NF-κB-signalointireitti on solunsisäinen signalointireitti , jonka keskeinen komponentti on transkriptiotekijä NF-KB ( ydintekijä κB ) . Tämä signalointireitti aktivoituu vasteena ulkoisille ärsykkeille, kuten tuumorinekroositekijöille , interleukiini 1 : lle ja joillekin patogeeneihin liittyville molekyylikuvioille tai PAMP:ille . NF-κB hallitsee hyvin suurta ryhmää geenejä , jotka ovat vastuussa tulehduksesta , solujen lisääntymisestä ja apoptoosista . NF-κB-signalointireitti on osa muita reittejä, kuten TNFa-signalointireittiä ja Toll-kaltaisia reseptoreja [1] .
Tällä signalointireitillä on erityinen rooli B-lymfosyyttien kehityksessä : jos sen aktiivisuus on riittämätön, kypsyvät lymfosyytit kuolevat ennenaikaisesti apoptoosin seurauksena. Toisaalta NF-KB-signalointireitin hyperaktivoituminen on tyypillistä tietyntyyppisille pahanlaatuisille kasvaimille , kuten diffuusille suurten B-solujen lymfoomille [2] .
NF-κB-signalointireitti sisältää 4 pääluokkaa signalointikomponentteja: NF-KB/Rel-perheen proteiinit , ydintekijä KB:n (IKB), IKB- kinaasien (IKK) estäjät ja apuproteiinit [1] .
Transkriptiotekijöiden NF-KB-perhe sisältää 5 proteiinia: NFKB1 (p50/105), NFKB2 (p52/100), RELA (p65), RelB ja REL (c-Rel). Kaikilla tämän perheen jäsenillä on samanlainen N-terminaalinen Rel-homologinen DNA:ta sitova domeeni [1] . IκB ovat vuorovaikutuksessa saman verkkotunnuksen kanssa. Nämä proteiinit muodostavat heterodimeerejä ja juuri tässä muodossa ne säätelevät transkriptiota [2] . p50 ja p52 voivat muodostaa homodimeerejä, jotka säätelevät negatiivisesti kohdegeenien transkriptiota [1] .
NFKB1 ja NFKB2 syntetisoidaan suurempina p105- ja p100-prekursoriproteiineina, jotka sitten käyvät läpi rajoitetun proteasomaalisen proteolyysin muodostaen p50:tä ja p52:ta. Prekursoriproteiinien C-terminaaliset fragmentit ovat rakenteellisesti homologisia IKB:n kanssa ja estävät epäkypsiä proteiineja siirtymästä ytimeen. NFKB1:n tapauksessa rajoitettu proteolyysi liittyy translaatioon, mutta p100-prosessointi laukeaa vain vasteena tietyille ärsykkeille, mikä on NF-KB-signalointireitin ei-kanonisen aktivaation molekulaarinen perusta (katso alla) [3] .
IκB-perheen proteiinit toimivat signaalitransduktion negatiivisina säätelijöinä NF-KB-signalointireitillä. Ne muodostavat komplekseja NF-KB-dimeerien kanssa ja pitävät niitä sytoplasmassa . IKB-kinaasikompleksi (IKK) fosforyloi IKB:n kahdessa N-terminaalisessa seriinitähteessä , minkä jälkeen ne käyvät läpi ubikvitinoitumisen ja proteasomaalisen hajoamisen. NF-κB-dimeerit vapautuvat ja kulkeutuvat solun tumaan, jossa ne voivat säädellä transkriptiota [2] [3] .
IKB-kinaasikompleksi (IKK) koostuu kahdesta katalyyttisestä alayksiköstä (IKKα, IKKβ) ja yhdestä säätelyalayksiköstä (IKKγ/NEMO) [3] .
Signalointireitit, jotka johtavat NF-KB-aktivaatioon, voidaan jakaa kanonisiin (klassiseen) ja ei-kanonisiin (vaihtoehtoisiin).
Kanoniset signalointiketjut alkavat B- ja T-soluantigeenireseptoreista , sytokiinireseptoreista ja muista . Signaali välittyy IKK-kompleksiin, joka fosforyloi IKB:tä. Katalyyttisen toiminnon suorittaa IKKβ-alayksikkö. Proteasomi pilkkoo fosforyloidun IKB:n, jolloin NF-KB-dimeerit voivat kulkeutua solun tumaan. Yleisimmät p50/p65- ja p50/c-Rel-dimeerit aktivoituvat yleensä tätä reittiä pitkin [3] .
NF-KB-signalointireitin ei-kanoninen aktivaatio perustuu epäkypsän NFKB2-prekursorin, p100, rajoitetun proteolyysin säätelyyn. Tämä reitti aktivoi pääasiassa p52/RelB-dimeerin [3] .
Proteolyyttinen prosessointi alkaa vasteena Ser-866:n ja Ser-870:n fosforylaatiolle p100 -molekyylissä IKKa-kinaasin toimesta [4] . IKKa puolestaan aktivoituu NIK-kinaasin toimesta . NF-κB:tä indusoiva kinaasi . IKKβ ja IKKγ eivät osallistu tähän prosessiin. P100:n fosforylaatiota seuraa sen polyubiquitinaatio Lys-856:ssa SCF- ubikitiiniligaasilla (beta-TrCP) [5] . Sen jälkeen proteasomi katkaisee p100:n C-terminaalisen fragmentin [3] .