliinisesti merkittävillä imatinibipitoisuuksilla sen sitoutuminen plasman proteiineihin on noin 95 % (pääasiassa albumiiniin ja happamaan alfaglykoproteiiniin ja vähäisessä määrin lipoproteiiniin).
Verenkierrossa kiertävä imatinibin päämetaboliitti on N-demetyloitu piperatsiinijohdannainen, jonka farmakologinen aktiivisuus in vitro on samanlainen kuin muuttumattoman vaikuttavan aineen. Metaboliitin AUC-arvo on 16 % imatinibin AUC-arvosta.
14C-leimatun imatinibin oraalisen annon jälkeen 68 % annetusta annoksesta erittyi ulosteisiin 7 päivän ajan ja 13 % annoksesta erittyi virtsaan. Noin 25 % annoksesta erittyy muuttumattomana (20 % ulosteisiin ja 5 % virtsaan). Loppuosa imatinibistä erittyy metaboliitteina.
Terveillä vapaaehtoisilla imatinibin T ½ oli noin 18 tuntia Annosalueella 25-1000 mg havaittiin AUC-arvon suora lineaarinen riippuvuus annoksesta. Käytettäessä toistuvia annoksia kerran päivässä, imatinibin farmakokinetiikka ei muuttunut. Cssarvoylitti alkuperäisen arvon 1,5-2,5 kertaa.
Yli 65-vuotiaiden ryhmässä todettiin Vd:n nousu 12 %, mikä näyttää olevan kliinisesti merkityksetöntä. Ruumiinpainon vaikutus imatinibin puhdistumaan on havaittu. Siten potilailla, joiden paino on 50 kg, imatinibin keskimääräinen puhdistuma on 8,5 l/h ja 100 kg painavilla potilailla - 11,8 l/h. Nämä erot eivät kuitenkaan näytä olevan niin merkittäviä, että lääkkeen annosta jouduttaisiin muuttamaan potilaan painon mukaan. Imatinibin farmakokinetiikka on sukupuolesta riippumaton.
Lapsilla, kuten aikuisilla, imatinibi imeytyy nopeasti oraalisen annon jälkeen. AUC annosalueella 260 ja 340 mg/m² on samanlainen kuin aikuisilla annosalueella 400 mg ja 600 mg. AUC(0-24)-arvojen vertailu päivinä 1 ja 8 annoksella 340 mg/m² osoittaa lääkkeen 1,7-kertaisen kumuloitumisen toistuvan annon jälkeen. Munuaiset eivät ole imatinibin ja sen metaboliittien pääasiallinen erityselin. Seerumin imatinibipitoisuudet voivat nousta maksan vajaatoiminnan yhteydessä.
Krooninen myelooinen leukemia kiihtyvyysvaiheessa, räjähdyskriisissä ja myös kroonisessa vaiheessa; ensilinjan hoito tai aikaisemman interferonihoidon epäonnistuminen. Ei-leikkauskelpoisten ja/tai metastaattisten maha-suolikanavan pahanlaatuisten stroomakasvaimien (GIST) hoito (aikuisilla potilailla). Akuutti lymfoblastinen leukemia.
Kroonisessa myelooisessa leukemiassa (CML) suositeltu Glivec-annos riippuu sairauden vaiheesta. Kroonisessa vaiheessa annos on 400 mg / vrk; kiihtyvyysvaiheessa ja räjähdyskriisissä - 600 mg / vrk. Lääke tulee ottaa 1 kerran päivässä aterioiden yhteydessä täyden vesilasillisen kera. Potilaat, jotka eivät voi niellä kapselia kokonaisena (esim. lapset), kapselin sisältö voidaan liuottaa lasilliseen vettä tai omenamehua.
Kapselin sisältöä käsiteltäessä on noudatettava varovaisuutta, jotta vältetään kosketus silmien limakalvoille tai vahingossa tapahtuva hengittäminen (hedelmällisessä iässä oleville naisille). Pese kätesi välittömästi kapselin avaamisen jälkeen.
Lääkehoitoa suoritetaan niin kauan kuin vaikutus jatkuu.
