| Alektinibi | |
|---|---|
| Alektinibi | |
| Kemiallinen yhdiste | |
| IUPAC | 9-etyyli-6,6-dimetyyli-8-[4-(morfolin-4-yyli)piperidin-1-yyli]-11-okso-6,11-dihydro-5H-bentso[b]karbatsoli-3-karbonitriili hydrokloridi |
| Bruttokaava | C 30 H 34 N 3 O 2 ∙ H Cl |
| Moolimassa | 482,62 g/mol (vapaa emäsmuoto) ja 519,08 g/mol (hydrokloridisuola) |
| CAS | 1256580-46-7 |
| PubChem | 49806720 |
| huumepankki | DB11363 |
| Yhdiste | |
| Luokitus | |
| Pharmacol. Ryhmä | antineoplastinen , proteiinikinaasin estäjä |
| ATX | L01XE36 |
| Farmakokinetiikka | |
| Puolikas elämä | 32,5 tuntia |
| Erittyminen | maksa, hieman munuainen |
| Annostusmuodot | |
| kapselit | |
| Antomenetelmät | |
| suullisesti | |
| Muut nimet | |
| M4, Alecensa | |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Alektinibi on antineoplastinen aine , proteiinikinaasin estäjä [1] . Sitä määrätään potilaille, joilla on vahvistettu mutaatio ALK-geenissä ( anaplastisen lymfoomakinaasin kasvainilmentymä ), joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä.[2] [3] . Käytetään 88 maassa, mukaan lukien USA , Eurooppa , Japani ja Kiina [2] . FDAja EMA hyväksyivät ensimmäisen linjan terapiaksi [4] . Venäjällä alektinibirekisteröitiin lokakuussa 2018 [5] , ja Venäjän federaation terveysministeriö on sisällyttänyt sen nykyisiin kliinisiin ohjeisiin keuhkoputkien ja keuhkojen pahanlaatuisten kasvainten hoitoa varten, ja se sisältyy elintärkeiden ja välttämättömien lääkkeiden luetteloon. [6] [7] [8] .
Keuhkosyöpä (LC) on yleisnimi pahanlaatuisille kasvaimille , jotka alkavat hengitysteiden ja alveolien epiteelisoluista . Riippuen histologisesta kuvasta, eli kasvaimen tyypistä mikroskoopilla, LC:n päätyyppejä erotetaan kaksi: pienisoluinen (SCLC) ja ei-pienisoluinen (NSCLC) [9] . Toiseksi yleisin - se muodostaa 80-85% keuhkosyöpätapauksista [10] . Tutkittaessa molekyyligeneettisiä mekanismeja ja NSCLC:n kehittymisen syitä, kasvaintyyppejä alettiin erottaa sen aiheuttavien mutaatioiden mukaan. Yleisin häiriö on EGFR-geenin mutaatio (20 % NSCLC - adenokarsinooman tapauksista) [11] . Toisella sijalla on ALK-geenin vauriot - 4-8% NSCLC:stä, noin 40 tuhatta uutta ALK-positiivista NSCLC-tapausta rekisteröidään vuosittain maailmassa. Tämä mutaatio tunnistettiin vuonna 2007, ja se havaitaan yleisimmin tupakoimattomilla tai lievästi tupakoivilla noin 52-vuotiailla [2] [12] [13] [14] .
Etäpesäkkeet ovat yleinen keuhkosyövän komplikaatio , kun taas aivojen kasvaimet muodostavat noin 16-20 % kaikista sairaustapauksista. ALK-positiivisessa NSCLC:ssä riski saada etäpesäkkeitä keskushermostoon (CNS) kasvaa 50-60 %:iin [15] .
ALK - mutaatio johtuu useimmiten kromosomin uudelleenjärjestelystä ( translokaatiosta ) 2. kromosomin lyhyessä haarassa ja aiheuttaa joidenkin LC:n ei-pienisolumuotojen nopean kasvun [16] . Häiriö diagnosoidaan varmennetulla molekyyligeneettisellä menetelmällä. ALK-mutaation tapauksessa kohdennettu hoito on tehokkainta: proteiinikinaasi- inhibiittori vaikuttaa reseptoriin ja estää sen yli- ilmentymistä , "hiljentäen" kasvusignaaleja [17] .
