Lääkekemia on tieteenala, joka harjoittaa lääkkeiden ja biologisesti aktiivisten yhdisteiden löytämistä, optimointia ja tuotantoa, tutkii niiden aineenvaihduntaa , vaikutustapoja molekyylitasolla sekä rakenne-aktiivisuussuhteita ( QSAR ). [1] [2] Sisältää kemian , biologian , lääketieteen ja farmasian näkökohdat .
Lääkekemiassa tärkeä rooli on orgaanisella synteesillä , luonnollisten yhdisteiden kemialla ja laskennallisella kemialla , jotka yhdistetään kemialliseen biologiaan , entsymologiaan ja rakennebiologiaan .
Lääkekemian biologisista tieteistä tärkeitä ovat biokemia , molekyylibiologia , farmakognosia ja farmakologia , toksikologia , lääketiede ja eläinlääketiede .
Lääkkeet ovat useimmiten orgaanisia yhdisteitä . Ne voidaan jakaa kahteen suureen luokkaan - ns. pieniä molekyylejä (esim. asetyylisalisyylihappo , tetrasykliini , atorvastatiini ) ja biomolekyylejä , useimmiten proteiineja (rekombinanttivasta - aineet , hormonit - insuliini , erytropoietiini ). Epäorgaaniset ja organometalliset aineet toimivat harvoin huumeina. Esimerkki on litiumkarbonaatti ja sisplatiini (epäorgaaninen ja organometallinen yhdiste, vastaavasti).
Lääkekemian alkua voidaan pitää 1800-luvun lopulla, mutta lopulta se muotoutui vasta 1900-luvun 70-luvulla. [1] Tietysti yksittäiset huumeet on tunnettu muinaisista ajoista lähtien; esimerkiksi risiiniöljyä on käytetty jo muinaisessa Egyptissä . [3] Muinaisista ajoista lähtien on käytetty elohopean , arseenin ja antimonin johdannaisia , mutta niiden hoito oli usein vaarallisempaa kuin itse sairaus.
1500-luvulla sveitsiläinen lääkäri ja alkemisti Paracelsus kritisoi muinaista lääketiedettä [4] ja edisti kemikaalien käyttöönottoa perustaen iatrokemian . 1800-luvulla uusien kemiallisten analyysi- ja erotusmenetelmien ansiosta oli mahdollista eristää monien lääkekasvien vaikuttavat aineet : kiniini , morfiini , salisyylihappo ja muut.
Orgaanisen kemian kehitys 1800-luvun puolivälissä ja lopulla mahdollisti lääkkeiden saamisen puhtaasti synteettisellä tavalla, esimerkiksi salisyylihappoa ja sen johdannaista asetyylisalisyylihappoa (aspiriinia).
1800-1900-luvun vaihteessa Paul Ehrlich kehitti kemoterapian käsitteen - sairauksien hoitoa myrkkyjen tai toksiinien avulla, jotka vaikuttavat valikoivasti tartuntatautiin (niin sanotut "taikaloodit", englanninkieliset magic bullets ) . . Vuonna 1907 hänen laboratoriossa syntetisoitiin salvarsaani , ensimmäinen tehokas lääke kupan hoitoon .
Vuosina 1920-1940 löydettiin ensimmäiset mikrobilääkkeet ja antibiootit : streptosidi ( Gerhard Domagk ), penisilliini ( Alexander Fleming ), kloramfenikoli .
1900-luvun lopulla biotekniikan kehitys mahdollisti monimutkaisten biologisten molekyylien syntetisoinnin lääkkeinä, esimerkiksi hormoneja ja monoklonaalisia vasta-aineita .
Uuden lääkkeen kehittäminen hypoteesista markkinoille kestää 12-15 vuotta, ja se maksaa yli miljardi dollaria. [5] Vuosina 2006–2015 Yhdysvalloissa vain 9,6 % ehdokkaista läpäisi kliiniset tutkimukset ja sai FDA:n hyväksynnän . [6]
Löytövaiheessa tunnistetaan ensimmäiset yhdisteet , joilla on haluttu aktiivisuus biologiseen kohteeseen, ns. "hits" (englannin kielestä - "lyöminen kohteeseen"). Tällaisia alkuosumia voivat olla uusia kemiallisia yhdisteitä (esimerkiksi kombinatorisista kirjastoista) tai tunnettuja lääkeaineita ja luonnonyhdisteitä. Osumat löydetään usein tutkimalla pienten molekyylifragmenttien vuorovaikutusta biologisten kohteiden kanssa (entsyymit, reseptorit jne.) Fragmenttien kirjastoja voidaan saada kombinatorisella synteesillä tai ottaa lääkeyhtiöiden saatavilla olevista arkistoista.
Useiden kymmenien aktiivisten osumayhdisteiden löytämisen jälkeen niitä analysoidaan syvällisemmin, esimerkiksi tutkitaan rakenteen ja aktiivisuuden suhdetta ja luodaan rakenteellisia fragmentteja, jotka eivät ole yhteensopivia laajamittaisen kemiallisen synteesin kanssa . Valittujen yhdisteiden rakenteita vaihdellaan edelleen biologisen aktiivisuuden (pää- ja sivu) ja fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien (liukoisuus, kalvon läpikulku, aineenvaihdunta jne.) parantamiseksi. Tärkeimmät tekijät tässä vaiheessa ovat farmakoforin kyky sitoutua biologiseen kohteeseen. (määräytyy kolmiulotteisen rakenteen ja aktiivisten keskusten keskinäisen järjestelyn perusteella), molekyylin farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka ja sen toksikologinen profiili (resistenssi ei-toivotulle aineenvaihduntalle, geno-, maksa- ja sydäntoksisuuden puuttuminen). Lupaavimmat "osumat" (yleensä 2-3) menevät luokkaan "l and dov" (englanniksi lead) ja lähetetään toksikologisiin ja tulevaisuudessa kliinisiin kokeisiin.
Kliinisissä kokeissa valitut lääkekandidaatit (lyijyt) tuodaan ensin ihmiskehoon ja niiden aktiivisuutta tutkitaan kattavasti pienissä vapaaehtoisryhmissä (yleensä 10-3000 henkilöä sairaudesta ja kokeen vaiheesta riippuen). Tämä monimutkainen prosessi tapahtuu tiukan valvonnan alaisena useissa vaiheissa, ns. vaiheet:
Kliiniset ja prekliiniset kokeet vaativat suuria määriä koeaineita (muutamasta sadasta grammasta kymmeniin kiloihin), jotka ylittävät reilusti lääkekemian laboratorioiden synteettiset mahdollisuudet. Siksi testattavaksi valituille yhdisteille suoritetaan toistuva retrosynteettinen analyysi tehokkaan ja skaalautuvan synteesin sekä tehokkaimman annosmuodon luomiseksi . Teollisen synteesin kehittäminen on monimutkainen monitekijäinen prosessi, jossa on tarpeen tasapainottaa tuotantokustannukset (reagenssit, laitteet, työ), synteesin turvallisuus työntekijöille ja ympäristölle, lopputuotteen puhtaus ja annosmuodon stabiilisuus varastoinnin aikana. Näitä vaatimuksia säännellään ns. GMP- säännöt ( englanniksi Good Manufacturing Practice; hyvä valmistuskäytäntö).