Tofasitinibi , jota myydään muun muassa tuotenimellä Xeljanz , on lääke, jota käytetään nivelreuman , psoriaattisen niveltulehduksen ja haavaisen paksusuolitulehduksen hoitoon [1] [2] [3] [4] .
Yleisiä sivuvaikutuksia ovat ripuli, päänsärky ja korkea verenpaine [3] . Vakavia sivuvaikutuksia voivat olla infektiot, syöpä ja keuhkoembolia [3] [5] . Vuonna 2019 Euroopan lääkeviraston turvallisuuskomitea aloitti tofasitinibin arvioinnin ja suositteli, että lääkärit eivät tilapäisesti määrää 10 mg:n kahdesti vuorokaudessa annosta ihmisille, joilla on suuri keuhkoembolian riski [6] . Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on myös antanut varoituksia veritulppariskistä [7] [8] [9] .
Se kuuluu Janus-kinaasin (JAK) estäjien luokkaan [1] [2] , jonka National Institutes of Health ja Pfizer löysivät ja kehittivät .
Tofasitinibisitraatti on hyväksytty lääketieteelliseen käyttöön Yhdysvalloissa käyttöaiheella "niiden keskivaikean tai vaikean aktiivisen nivelreuman hoitoon aikuisilla, joilla on riittämätön vaste metotreksaatille tai jotka eivät siedä sitä" [10] [1] .
Euroopan unionissa tofasitinibisitraattia käytetään yhdessä metotreksaatin kanssa keskivaikean tai vaikean aktiivisen nivelreuman (RA) hoitoon aikuisilla, jotka eivät ole reagoineet riittävästi yhdelle tai useammalle sairautta modifioivalle reumalääkkeelle tai eivät ole sietäneet niitä [2] . Sitä voidaan määrätä monoterapiana, jos sinulla on metotreksaatti-intoleranssi tai kun metotreksaattihoito ei ole sopiva [2] .
Havainto, jonka mukaan tofasitinibin käyttö metotreksaatin kanssa nivelreumaa sairastavilla henkilöillä, jotka eivät olleet aiemmin käyttäneet metotreksaattia, liittyi tilastollisesti merkitseviin ja kliinisesti merkittäviin hyötyihin American College of Rheumatologyn kriteerien, remissio- ja terveysarviointikyselyn saavuttamisessa, tarkoittaa, että tofasitinibi yhdessä metotreksaatin kanssa voi olla kohtuullinen vaihtoehto metotreksaatille joillekin ihmisille, joilla on aktiivinen nivelreuma; Tofasitinibin mahdollisia kustannuksia ja sivuvaikutuksia on kuitenkin punnittava tätä vastaan ja hoitovaihtoehdot on yksilöitävä kullekin yksilölle. Ne ovat kuitenkin paljon kalliimpia, ja useimmissa maissa tofasitinibin käyttö perustuu siihen, että metotreksaatti ja/tai muut sairautta modifioivat reumalääkkeet eivät pysty osoittamaan vastetta. Huomasimme myös, että niillä, jotka eivät käyttäneet metotreksaattia, ei ollut näyttöä siitä, että tofasitinibin biologisen monoterapian hyödyt olisivat parempia kuin metotreksaatti, mikä on tärkeä havainto. Tämä tulos vahvistaa myös nykyisen käytännön käyttää metotreksaattia ensisijaisesti ihmisillä, joilla on nivelreuma ja jotka eivät ole tottuneet metotreksaattiin [11] .