Jos vakavia haittavaikutuksia ja vakavaa neutropeniaa tai trombosytopeniaa, joka ei liity perussairauteen, ei esiinny, Glivec-annosta voidaan suurentaa seuraavissa tapauksissa:
Potilailla, joilla on taudin krooninen vaihe, Gleevecin annosta voidaan suurentaa 600 mg:aan/vrk. Kiihtyvyysvaiheessa tai blastikriisissä olevilla potilailla annosta voidaan suurentaa 800 mg:aan/vrk (kahdessa 400 mg:n annoksessa).
Gleevec-hoidon aikana annosta on joskus muutettava riippuen veren neutrofiilien ja verihiutaleiden tason dynamiikasta.
Jos neutropeniaa ja trombosytopeniaa ilmenee, lääkkeen käyttö on keskeytettävä väliaikaisesti tai sen annosta on pienennettävä näiden haittavaikutusten vakavuudesta riippuen.
Kroonisen myelooisen leukemian ja maha-suolikanavan stroomakasvaimien kroonisessa vaiheessa (alkuannos Glivec 400 mg), jos neutrofiilien määrä on laskenut alle 1,0⋅10 9 /l ja/tai verihiutaleiden määrä vähenee kuin 50⋅10 9 /l, on suositeltavaa lopettaa Glivec, kunnes neutrofiilien määrä ei ole >=1,5⋅10 9 /l ja verihiutaleet >=75⋅10 9 /l; jatka sitten Gleevec-hoitoa 400 mg:n annoksella. Jos neutrofiilien määrä vähenee toistuvasti alle 1,0⋅10 9 /l ja/tai verihiutaleiden määrä alle 50⋅10 9 /l, lopeta Gleevec, kunnes neutrofiilien määrä on >=1,5⋅10 9 /l ja verihiutaleet >=75⋅109 /l; jatka sitten Gleevec-hoitoa 300 mg:n annoksella.
Kiihtyvyys- ja räjähdyskriisivaiheessa (alkuannos 600 mg), jos neutrofiilien määrä on laskenut alle 0,5⋅10 9 /l ja/tai verihiutaleiden määrä alle 10⋅10 9 /l , joka ilmaantui vähintään kuukauden Gleevec-hoidon jälkeen, on suositeltavaa tarkistaa, johtuuko sytopenia leukemiasta (aspiraatio- tai luuydinbiopsia). Jos sytopeniaan ei liity leukemiaa, pienennä Gleevecin annosta 400 mg:aan. Jos sytopenia jatkuu 2 viikkoa, annosta pienennetään 300 mg:aan. Jos sytopenia jatkuu 4 viikkoa eikä sen yhteyttä leukemiaan ole vahvistettu, lopeta Gleevec-hoito, kunnes neutrofiilien määrä on >=1⋅10 9 /l ja verihiutaleet >=20⋅10 9 /l; jatka sitten Gleevec-hoitoa 300 mg:n annoksella.
Lasten annostusohjelman laskenta perustuu kehon pinta-alaan (mg/m²). Lapsille, joilla on krooninen myelooinen leukemia, suositellaan 260 mg/m² ja 340 mg/m² vuorokausiannoksia. Lasten vuorokausiannos ei saa ylittää aikuisten vastaavaa annosta 400 mg ja 600 mg. Lääkettä käytetään 1 kerran päivässä tai 2 kertaa - aamulla ja illalla, 2 yhtä suurta annosta. Tietoja lääkkeen käytöstä alle 3-vuotiaille lapsille ei ole.
Pitkälle edenneen kroonisen myelooisen leukemian tai maha-suolikanavan stroomakasvaimien aikana potilailla voi olla useita samanaikaisia häiriöitä, jotka vaikeuttavat sivuvaikutusten arviointia useiden samanaikaisiin sairauksiin liittyvien oireiden, niiden etenemisen ja erilaisten lääkkeiden käytön vuoksi.
