Mykolihapot ( lat. Myco - sieni ) on yleisnimitys ryhmälle pitkäketjuisia haarautuneita rasvahappoja, joilla on yleinen kaava R 1 -CHOH-CHR 2 -COOH [1] , joissa on ristisidoksia ja jotka sisältävät 60-90 hiiliatomia per molekyyli (C 60 - C 90 ). Ne ovat mykobakteerien , mukaan lukien patogeenisen Mycobacterium tuberculosisin , soluseinän ainutlaatuinen osa . Ne suorittavat suojaavan tehtävän näiden happojen alhaisen reaktiivisuuden vuoksi, mikä tekee mykobakteerien pinnasta vahamaisen ja erittäin hydrofobisen [1] , sekä erittäin kestävän negatiivisia ulkoisia vaikutuksia vastaan. Tämä edistää niiden selviytymistä äärimmäisissä olosuhteissa ( kiehuminen , rikkihappoon liukeneminen jne.). M.tuberculosis-mykolihapot ovat pisimpiä ja niillä on suurimmat sivuketjut (C 20 - C 24 ) [2] . Useimmat mykolihapot sisältävät myös erilaisia funktionaalisia ryhmiä . Anderson, Stodola ja Lesyuk eristivät ne ensimmäisen kerran vuonna 1938 Yalen yliopiston kemian laitoksella M.tuberculosis - uutteesta [3] .
M. tuberculosis syntetisoi kolmea päätyyppiä mykolihappoja: alfa-, metoksi- ja ketomykolihappoja. Ne ovat β-hydroksirasvahydrofobisia happoja , joilla on pitkä a-alkyloitu sivuketju, joista α-mykolihappo on yleisin muoto (>70 %) ja se on cis -disyklopropyylirasvahappo. Metoksimykolihapot sisältävät useita metoksiryhmiä ja muodostavat noin 10-15 % mykolihappojen kokonaismäärästä. Ketomykolihapot, joiden molekyylit sisältävät useita ketoniryhmiä, muodostavat 10-15 % mykolihappojen kokonaismäärästä.
Mykolihappoihin kuuluva syklopropaanirengas edistää rakenteellista eheyttä ja suojaa mykobakteerin soluseinää oksidatiiviselta stressiltä [4] .
Mykobakteerien ulkokalvon sisäkerroksessa mykolihapot ovat sitoutuneet kovalenttisesti polysakkaridi arabinogalaktaaniin muodostaen sen kanssa arbinogalaktaani-mykolaattikompleksin. Arabinogalaktaanin kautta ne sitoutuvat mureiiniin . Ulkokerroksen muodostaa glykolipidikuori , jossa mykolihapot eivät ole kovalenttisesti sitoutuneet polysakkaridiin [4] .
Mykolihappojen esiintyminen M. tuberculosis -bakteerissa tekee siitä vastustuskyvyn monelle lääkehoidolle, ja niiden synteesi on ehdottoman välttämätöntä tämän patogeenin selviytymiselle. Tästä syystä mykolihappojen synteesiä on tutkittu perusteellisesti tässä organismissa [4] [5] . Prosessi sisältää viisi vaihetta seuraavassa järjestyksessä [6] :
Tyypin I ja tyypin II rasvahappojen synteesi liittyvät läheisesti toisiinsa, koska ensimmäinen toimittaa substraatteja toiselle. Syntaasi I:n (C 16 ) syntetisoima palmitiinihappo siirtyy liukoiseen asyylia kantavaan proteiiniin beeta-ketoasyyli-ACP-syntaasi III entsyymin toimesta , minkä jälkeen se siirtyy tyypin II rasvahapposyntaasiin, jossa se laajenee C 56 :ksi. jossa muodostuu meromykolihappoa. Tämän entsyymin estäjiä pidetään nyt mahdollisina lääkkeinä tuberkuloosin torjunnassa .
Mykolihapot suorittavat seuraavat toiminnot:
Mykolihappojen kemiallinen rakenne liittyy läheisesti virulenssiin , ja kaikki muutokset funktionaalisissa ryhmissä voivat johtaa kasvun estymiseen in vivo . Lisäksi bakteereissa, joissa on mutaatioita mykolihappojen synteesistä vastaavissa geeneissä, on erilainen ketjun laskostuminen (bakteeriaggregaatit) kuin villityyppi.
Mykolihapot vaikuttavat epätavallisella tavalla tulehdusprosesseihin . Esimerkiksi injektoimalla hiiriin luonnollisia mykolihappoja oli mahdollista tukahduttaa niiden keinotekoisesti aiheutettu astma ja siihen liittyvä immuunivaste [8] . Mykolihappojen luonnolliset uutteet ovat kuitenkin erittäin heterogeenisiä ja voivat silti aiheuttaa tulehdusta. Biologisen aktiivisuuden lisätestejä varten luonnon seoksesta saatiin erilaisten luonnollisten mykolihappojen puhtaita homologeja orgaanisella synteesillä . Yhdellä alaluokista oli erittäin tehokas astman vastainen vaikutus täysin uudella vaikutusmekanismilla. Näitä yhdisteitä tutkitaan parhaillaan intensiivisesti. Toinen alaluokka päinvastoin laukaisi immuunivasteen ( T-auttajat 1 ja T-auttajat 17 ), joten näitä aineita on nyt tarkoitus käyttää adjuvantteina rokotteiden kehittämisessä .
Kansainvälinen monikeskustutkimus on osoittanut, että delamanid , uusi lääke nitrodihydroimidatsooksatsoliluokkaan, estää mykolihapon synteesiä ja lisää viljelmän konversiota monilääkeresistenssin tuberkuloosin hoidossa 2 kuukauden ajan [9] .
Rhodococcus -suvun jäsenten mykolihapot eroavat jollain tapaa M. tuberculosis -suvun mykolihapot . Niissä ei ole funktionaalisia ryhmiä, vaan niissä on useita kaksoissidoksia . Rhodococcuksella on kaksi mykolihappoprofiilia . Ensimmäinen sisältää rasvahapot, joissa on pitkä 28-46 hiiliatomin ketju ja 0-1 tyydyttymätön sidos. Toinen sisältää 34-54 hiiliatomin rasvahapot, joissa on 0-4 tyydyttymätöntä sidosta [10] .
| Bakteerisolun rakenne | |
|---|---|
| Soluseinän |
|
| ulkokuori |
|
| Lomake |
|