Fosfoinositidi-3-kinaasi

Kokeneet kirjoittajat eivät ole vielä tarkistaneet sivun nykyistä versiota, ja se voi poiketa merkittävästi 15. heinäkuuta 2019 tarkistetusta versiosta . tarkastukset vaativat 2 muokkausta .

Fosfoinositidi - 3 - kinaasit tai fosfatidyyli - inositoli - 3 - kinaasit ( EC 2.7.1 ;  Ne ovat keskeinen osa PI3K - signalointireittiä .

Luokat

Fosfoinositidi-3-kinaaseja on 3 luokkaa, jotka eroavat rakenteeltaan, substraattispesifisyydeltään ja toiminnaltaan solussa.

Luokka I

Luokan I fosfoinositidi-3-kinaasit ovat laajimmin tutkittuja. Tämän kinaasiluokan pääpiirre on, että jokainen kinaasi on heterodimeeri, joka koostuu yhdestä säätely- ja yhdestä katalyyttisestä alayksiköstä. Luokka I voidaan jakaa alaluokkiin IA ja IB riippuen näiden alayksiköiden tyypistä.

Alaluokan IA kinaasit koostuvat yhdestä säätelyalayksiköstä, jota voi edustaa 5 isoformia ( p85α , p55α , p50α , p85β tai p55γ ) ja yhdestä katalyyttisestä alayksiköstä, jossa on 3 isoformia ( p110α , p11β0 tai p101α ). Säätelyproteiinit p85a , p55a ja p50a ovat yhden PIK3R1 -geenin vaihtoehtoisen mRNA - silmukoinnin tuotteita , kun taas p85p- tai p55y-alayksiköt  ovat kahden muun geenin, PIK3R2 ja PIK3R3 , tuotteita . Säätelyproteiineista p85α on yleisin . Säätelyalayksiköt sisältävät SH2- ja SH3-domeeneja, jotka ovat vastuussa vuorovaikutuksesta fosforyloidun tyrosiinityrosiinikinaasi ( TKK) -reseptorin kanssa. Jokainen katalyyttinen alayksikkö on oman geeninsä tuote ( PIK3CA- , PIK3CB- ja PIK3CD- geenit vastaavasti vastaavat p110a- , p110p- ja p1108- alayksiköiden synteesistä ). p110α- ja p110β - isoformeja tuotetaan useimmissa kehon soluissa, kun taas p110δ- isoformia esiintyy pääasiassa leukosyyteissä ja se on tärkeä adaptiivisessa immuniteetissa . Alaluokan IA kinaaseja voivat aktivoida sekä G-proteiiniin liittyvät reseptorit että reseptorityrosiinikinaasit [1] .

Alaluokan IB fosfoinositidi-3-kinaasit ovat myös dimeerisiä komplekseja ja koostuvat p101- tai p84- säätelyproteiinista ja siihen liittyvästä katalyyttisestä p110y -alayksiköstä [2] . Kuten p110δ isoformi , p110γ ilmentyy ensisijaisesti leukosyyteissä . Alaluokan IB kinaaseja aktivoivat G-proteiiniin liittyvät reseptorit (GPCR:t) [1] .

Luokan I kinaasit katalysoivat ensisijaisesti fosfatidyyli-inositoli-3,4,5-trifosfaatin muodostumista fosfatidyyli-inositoli-4,5-difosfaatista.

Luokat II ja III

Luokan II ja III fosfoinositidi-3-kinaasit eroavat luokasta 1 rakenteeltaan ja toiminnaltaan. Luokan II kinaasit koostuvat kolmesta katalyyttisestä isoformista C2α , C2β ja C2γ , mutta niistä puuttuu säätelyalayksiköitä. Ne katalysoivat fosfatidyyli-inositoli-3-fosfaatin muodostumista fosfatidyyli-inositolista sekä fosfatidyyli-inositoli-3,4-difosfaatin muodostumista fosfatidyyli-inositoli-4-fosfaatista. C2α- ja C2β- isoformeja ilmentävät kaikki kehon solut, kun taas C2γ- isoformia ilmentävät vain maksasolut . Tämän luokan ominaisuus on myös kalsiumin sitoutumisesta vastaavan C-terminaalisen domeenin puuttuminen , joten ne sitovat lipidiä kalsiumista riippumattomalla tavalla.

Fosfoinositidi-3-kinaasiluokka 3 katalysoi myös fosfatidyyli-inositoli-3-fosfaatin muodostumista fosfatidyyli-inositolista, mutta esiintyy heterodimeerisessä muodossa Vps34- katalyyttisestä alayksiköstä ja p150 - säätelyproteiinista . Tämä luokka osallistuu pääasiassa proteiinien ja rakkuloiden solunsisäiseen kuljetukseen .

Inhibiittorit

Fosfoinositidi-3-kinaasireitti on yksi yleisimmistä signalointireiteistä, joka on ominaista useimmille ihmissoluille . Se ohjaa prosesseja, kuten: apoptoosia , solujen kasvua ja proliferaatiota , aineenvaihduntaa . Fosfoinositidi-3-kinaasireitin hyperaktivoituminen johtaa useimmissa tapauksissa onkologisten patologioiden kehittymiseen. Tässä suhteessa fosfoinositidi-3-kinaasit ovat lisääntynyttä kiinnostusta syövän vastaisen hoidon kohteina. Fosfoinositidi-3-kinaasin estäjistä voidaan tällä hetkellä erottaa seuraavat lupaavat lääkkeet:

Muistiinpanot

  1. ↑ 1 2 McCubrey JA, Steelman LS, Chappell WH, Abrams SL, Montalto G., Cervello M., Nicoletti F., Fagone P., Malaponte G., Mazzarino MC, Candido S., Libra M., Bäsecke J., Mijatovic S., Maksimovic-Ivanic D., Milella M., Tafuri A., Cocco L., Evangelisti C., Chiarini F., Martelli AM Mutations and deregulation of Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/ mTOR-kaskadit, jotka muuttavat hoitovastetta  // Oncotarget. - 2012. - Osa 3 , no. 9 . - S. 954-987 . — PMID 23006971 . Arkistoitu 25. toukokuuta 2021.
  2. ↑ Hawkins PT, Anderson KE, Davidson K., Stephens LR Signaling luokan I PI3K:iden kautta nisäkässoluissa // Biochem. soc. Trans .. - 2006. - T. 34 , no. Pt 5 . - S. 647-662 . - doi : 10.1042/BST0340647 . — PMID 17052169 .

Linkit