Koska nivelreumaa (RA) sairastavista henkilöistä, jotka eivät ole reagoineet biologiseen hoitoon, on saatavilla rajallisia biologisia tietoja, lääkärit ovat dilemman edessä seuraavan biologisen lääkkeen tai tofasitinibin valinnassa. Tässä katsauksessa esitetään yhteenveto biologisten lääkkeiden tai tofasitinibin yksinomaisen lumelääkkeen tai yhdistelmänä metotreksaatin (MTX) tai sairautta modifioivien reumalääkkeiden (DMARD) ja MTX/DMARD-lääkkeiden vertailusta nivelreumapotilailla, joilla biologinen hoito epäonnistui. Löysimme kohtalaista tai korkealaatuista näyttöä siitä, että biologinen monoterapia (vs. lumelääke ) sekä biologiset lääkkeet + metotreksaatti (vs. MTX/DMARD) olivat yleensä tehokkaita, ja haitoista ei ollut vakuuttavaa näyttöä. Erityisesti tulokset eivät olleet vakuuttavia hoidon keskeyttämisestä sivuvaikutusten, vakavien haittatapahtumien ja syövän vuoksi biologisella monoterapialla verrattuna lumelääkkeeseen ja biologiseen + metotreksaattiin verrattuna meta-analyytikot/DMARD:iin tavanomaisissa meta-analyyseissä ja NMA-tutkimuksissa laajalla luottamusvälillä nollavaikutuksen ja kunkin vahingon mahdollisesti merkittävä lisääntyminen. Tämä osoittaa, että tarvitaan lisää tutkimusta suhteellisten haittojen arvioimiseksi luotettavammin. Kaiken kaikkiaan arviomme tukee toisen biologisen lääkkeen käyttöä ihmisillä, joita on aiemmin epäonnistunut tällä biologisella lääkkeellä. Vain yksi tutkimus antoi tietoa tofasitinibistä, mikä rajoitti luottamustamme tähän havaintoon [12] [13] .
Tofasitinibimonoterapia paransi nivelreuman merkkejä ja oireita (ACR50), fyysistä toimintaa ja taudin remissiota lumelääkkeeseen verrattuna. Radiologisesta etenemisestä ei ollut tietoa. Havaitsimme epäselviä tuloksia sivuvaikutusten, vakavien sivuvaikutusten ja syövän lopettamisesta biologisella monoterapialla verrattuna lumelääkkeeseen laajalla luottamusvälillä.
Tofasitinibimonoterapia paransi nivelreuman merkkejä ja oireita (ACR50), fyysistä toimintaa ja radiologista etenemistä verrattuna aktiiviseen vertailulääkkeeseen (metotreksaatti/muut DMARDit). RA-remissiossa ei ollut merkittäviä eroja. Havaitsimme epäselviä tuloksia sivuvaikutuksista, vakavista sivuvaikutuksista ja syövästä johtuvasta lopettamisesta käytettäessä biologista monoterapiaa verrattuna aktiiviseen vertailuaineeseen, jolla on laajat luottamusvälit.
Toimitimme sekä suorat että meta-analyysivertailut (mukaan lukien epäsuorat ja suorat vertailutiedot) biologisesta tai tofasitinibimonoterapiasta lumelääkkeeseen tai vertailulääkkeeseen (metotreksaatti/muut DMARD-lääkkeet) nivelreumapotilailla, joita ei aiemmin hoidettu menestyksekkäästi metotreksaatilla/muilla DMARD-lääkkeillä. . Ymmärrämme, että meta-analyysimme (NMA) nojaa vahvasti olosuhteisiin, koska suoria vertailevia kokeita on vähän. Summary of Findings (SOF) -taulukoissa esitetty vahva sopivuus suorien tulosten ja NMA-pisteiden välillä vahvistaa NMA-lähestymistavan pätevyyden näiden analyysien suorittamisessa ja niiden kestävyyden. Koska nivelreumaa sairastavilla ihmisillä ei ole suoritettu vertailukelpoisia biologisia lääkkeitä, potilaat ja terveydenhuollon ammattilaiset kohtaavat dilemman valitessaan biologisia lääkkeitä tai tofasitinibia ihmisille, joiden hoito perinteisellä metotreksaatilla tai muilla DMARD-lääkkeillä on epäonnistunut. NMA tarjoaa nyt nämä vertailut ja arviot näiden henkilöiden biologisista lääkkeistä tai tofasitinibimonoterapiasta. NMAmme edistää myös näyttöön perustuvaa lääketiedettä tekemällä useita havaintoja, vertaamalla biologisia monoterapioita eri annoksilla (standardi, pieni ja suuri) keskenään sekä vertailulääkkeisiin ja vertailemalla eri lääkeryhmiä, nimittäin TNF, ei-TNF ja tofasitinibi vs. anakinra. Lisää vertailevaa tehotietoa tarvitaan, jotta voidaan paremmin ymmärtää biologisen monoterapian tai tofasitinibin vertailevia hyötyjä ja haittoja [14] [15] .