Glivec oli yleensä hyvin siedetty kroonista myelooista leukemiaa sairastavilla potilailla, jotka saivat pitkäaikaista päivittäistä oraalista annostelua. Useimmat potilaat kokivat lieviä tai kohtalaisia sivuvaikutuksia jossain hoidon vaiheessa; kliinisissä tutkimuksissa lääkkeen lopettamista sivuvaikutusten vuoksi havaittiin 1 %:lla potilaista, joilla oli taudin krooninen vaihe, 2 %:lla potilaista kiihtyvyysvaiheessa ja 5 %:lla potilaista, joilla oli blastikriisi. Potilailla, joilla oli maha-suolikanavan stroomakasvaimia, hoidon lopettaminen sivuvaikutusten vuoksi oli tarpeen 3 %:ssa tapauksista.
Sivuvaikutukset ovat samanlaisia molemmilla nosologioilla kahdella poikkeuksella. Potilailla, joilla oli maha-suolikanavan stroomakasvaimia, myelosuppressio oli harvinaisempaa, ja kasvaimensisäistä verenvuotoa havaittiin vain tässä ryhmässä.
Yleisimmät lääkkeen käyttöön liittyvät sivuvaikutukset olivat pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu, väsymys, lihaskipu ja lihaskrampit, jotka olivat helposti hallittavissa. Kaikissa tutkimuksissa havaittiin usein perifeeristä turvotusta, pääasiassa periorbitaalialueella ja alaraajoissa. Ne olivat kuitenkin harvoin luonteeltaan selkeitä ja reagoivat hyvin diureettihoitoon, ja joillakin potilailla ne hävisivät Glivec-annoksen pienentämisen jälkeen. Yhdistetyt sivuvaikutukset, kuten pleuraeffuusio, askites, keuhkopöhö ja nopea painonnousu perifeerisen turvotuksen kanssa tai ilman, voidaan yleensä luokitella "nesteen kertymäksi". Edellä mainittujen sivuvaikutusten poistamiseksi Glivec-hoito lopetetaan yleensä hetkeksi ja käytetään diureetteja. Joissakin tapauksissa nämä ilmiöt voivat kuitenkin olla vakavia ja jopa hengenvaarallisia; esimerkiksi yksi kuolemantapaus kirjattiin potilaalla, jolla oli räjähdyskriisi ja useita kliinisiä häiriöitä, kuten pleuraeffuusio, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja munuaisten vajaatoiminta.
Sivuvaikutukset, jotka on rekisteröity useammin kuin yksittäisiä havaintoja, on lueteltu alla elinten ja järjestelmien mukaan osoittaen niiden esiintymistiheyden.
Taajuuden määritelmä: hyvin usein (> 1/10), usein (1/100 - 1/10), joskus (1/1000 - 1/100), harvoin (<=1/1000). Tartuntataudit: joskus - sepsis, keuhkokuume, herpes simplex, herpes zoster, ylempien hengitysteiden infektiot, gastroenteriitti.
Hematopoieettisesta järjestelmästä: hyvin usein - neutropenia, trombosytopenia, anemia; usein - kuumeinen neutropenia; joskus - pansytopenia, luuytimen hematopoieesin tukahduttaminen.
Aineenvaihdunnan puolelta: usein - anoreksia; harvoin - kuivuminen, hyperurikemia, hypokalemia, hyperkalemia, hyponatremia, lisääntynyt ruokahalu, vähentynyt ruokahalu, lisääntynyt virtsahappopitoisuus veressä (kihti), hypofosfatemia; harvoin - hyperkalemia, hyponatremia.
Keskushermoston, ääreishermoston, henkisen alueen puolelta: hyvin usein - päänsärky; usein - huimaus, makuaistin häiriöt, parestesia, unettomuus; joskus - hemorraginen aivohalvaus, pyörtyminen, perifeerinen neuropatia, hypestesia, uneliaisuus, migreeni, masennus, muistin heikkeneminen, ahdistuneisuus, vähentynyt libido; harvoin - sekavuus, aivoturvotus, kohonnut kallonsisäinen paine, kouristukset.
Näköelimen puolelta: usein - sidekalvotulehdus, lisääntynyt repeytys, näön hämärtyminen; joskus - silmien ärsytys, verenvuoto sidekalvossa, sidekalvon kuivuus, silmäluomien turvotus; harvoin - makulaturvotus, papillaarinen turvotus, verkkokalvon verenvuodot, lasiaisen verenvuodot, glaukooma.
