Neberin uudelleenjärjestely on ketoksiimi -O-sulfonaattien uudelleenjärjestely vahvojen emästen vaikutuksesta atsiriineiksi ja edelleen α-aminoketoneiksi.
Uudelleenjärjestely havaittiin vuonna 1925 tutkittaessa O-sulfonyyli- ja O-asyyliketoksiimien ominaisuuksia, ja sitä käytetään menetelmänä α-aminoketonien synteesiin [1] .
Myöhemmin osoitettiin, että yleisen kaavan RR1CH (C=NX)R2 mukaiset yhdisteet, jotka ovat isoelektronisia O-sulfonyyliketoksiimien suhteen , joissa X on hyvä poistuva ryhmä, käyvät läpi uudelleenjärjestymisen atsiriineiksi.
Neberin kuvaamassa klassisessa versiossa oksiimi, joka on saatu hydroksyyliamiinin reaktiolla ketonin kanssa, asyloidaan aryylisulfonyylikloridilla. Tuloksena oleva ketoksiimin O - sulfonaatti altistetaan natriumetoksidin vaikutukselle etanoliliuoksessa, minkä jälkeen happohydrolyysi johtaa a-aminoketonin muodostumiseen.
Neber ehdotti, että ketoksiimi-O-sulfonaatin deprotonoituminen tapahtuu alkoholaatin vaikutuksesta, minkä jälkeen 2H-atiriinirengas sulkeutuu aryylisulfonaattianionin eliminoituessa. Kun reaktioseosta käsitellään myöhemmin vesipitoisella hapolla, 2H-atiriini hydrolysoituu muodostaen a-aminoketonia:
2H-atsiriinin välituotemuodostuksen vahvistaa α-aminoketonidialkyyliasetaalin muodostuminen, kun reaktioseosta käsitellään vedettömällä vetykloridilla - tässä tapauksessa atsiriinirengas avautuu, kun N-protonoituun atsiriiniin lisätään alkoholia [2] .
Neber-uudelleenjärjestelyä käytetään lähtöaineiden saatavuudesta ja toteutuksen helppoudesta johtuen synteettisenä menetelmänä α-asemassa vetyatomeja sisältävien ketonien α-aminoimiseksi karbonyyliryhmäksi, mikä mahdollistaa lopulta α-ryhmän korvaamisen. vetyatomi, jossa on aminoryhmä:
Reaktion peräkkäinen toistaminen johtaa 1,3-diaminoketoneihin.
Neberin kuvaamassa klassisessa versiossa vastaavan natriumalkoholaatin liuos lisätään liuokseen , jossa on ketoksiimi-O-sulfonaattia (yleensä tosylaattia tai mesylaattia) etanolissa tai metanolissa . Pelkistysresistenttien ketoksiimien tapauksessa alkoholaatti voidaan tuottaa in situ lisäämällä natrium- tai kaliummetallia reaktioseokseen . Reaktio etenee kylmässä, a-aminoketonien saamiseksi syntynyttä atsiriinia ei eristetä, vaan reaktioseosta käsitellään hapon vesiliuoksella, joka hydrolysoi atsiriinin aminoketoniksi.
Siinä tapauksessa, että lähtöketonissa on voimakkaita elektroneja vetäviä substituentteja, jotka stabiloivat välimuotoisen karbanionin, ketoksiimi-O-sulfonaatin uudelleenjärjestymistä voi tapahtua myös heikkojen emästen vaikutuksesta; esimerkiksi 2,4-dinitrofenyyliasetonin tapauksessa ketoksiimisulfonaatin uudelleenjärjestyminen tapahtuu jo pyridiinin vaikutuksesta [3] , kahden stabiloivan ryhmän läsnä ollessa Neberin uudelleenjärjestely voi tapahtua myös käytännössä neutraaleissa olosuhteissa [4] .
Menetelmän muunnos, joka mahdollistaa itse aminoketonien, vaan niiden asetaaleiden syntetisoinnin , on reaktioseoksen käsittely - atsiriinin alkoholiliuos vedettömällä kloorivetyhapilla . Tässä tapauksessa hydrolyysin sijaan tapahtuu alkoholin lisääminen atsiriiniin, mikä johtaa renkaan avautumiseen ja vastaavan asetaalin muodostumiseen [2] .
Tärkein sivureaktio aminoketonien synteesissä on niiden itsekondensoituminen, jolloin muodostuu dihydropyratsiineja ja niiden hapetustuotteita ilmakehän hapen kanssa - pyratsiineja [5] :
Toinen sivureaktioiden tyyppi uudelleenjärjestelyn aikana korotetuissa lämpötiloissa on erittäin reaktiivisten nitreenien muodostuminen atsiriinirenkaan termisen avautumisen aikana.
Joissakin tapauksissa Neber-uudelleenjärjestelyssä muodostuneen atsiriinin termolyysin aikana muodostuneen nitreenin molekyylinsisäistä insertiota käytetään heterosyklisten yhdisteiden synteesissä , kuten fenyylirenkaan liittämisessä CH-sidokseen synteesissä indoleja fenyyliasetonioksiimeista [ 6] tai nitreenin lisääminen pyridiinityppeen pyratsolo[1,5-a]pyridiinien muodostamiseksi [7] .
Neber-tyyppisen uudelleenjärjestelyn läpikäyvät myös yleiskaavan RR1CH (C=NX)R2 mukaiset yhdisteet, jotka ovat isoelektronisia O-sulfonyyliketoksiimien suhteen , joissa X on hyvä poistuva ryhmä.
Joten esimerkiksi alifaattiset N-kloori-imiinit RR 1 CH(C=NCl)R 2 ja niiden esiasteet - N,N-diklooriamiinit emästen vaikutuksesta järjestäytyvät uudelleen atsiriineiksi, hydrolysoituen aminoketoneiksi [8] , tämä menetelmä mahdollistaa α-aminoketonien syntetisoimiseksi alifaattisista amiineista.
Toinen esimerkki ei-Berian-tyyppisestä uudelleenjärjestelystä, joka mahdollistaa aminoryhmän lisäämisen asemaan, jossa ei ole karbanionia stabiloivia ryhmiä, on N,N,N-trimetyylihydratsoniumsuolojen RR1CH ( C=NN + (CH) käyttö 3 ) 3 ) R2 . Tässä modifikaatiossa ketonien käsittely 1,1-dimetyylihydratsiinilla tuottaa vastaavat hydratsonit, jotka sitten kvaternisoidaan metyylijodidilla. Näin saadut N,N,N-trimetyylihydratsoniumsuolat alkoholaattien vaikutuksesta järjestäytyvät uudelleen atsiriineiksi, jolloin trimetyyliamiini irtoaa [9] .
Hyvien poistuvien ryhmien tapauksessa yksivaiheinen Neber-uudelleenjärjestyminen on mahdollista, tässä tapauksessa oksiimista in situ muodostuneet O-substituoidut ketoksiimit RR1CH (C=NX)R2 järjestäytyvät uudelleen atsiriineiksi miedoissa olosuhteissa. . Tällaiset yksivaiheiset synteesit etenevät Mitsunobu-reaktion olosuhteissa [6] ja oksiimien käsittelyssä trifluorietikkahappoanhydridillä [7] .