Koska nivelreumaa sairastavilla ihmisillä on suoritettu hyvin vähän henkilökohtaisia biologisia tutkimuksia, lääkärit kohtaavat dilemman valitessaan biologisia lääkkeitä tai tofasitinibia ihmisille, joille perinteinen metotreksaatti tai muut DMARD-lääkkeet ovat epäonnistuneet. Tämä katsaus tarjoaa yhteenvedon näiden biologisten lääkkeiden tai tofasitinibin ja metotreksaatin tai DMARD-yhdistelmän (biologisissa luokissa vaikutusmekanismin mukaan) tiedoista (mukaan lukien epäsuorat ja suorat vertailut). tulostaulukot ja yksin päätekstissä ja sovelluksissa). Ymmärrämme, että NMA, joka sisältää sekä suoraa että epäsuoraa näyttöä, luottaa voimakkaasti epäsuoraan näyttöön (etenkin ristikkäisten biologisten vertailujen osalta), koska biologisten aineiden suoria vertailevia tutkimuksia on vähän. Löysimme kuitenkin suuren yksimielisyyden suorien arvioiden ja NMA-estimaattien välillä, kuten SOF-taulukoissa näkyy, mikä vahvistaa tämän analyysin vankuuden. Tarvitaan kuitenkin lisää tietoa biologisten lääkkeiden + metotreksaatin/DMARDin ja metotreksaatin/DMARDin vertailevan tehon selventämiseksi syövän ja infektioiden kaltaisten haittojen osalta sekä biologisten aineiden ja yksittäisten biologisten aineiden luokkien välisen vertailun hyötyjen ja haittojen osalta [16] [17] .
Toukokuussa 2018 FDA hyväksyi tofasitinibisitraatin "aikuisten potilaiden hoitoon Yhdysvalloissa, joilla on keskivaikea tai vaikea aktiivinen haavainen paksusuolitulehdus" [4] . Tofasitinibisitraatti on ensimmäinen suun kautta otettava JAK-estäjä, joka on hyväksytty krooniseen käyttöön haavaisen paksusuolitulehduksen (UC) hoidossa (tofasitinibi on pieni molekyyli, ei biologinen aine).
Korkean varmuuden näyttö viittaa siihen, että tofasitinibi on lumelääkettä parempi saamaan aikaan kliinistä ja endoskooppista remissiota viikolla 52 potilailla, joilla oli kohtalainen tai vaikea UC ja joilla oli kliininen vaste kahdeksan viikon induktiohoidon jälkeen tofasitinibillä (10 mg kahdesti vuorokaudessa) tai lumelääkkeellä. Tofasitinibin optimaalista annosta ylläpitohoidossa ei tunneta. Korkean varmuuden perusteella tofasitinibi ei lisää sivuvaikutusten riskiä lumelääkkeeseen verrattuna. Olemme kuitenkin epävarmoja tofasitinibin vaikutuksesta vakaviin sivuvaikutuksiin tapahtumien pienen määrän vuoksi. Lisätutkimusta tarvitaan tofasitinibin ja muiden suun kautta otettavien JAK-estäjien pitkän aikavälin tehokkuuden ja turvallisuuden selvittämiseksi ylläpitohoidossa potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea UC remissiossa [18] .
Euroopan sääntelyviranomaiset eivät alun perin hyväksyneet tofasitinibia sen tehokkuutta ja turvallisuutta koskevien huolenaiheiden vuoksi [19] , vaikka vuonna 2018 Euroopan komissio hyväksyi sen [20] . Tofasitinibillä ennen ihmiskokeita tehdyt eläintutkimukset osoittivat jonkin verran karsinogeneesiä , mutageneesiä ja hedelmällisyyden heikkenemistä [1] .
Yleisimmät kontrolloitujen kliinisten tutkimusten kolmen ensimmäisen kuukauden aikana raportoidut haittavaikutukset (jota esiintyi vähintään 2 %:lla potilaista, joita hoidettiin tofasitinibisitraatilla yksinään tai yhdessä DMARD:n kanssa) olivat ylempien hengitysteiden infektiot, päänsärky , ripuli ja nenänielutulehdus ("vilustuminen") . ) [1] .