Kuulo- ja vestibulaarihäiriöt: joskus - huimaus, tinnitus.
Sydän- ja verisuonijärjestelmän puolelta: joskus - sydämen vajaatoiminta, keuhkoödeema, takykardia, hematoomat, valtimoverenpaine, valtimoiden hypotensio, kuumat aallot, kylmät raajat; harvoin - hydroperikardiitti, perikardiitti, tromboosi / embolia.
Hengityselimistöstä: usein - hengenahdistus; joskus - pleuraeffuusio, kipu nielussa tai kurkunpäässä, yskä; harvoin - keuhkofibroosi, interstitiaalinen keuhkokuume.
Ruoansulatuskanavasta : hyvin usein - pahoinvointi , oksentelu , ripuli, dyspepsia , vatsakipu ; usein - turvotus, ilmavaivat, ummetus, refluksiesofagiitti , suun haavaumat, kohonneet maksaentsyymiarvot; joskus - hyperbilirubinemia, keltaisuus, hepatiitti; harvoin - maha-suolikanavan verenvuoto, melena, askites, mahahaava , gastriitti , gastroesofageaalinen refluksi , suun kuivuminen, maksan vajaatoiminta, paksusuolentulehdus, suolitukos, haimatulehdus .
Ihoreaktiot: hyvin usein - periorbitaalinen turvotus, dermatiitti, ekseema, ihottuma; usein - kasvojen turvotus, silmäluomien turvotus, kutina, punoitus, kuiva iho, hiustenlähtö, yöhikoilu; joskus - petekiat, lisääntynyt hikoilu, nokkosihottuma, kynsivaurio, valoherkkyysreaktiot, purppura, hypotrichosis, keiliitti, ihon hyperpigmentaatio, ihon hypopigmentaatio, psoriaasi, eksfoliatiivinen ihottuma, rakkula ihottuma; harvoin - angioödeema, vesikulaarinen ihottuma, Stevens-Johnsonin oireyhtymä.
Tuki- ja liikuntaelimistöstä: hyvin usein - lihaskouristukset ja kouristukset, tuki- ja liikuntaelimistön kipu ja nivelsärky; usein - nivelten turvotus; joskus - iskias, lihasten ja nivelten jäykkyys.
Virtsateistä: joskus - munuaisten vajaatoiminta, munuaiskipu, tiheä virtsaaminen, hematuria. Lisääntymisjärjestelmästä: joskus - gynekomastia, rintarauhasten suureneminen, kivespussin turvotus, kipu nänneissä, tehon heikkeneminen.
Koko kehon puolelta: hyvin usein - nesteen kertyminen, turvotus; usein - kuume, heikkous, vilunväristykset; joskus - vakava huonovointisuus, verenvuoto; harvoin - anasarca, verenvuoto kasvaimessa, kasvainnekroosi. Muut: usein - painonnousu, nenäverenvuoto; joskus - alkalisen fosfataasin, kreatiniinin, CPK:n, LDH:n nousu, painonpudotus.
Hematologisten parametrien osalta: sytopeniat, neutropenia ja erityisesti trombosytopenia havaittiin jatkuvasti kaikissa tutkimuksissa useammin, kun lääkettä määrättiin suurina (>=750 mg) annoksina (vaiheen I tutkimus). Sytopenioiden kehittyminen riippui myös selvästi taudin vaiheesta; asteen 3 ja 4 neutropenia (neutrofiilien määrä <1,0⋅10 9 /l) ja trombosytopenia (verihiutaleiden määrä <50⋅10 9 /l) oli 2-3 kertaa suurempi blastikriisissä ja kiihdytysvaiheessa (58-62). % ja 42-58 % neutropeniasta ja 42-58 % trombosytopeniasta) verrattuna kroonisen vaiheen KML:ään (33 % neutropeniasta ja 17 % trombosytopeniasta). Kroonisen vaiheen KML:ssä asteen 4 neutropeniaa (neutrofiilien määrä <0,5⋅10 9 /l) ja trombosytopeniaa (verihiutaleiden määrä <10⋅10 9 /l) havaittiin 8 %:lla ja alle 1 %:lla potilaista. Neutropenia- ja trombosytopeniajaksojen keskimääräinen kesto vaihteli tyypillisesti 2–3 viikkoa ja 3–4 viikkoa. Nämä tapahtumat hoidettiin yleensä pienentämällä annosta tai keskeyttämällä Gleevec-hoito; harvoissa tapauksissa hoito oli tarpeen keskeyttää.
