| 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi A -reduktaasi | |
|---|---|
| HMG-CoA-reduktaasi | |
| Merkintä | |
| Symbolit | HMGCR |
| Entrez Gene | 3156 |
| HGNC | 5006 |
| OMIM | 142910 |
| RefSeq | NM_000859 |
| UniProt | P04035 |
| Muut tiedot | |
| Koodi KF | 1.1.1.88 |
| Locus | 5. harjanne , 5q13.3 -q14 |
| Tietoja Wikidatasta ? | |
| hydroksimetyyliglutaryyli-CoA-reduktaasi (NADPH-riippuvainen) | |
|---|---|
| Merkintä | |
| CAS | 9028-35-7 |
| UniProt | P04035 |
| Muut tiedot | |
| Koodi KF | 1.1.1.34 |
| Tietoja Wikidatasta ? | |
| hydroksimetyyliglutaryyli-CoA-reduktaasi (NADH-riippuvainen) | |
|---|---|
| Merkintä | |
| CAS | 37250-24-1 |
| UniProt | P04035 |
| Muut tiedot | |
| Koodi KF | 1.1.1.88 |
| Tietoja Wikidatasta ? | |
3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A -reduktaasi ( HMG -CoA-reduktaasi, 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-CoA-reduktaasi, HMGR ) on entsyymi ( EC 1.1.1.88 Arkistoitu kopio 26. toukokuuta 2011 matkalla Machine ), joka katalysoi mevalonihapon synteesiä , joka on rajoittava vaihe kolesterolin ja muiden isoprenoidien synteesin metaboliassa . Tämä entsyymi on kolesterolia alentavien lääkkeiden ( statiinien ) kohteena. Koentsyymi A - hydroksimetyyliglutaryylireduktaasi on ankkuroitu endoplasmisen retikulumin kalvoihin ja sillä on seitsemän transmembraanidomeenia ., aktiivinen keskus sijaitsee pitkällä C-terminaalisella domeenilla, sytosolin puolelta . Joidenkin raporttien mukaan entsyymi sisältää kahdeksan transmembraanidomeenia. [yksi]
Entsyymikoodi NAPDH-riippuvaiselle entsyymille CP 1.1.1.34 Arkistoitu 26. toukokuuta 2011 Wayback Machinelle ja EC 1.1.1.88:lle Arkistoitu 26. toukokuuta 2011 Wayback Machinessa NADH-riippuvaiselle.
Ihmisillä HMGR-geeni sijaitsee viidennen kromosomin pitkässä haarassa (5q13.3-14). [2] Vastaavat eläinten, kasvien ja bakteerien entsyymit suorittavat samanlaisen tehtävän.
3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A -reduktaasi katalysoi reaktiota, jossa 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A muuttuu mevalonihapoksi :
Lääkkeitä , jotka estävät 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi A -reduktaasia, kutsutaan statiineiksi (hypolipideemiset lääkkeet). Statiineja käytetään alentamaan veren kolesterolitasoja , ehkäisemään sydän- ja verisuonitauteja ja hoitamaan autoimmuunisairauksia (nivelreuma yhdistettynä kohtalaisiin annoksiin sairautta modifioivia lääkkeitä). [3]
Seuraavat statiinit ovat kaupallisesti saatavilla : rosuvastatiini (CRESTOR), lovastatiini (Mevacor), atorvastatiini (Lipitor), pravastatiini (Pravachol), fluvastatiini (Lescol), pitavastatiini (Livalo) ja simvastatiini ( Zocor). [4] Punaisen riisin hiivauute sisältää useita luonnossa esiintyviä kolesterolia alentavia statiineja, joita kutsutaan monakoliiniksi. Tunnetuin monakoliini K on lovastatiini (tavaramerkki mevacor) [5]
Lääke Vytorin sisältää simvastatiinia ja etsetimibia, ja sillä on kaksi vaikutusta - sekä kolesterolin synteesin että kolesterolin imeytymisen väheneminen suolistossa. [6]
3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A -reduktaasi on aktiivinen korkeilla verensokeritasoilla . Entsyymit insuliini ja glukagoni ylläpitävät veren glukoosin homeostaasia ja säätelevät siten epäsuorasti HMGR-aktiivisuutta. Entsyymiaktiivisuuden lasku johtuu AMP-riippuvasta proteiinikinaasista , joka on herkkä AMP:n ja leptiinin tasolle .