FDA edellyttää, että tofasitinibi merkitään varoituksella mahdollisista vammoista ja kuolemasta johtuen ongelmista, kuten infektioista, lymfoomasta ja muista pahanlaatuisista kasvaimista , jotka voivat johtua tämän lääkkeen käytöstä [10] . Tofasitinibia saavilla potilailla on havaittu vakavia infektioita , jotka ovat johtaneet sairaalahoitoon tai kuolemaan , mukaan lukien tuberkuloosi ja bakteeri-, invasiiviset sieni-, virus- ja muut opportunistiset infektiot . Epstein-Barr-virukseen liittyvää transplantaation jälkeistä lymfoproliferatiivista häiriötä on havaittu useammin munuaisensiirtopotilailla, joita on hoidettu tofasitinibillä immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön aikana. Potilaita kehotetaan välttämään tofasitinibisitraatin käyttöä "aktiivisen vakavan infektion aikana, mukaan lukien paikalliset infektiot". Lääkärit suosittelevat sen käyttöä varoen potilaille, joilla saattaa olla lisääntynyt maha-suolikanavan perforaation riski. Laboratoriotutkimuksia suositellaan mahdollisten lymfosyyttien , neutrofiilien , hemoglobiinin , maksaentsyymien ja lipidien muutosten vuoksi . Tofasitinibillä ei väitetä olevan vasta-aiheita, mutta lääkärit suosittelevat, että potilaan annosta pienennetään yhdessä " sytokromi P450 3A4 :n (CYP3A4) voimakkaiden estäjien", kuten ketokonatsolin , tai yhden tai useamman yhdistelmälääkkeen kanssa, joka johtaa CYP3A4:n kohtalaiseen estoon ja voimakkaaseen estoon. CYP2C19, kuten flukonatsoli . Lisäksi tofasitinibin käyttäjien tulee välttää immunisaatiota elävillä rokotteilla [1] .
Markkinoille tulon jälkeisten tutkimusten mukaan tofasitinibi saattaa myös lisätä keuhkoembolian riskiä. Ennen tämän lääkkeen määräämistä lääkäreiden tulee ottaa huomioon keuhkoembolian riskitekijät, mukaan lukien ikä, liikalihavuus, tupakointi ja liikkumattomuus. Tätä lääkettä käyttäviä potilaita tulee seurata keuhkoembolian merkkien ja oireiden varalta indikaatioista tai riskitekijöistä riippumatta [21] .
Se on Janus-kinaasi 1 (JAK1) - ja Janus kinase 3 (JAK 3) -entsyymien estäjä, mikä tarkoittaa, että se häiritsee JAK-STAT-signalointireittiä, joka välittää solunulkoista tietoa solun tumaan , mikä vaikuttaa DNA:n transkriptioon [22] .
Vakiintuneen niveltulehduksen hiirimallissa tofasitinibi paransi taudin nopeasti estämällä tulehdusvälittäjien tuotantoa ja säätelemällä STAT1 :stä riippuvaisia geenejä nivelkudoksessa. Tämä tehokkuus tässä sairausmallissa korreloi sekä JAK1- että JAK3-signalointireittien estämisen kanssa, mikä viittaa siihen, että tofasitinibillä voi olla terapeuttista vaikutusta reittien kautta, jotka eivät rajoitu vain JAK3:n estoon [23] .
JAK3:n estämisen mahdollinen merkitys löydettiin ensimmäisen kerran National Institutes of National Institutes of Nivel-, tuki- ja ihosairauksien instituutin (NIH) immunologin John O'Shean laboratoriossa [24] . Vuonna 1994 NIH pyysi Pfizeria perustamaan julkisen ja yksityisen sektorin kumppanuuden arvioidakseen ja markkinoidakseen kokeellisia yhdisteitä tämän tutkimuksen perusteella [24] . Pfizer vetäytyi alun perin kumppanuudesta, mutta suostui vuonna 1996 NIH:n politiikan kumoamisen jälkeen, että tällaisen kumppanuuden tuloksena saatavan tuotteen markkinahinnan on oltava oikeassa suhteessa valtion veronmaksajien tuloinvestointeihin ja yleisön "terveys- ja turvallisuustarpeisiin" [24] . ] Pfizer työskenteli O'Shean laboratorion kanssa JAK3:n ja sen reseptorien rakenteen ja toiminnan määrittämiseksi, minkä jälkeen hän jatkoi itsenäisesti lääkekehitystä, prekliinistä kehitystä ja tofasitinibin kliinistä kehitystä [25] .