Potilailla, joilla oli maha-suolikanavan stroomakasvaimia, vaiheen 3 ja 4 anemiaa havaittiin 3,4 %:lla ja 7,0 %:lla tapauksista, mikä saattaa liittyä kasvaimensisäisiin verenvuotoon. Asteen 3 neutropeniaa havaittiin 4,1 %:lla ja 3,4 %:lla potilaista. 3. asteen trombosytopenia - 0,7 %:lla potilaista. Yhdelläkään potilaista ei ollut asteen 4 trombosytopeniaa. Leukosyyttien ja neutrofiilien määrän laskua havaittiin pääasiassa 6 ensimmäisen hoitoviikon aikana, ja se pysyi suhteellisen vakaana sen jälkeen.
Biokemiallisten parametrien osalta: huomattavaa transaminaasi- tai bilirubiinitason nousua esiintyi harvoin (< 3 % potilaista), ja se saatiin yleensä hallintaan lääkkeen annoksen pienentämisellä tai hoidon tilapäisellä keskeytyksellä (keskimääräinen hoidon kesto). tällaiset jaksot kestivät noin 1 viikon). Maksaparametrien muutosten vuoksi hoito jouduttiin perumaan alle 0,5 %:lla potilaista. On olemassa erillisiä raportteja sytolyyttisen tai kolestaattisen hepatiitin ja maksan vajaatoiminnan kehittymisestä, jotka joissakin tapauksissa johtavat kuolemaan.
Yliherkkyys imatinibille ja muille lääkkeen aineosille.
Tällä hetkellä ei ole tietoa imatinibin käytöstä raskaana oleville naisille. Gleevecia ei tule käyttää raskauden aikana, ellei se ole ehdottoman välttämätöntä, mutta näissä tapauksissa potilasta tulee varoittaa mahdollisesta sikiölle aiheutuvasta riskistä.
Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä Gleevec-hoidon aikana. Kokeellisissa tutkimuksissa on havaittu myrkyllisiä vaikutuksia lisääntymistoimintoihin, mutta mahdollista riskiä sikiölle ei vielä tunneta.
Tutkimukset ovat osoittaneet, että muuttumaton imatinibi ja/tai sen metaboliitit erittyvät maitoon merkittäviä määriä. [3]
Gleevecia voivat määrätä vain lääkärit, joilla on kokemusta kroonisen myelooisen leukemian hoidosta. Ruoansulatuskanavan haittavaikutusten riskin vähentämiseksi lääke otetaan aterioiden yhteydessä suuren veden kanssa.
Varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä Gleevecia potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta, koska se voi voimistaa sen vaikutusta. Koska kliinisiä tutkimuksia Glivecin käytöstä potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, ei ole vielä tehty, tällä hetkellä ei ole mahdollista laatia erityisiä suosituksia annostusohjelmasta.
Munuaisilla ei ole merkittävää roolia imatinibin ja sen metaboliittien eliminaatiossa. Koska erityisiä tutkimuksia ei kuitenkaan ole tehty potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, tällä hetkellä ei ole mahdollista antaa erityisiä suosituksia Gleevecin annostusohjelmasta potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta.
Koska Gliveciä käytettäessä 1–2 %:ssa tapauksista havaittiin voimakasta nesteen kertymistä (keuhkopussin effuusio, perifeerinen turvotus, keuhkopöhö, askites), potilaita suositellaan punnitaan säännöllisesti. Jos paino nousee nopeasti, odottamatta, potilas tulee tutkia ja tarvittaessa määrätä asianmukaista tukihoitoa ja hoitoa.