HMG-CoA-reduktaasi on transmembraaninen proteiini ja katalysoi avainvaihetta mevalonihapon synteesissä. Mevalonihappo on sterolien, isoprenoidien ja muiden lipidien esiaste. Ihmisillä HMG-CoA-reduktaasi katalysoi kolesterolin synteesin keskeistä vaihetta ja on kolesterolia alentavien lääkkeiden pääkohde.
Hydroksimetyyliglutaryyli-CoA-reduktaasi ei osallistu vain kolesterolin synteesiin, vaan sillä on myös muita vaikutuksia. [7] Statiinien anti-inflammatoristen vaikutusten on osoitettu [8] , jotka näyttävät rajoittavan tulehdusprosessien edellyttämien isoprenoidien synteesiä. Isoprenoidien synteesin estämisellä statiineilla on osoitettu olevan myönteinen vaikutus multippeliskleroosin (tulehduksellinen autoimmuunisairaus) etenemiseen hiirimalleissa. [9]
HMG-CoA-reduktaasi on myös tärkeä entsyymi kehitysbiologiassa. Sen toiminnan estyminen johtaa seeprakalojen morfologisiin vaurioihin . [kymmenen]
Entsyymin säätely tapahtuu eri vaiheissa: transkriptio , translaatio , hajoaminen , fosforylaatio .
Reduktaasigeenin transkriptiota tehostaa proteiini, joka sitoutuu sterolia säätelevään elementtiin ( SREBP , sterolia säätelevää elementtiä sitova proteiini ) . SREBP sitoutuu sterolia säätelevään elementtiin ( SRE ), joka sijaitsee reduktaasigeenin 5'-päässä . Kun SREBP on inaktiivinen, se liittyy endoplasmiseen retikulumiin tai tumakalvoon . Kun kolesterolitasot laskevat, SREBP dissosioituu kalvosta proteolyysin kautta ja kuljetetaan solun tumaan, jossa se sitoutuu SRE:hen ja tehostaa transkriptiota. Kolesterolitason nousun myötä SREBP:n proteolyyttinen pilkkoutuminen kalvoista pysähtyy ja ytimessä olevat proteiinit hajoavat.
mRNA:n translaatiota estää mevalonihapon johdannainen , mahdollisesti farnesoli. [11] [12] [13]
Sterolien tason nousu tehostaa reduktaasin hajoamista endoplasmisessa retikulumissa sekä sen proteolyysiä. HMG-CoA-reduktaasin transmembraanisen domeenin heliksit 2-6 vangitsevat kolesterolipitoisuuden nousun, mikä johtaa lysiini-248-tähteen avautumiseen, jota E3-ligaasi edelleen ubikvitinyloi ja joka toimii signaalina proteolyysille.
Lyhytaikainen HMG-CoA-reduktaasin esto saavutetaan fosforyloimalla (ihmisillä seriinitähteessä 872). [14] AMP-riippuvainen proteiinikinaasi fosforyloi ja inaktivoi HMG-CoA-reduktaasin, joka fosforyloi ja inaktivoi asetyylikoentsyymi A -karboksylaasin , joka rajoittaa rasvahappojen biosynteesiä. [15] Molemmat tavat käyttää asetyyli-CoA:ta lipidisynteesiin inaktivoituvat, kun energiavarastot vähenevät ja AMP:n pitoisuus kasvaa. [16]
On osoitettu, että LKB1 on AMP-kinaasikinaasi [17] , joka osallistuu kalsium- ja kalmoduliini -ionien signaalinsiirtoon . Tämä reitti välittää signaalin leptiinistä , adiponektiinista ja muista signalointimolekyyleistä. [16]