Kehityksen aikana lääke koodattiin CP-690 550 [26] . Alkuperäinen suositeltu INN (rINN) oli tasositinibi [27] , mutta se jätettiin pois INN-hyväksyntäprosessin aikana, koska se ei erottuisi optimaalisesti muista olemassa olevista INN:istä, joten nimi "tofasitinib" ehdotettiin ja siitä tuli INN.
Marraskuussa 2012 FDA hyväksyi tofasitinibin nivelreuman hoitoon. Kaksi Nature Biotechnology -lehden haastattelemaa reumatologia valitti olevansa "järkyttynyt" ja "pettynyt" 2 055 dollarin kuukausihintaan [25] .
Vuoden 2014 tutkimus osoitti, että tofasitinibihoito kykeni muuttamaan valkoisen rasvakudoksen metabolisesti aktiivisemmaksi ruskeaksi rasvaksi , mikä viittaa siihen, että sillä voi olla potentiaalisia sovelluksia liikalihavuuden hoidossa [28] .
Marraskuussa 2012 FDA hyväksyi tofasitinibin ”keskivaikean tai vaikean aktiivisen nivelreuman hoitoon aikuisilla, joilla ei ole ollut riittävää vastetta metotreksaatille tai jotka ovat olleet intoleransseja [10] . FDA hyväksyi vain 5 mg:n annoksen kahdesti vuorokaudessa, koska suurempaa annosta ei pidetty riittävänä riskin ja hyödyn tasapainona [29] .
Tofasitinibia markkinoidaan nimellä Xeljanz, paitsi Venäjällä, jossa sitä markkinoidaan nimellä Jaquinus.
Se on osoittanut tehokkuutta psoriaasin hoidossa vaiheen III tutkimuksissa . Sitä tutkitaan tulehduksellisen suolistosairauden [30] [31] ja muiden immunologisten sairauksien hoitoon sekä elinsiirtojen hylkimisreaktion ehkäisyyn [32] [33] [34] [35] .
Tofasitinibi on lääke, jota parhaillaan tutkitaan psoriaasin hoitoon. Se on osoittanut tehonsa plakkipsoriaasissa vaiheen III satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa lumelääkkeeseen ja etanerseptiin verrattuna [29] [36] [37] . Erityisesti tofasitinibin 10 mg kahdesti vuorokaudessa on osoitettu olevan huonompi kuin etanerseptin 50 mg s.c. kahdesti viikossa [37] . FDA hylkäsi tofasitinibin hyväksymisen psoriaasin hoitoon turvallisuussyistä [38] .
Perustuen prekliinisiin tutkimuksiin tämän taudin hiirimallilla [39] , tofasitinibia on tutkittu hiustenlähtö areatan hoidossa. Varhaiset tapausraportit [40] [41] viittasivat potentiaaliseen tehokkuuteen, kuten myös avoin vaiheen II kliininen tutkimus [42] , joka julkaistiin yhdessä vaiheen II kliinisen tutkimuksen kanssa, joka osoitti samaa ruksolitinibillä [43] .
Kesäkuussa 2015 julkaistussa tapausraportissa 53-vuotias vitiligoa sairastava nainen osoitti selvää paranemista, kun hän oli ottanut tofasitinibia viiden kuukauden ajan [44] .
Syyskuussa 2015 julkaistiin tulokset tofasitinibin käytöstä kuudella potilaalla, joilla oli resistentti atooppinen ihottuma. Kaikki paranivat atooppisessa ihottumassa ilman sivuvaikutuksia [45] .
Vuodesta 2016 lähtien se on vaiheen II tutkimuksissa selkärankareuman hoidossa [1]