Kliinisissä tutkimuksissa 5,4 %:lla GIST-potilaista oli verenvuotoa maha-suolikanavassa ja 2,7 %:lla potilaista, joilla oli verenvuotoa kasvaimen etäpesäkkeiden kohdalla. Sekä vatsansisäisiä että maksansisäisiä kasvaimen verenvuotoja havaittiin kasvaimen anatomisesta sijainnista riippuen. Ehkä ruuansulatuskanavan verenvuodon syy oli kasvaimen sijainti.
Imatinibilla hoidetuilla KML-potilailla tehdyn 125 raskauden retrospektiivisen analyysin mukaan havaittiin seuraavaa: kohdunsisäisten sikiön epämuodostumien kehittyminen 12 (9,6 %) tapauksessa, spontaani abortti 18 (14,4 %) tapauksessa, keinotekoinen keskeytys. raskaudesta 35 (28 %) potilaalla (3 tapauksesta 35:stä oli myös diagnosoitu kohdunsisäisiä sikiön kehityksen poikkeavuuksia); 63 (50 %) 125 naisesta synnytti terveitä lapsia [6. Pye S., Cortes J., Ault P. et ai. Imatinibin vaikutukset raskauden lopputulokseen. Blood, 15. kesäkuuta 2008, voi. 111, nro. 12, s. 5505-5508]. Suurin osa näistä potilaista sai imatinibia raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana eli istukan muodostumista edeltävänä aikana. Tämä tosiasia on tärkeä imatinibin mahdollisen vaikutuksen ymmärtämiseksi kohdunsisäisten kehityshäiriöiden muodostumiseen, koska toisessa tutkimuksessa [Russell MA, Carpenter MW, Akhtar MS et ai. Imatinibimesylaatin ja metaboliittien pitoisuudet äidin veressä, napanuorassa, istukassa ja rintamaidossa. J Perinatol 2007; 27:241-243.] tiedot imatinibin ja sen aktiivisen metaboliitin CGP74588 pitoisuudesta äitien istukassa, sikiön napanuoraveressä ja rintamaidossa annetaan ja todetaan, että kumpikaan aine ei tunkeudu istukan läpi. Siten haavoittuvin lääkkeen vaikutuksen kannalta sikiöön on raskauden ensimmäinen kolmannes, ennen istukan muodostumista. Imatinibia ja CGP74588:aa löydettiin äidinmaidosta pitoisuuksina 596 ja 1513 ng/ml, mikä johtaa siihen johtopäätökseen, että imetystä ei suositella imatinibin käytön aikana.
Gleevec-hoidon aikana perifeerisen veren täydellinen kliininen analyysi on suoritettava järjestelmällisesti. Käytettäessä lääkettä potilailla, joilla on krooninen myelooinen leukemia, neutropeniaa ja trombosytopeniaa havaittiin, mutta niiden esiintyminen riippuu taudin vaiheesta. Räjähdyskriisissä ja akceleraatiovaiheessa nämä haittatapahtumat ovat yleisempiä kuin taudin kroonisessa vaiheessa. Jos näitä haittavaikutuksia ilmenee, on suositeltavaa lopettaa lääkkeen käyttö tilapäisesti tai pienentää annosta, mutta vain hoitavan hematologin luvalla ja valvonnassa, koska lääkkeen ottamisen ja erityisesti annoksen pienentämisen keskeytykset voivat johtaa resistenssin ilmaantuminen eli kasvainsolujen immuniteetin lisääntyminen Gleevecille.
Ensinnäkin on kuitenkin tarpeen suorittaa kroonisen myelooisen leukemian (CML) hoidon tehokkuuden geneettinen seuranta:
• Luuydinsolujen sytogeneettinen tutkimus - Ph-kromosomin (kasvainsolujen markkeri CML:ssä) sisältävien solujen etsintä ja prosenttiosuuden määrittäminen - on suoritettava 3, 6, 12, 18 kuukauden kuluttua Gleevec-hoidon aloittamisesta , kysymyksen sytogeneettisen lisäseurannan tarpeesta päättää hoitava lääkäri, hematologi.
• verisolujen molekyyligeneettinen tutkimus - BCR-ABL-geenin (kasvainsolujen molekyylimarkkeri CML:ssä) ilmentymistason määritys - on suoritettava 3, 6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta ja sen jälkeen kuuden kuukauden välein ( eli 12, 18, 24, 30, 36 jne. kuukauden iässä) koko elämän ajan.
On myös suositeltavaa määrittää imatinibipitoisuuden taso veressä, koska on osoitettu, että lääkkeen jäännöspitoisuuden lasku selittää joissain tapauksissa syyn KML-hoidon epäonnistumiseen.
Glivec-hoidon aikana maksan toimintaa (transaminaasit, bilirubiini, alkalinen fosfataasi) on seurattava säännöllisesti. Jos nämä laboratorioparametrit poikkeavat normista, on suositeltavaa pienentää Glivecin annosta tai peruuttaa se väliaikaisesti.
Tällä hetkellä ei ole tietoa Gleevecin mahdollisesta vaikutuksesta kykyyn ajaa autoa ja käyttää mekanismeja. Koska lääkkeen käyttö voi kuitenkin johtaa sellaisten sivuvaikutusten, kuten huimauksen ja näön hämärtymiseen, kehittymiseen, on suositeltavaa olla varovainen ajaessasi autoa tai työskennellessäsi mekanismeilla.
Tähän mennessä huumeiden yliannostustapauksia ei ole raportoitu.
Imatinibipitoisuuden nousu plasmassa on mahdollista käytettäessä samanaikaisesti lääkkeitä, jotka estävät sytokromi P450:n CYP3A4-isoentsyymiä. Terveillä vapaaehtoisilla havaittiin Cmax 26 %:n ja AUC 40 %:n nousu, kun Glivecia ja ketokonatsolia, joka on CYP3A4:n estäjä, käytettiin yhtäaikaisesti, havaittiin. Päinvastoin, CYP3A4:n indusoivien lääkkeiden (esimerkiksi deksametasonin) samanaikainen käyttö voi johtaa imatinibin metabolian lisääntymiseen ja sen plasmapitoisuuden laskuun.
Kun imatinibia ja simvastatiinia käytetään samanaikaisesti, havaitaan simvastatiinin Cmax- ja AUC-arvon 2- ja 3,5-kertainen suureneminen, mikä johtuu imatinibin CYP3A4-estämisestä. Varovaisuutta tulee noudattaa, kun Gleeveciä annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka ovat CYP3A4-substraatteja ja joilla on kapea terapeuttinen pitoisuusalue, sekä parasetamolia sisältävien lääkkeiden kanssa.
In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että Gleevec estää sytokromi P450:n CYP2D6-isoentsyymiä samoilla pitoisuuksilla kuin se estää CYP3A4:ää. Tältä osin on otettava huomioon mahdollisuus tehostaa CYP2D6-isoentsyymin substraatteja sisältävien lääkkeiden vaikutuksia, kun niitä käytetään yhdessä Glivecin kanssa. Vaikka erityisiä tutkimuksia ei ole tehty, varovaisuutta suositellaan kuitenkin.
Imatinibin hankki 1990-luvun lopulla kansainvälinen tutkijaryhmä, joka koostui biokemististä Novartisista (Sveitsi), brittiläisestä Nicholas Lydonista (Nicholas B. Lydon) ja kahdesta amerikkalaisesta - onkologista Oregonin terveys- ja (Oregon Health & Science University , OHSU) Brian Drucker (Brian Druker) ja tutkija New York Memorial Cancer Centerissä , jonka perustivat A. Sloan ja Charles Kettering , (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) Charles Sawyers, mukana italialainen fyysikko ja hematologi Carlo Gambacorti-Passerini (Carlo Gambacorti-Passerini) Milanon Bicocca-yliopistosta ja brittiläinen John Goldman Lontoon Hammersmith Hospitalista [ (Hammersmith Hospital, Lontoo, UK) [4 ] .
Menetelmät imatinibin ja imatinibmesylaatin synteesiä varten on annettu julkaisussa [5] .