Alektinibia on tutkinut japanilainen Chugai Pharmaceutical, jonka enemmistöomistaja on sveitsiläinen lääkeyhtiö Roche vuodesta 2002 [18] . Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi Alecensan joulukuussa 2015 toisen linjan lääkkeeksi potilaille, joilla on ALK-positiivinen metastaattinen NSCLC, joiden sairaus eteni krisotinibihoidolla [19] [20] [21] [22] marraskuussa 2017. , FDA myönsi alektinibille ensimmäisen linjan statuksen [23] . Euroopan lääkevirasto (EMA) hyväksyi alektinibin ensilinjan lääkkeeksi joulukuussa 2017 vaiheen III avoimen tutkimuksen ALEX [24] [25] julkaisun jälkeen .
Vuoden 2021 alkuun mennessä lääkkeestä oli tehty useita suuria kliinisiä tutkimuksia. Alektinibin tehoa ja turvallisuutta on havaittu yli 5 vuoden ajan. Se esiteltiin ensimmäisen kerran kahdessa vaiheen I/II tutkimuksessa NP28673 ja NP28761: potilaat, joita oli aiemmin hoidettu krisotinibillä kemoterapialla ja joiden kasvain ei enää reagoinut hoitoon, vaihdettiin alektinibiin. Vuonna 2018 julkaistu yhdistetty analyysi osoitti etenemisvapaan eloonjäämisen (mFSD) mediaaniksi 8,3 kuukautta. Vaiheen III ALUR-tutkimus osoitti alektinibin edun kemoterapiaan verrattuna toisen linjan hoitona myös potilailla, joiden sairaus eteni krisotinibillä. Mediaani PFS oli alektinibilla 10,9 kuukautta ja kemoterapialla (docetakseli) vain 1,9 kuukautta [22] .
Vuonna 2020 julkaistiin satunnaistetun avoimen vaiheen III ALEX-tutkimuksen tiedot. Siihen kuului 303 potilasta, joilla oli ALK-positiivinen vaiheen IIIB ja IV NSCLC ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet kemoterapiaa tai kohdennettua krisotinibihoitoa. Potilaat satunnaistettiin tasapuolisesti: ensimmäinen ryhmä sai alektinibia annoksella 600 mg kahdesti vuorokaudessa, toinen sai krisotinibia 250 mg kahdesti päivässä. PFS arvioitiin - aika lääkkeen aloittamisesta taudin etenemiseen tai kuolemaan mistä tahansa syystä. Lisäksi verrattiin vasteen kestoa, aivojen etäpesäkkeiden ilmaantumiseen kuluvaa aikaa ja arvioitiin lääkkeiden turvallisuutta. Tuloksena alektinibin PFS-mediaani oli 34,8 kuukautta verrattuna krisotinibin 10,9 kuukauteen. Alektinibi tunkeutuu hyvin veri-aivoesteen läpi , vaikuttaa olemassa oleviin aivometastaaseihin ja vähentää uusien metastaasien riskiä (84 % paremmin kuin krisotinibi [26] ). Viiden vuoden potilaiden eloonjäämisaste alektinibillä on saavuttanut 62,5 % verrattuna 45,5 prosenttiin krisotinibillä [12] [27] [2] [4] [28] [29] [30] [31] [32] .
Vuodesta 2021 lähtien alektinibi on hyväksytty ALK-positiivisen metastaattisen NSCLC:n ensilinjan hoitoon 88 maassa, mukaan lukien Yhdysvalloissa, Euroopassa, Japanissa ja Kiinassa [2] . Venäjällä lääke rekisteröitiin lokakuussa 2018 kauppanimellä Alecensa [5] . Sisältyy elintärkeiden ja välttämättömien lääkkeiden luetteloon [33] [7] [8] .
Lääkettä määrätään monoterapiana paikallisesti edenneen tai metastaattisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon, jossa kasvain ilmentää anaplastista lymfoomakinaasia (ALK-positiivinen NSCLC). Alektinibi on ensisijainen hoitovaihtoehto potilaille, joilla on äskettäin diagnosoitu ALK-positiivinen NSCLC [19] . Mutaatioiden esiintyminen ALK-geenissä määritetään validoiduilla diagnostisilla menetelmillä [17] [3] .
Venäjän federaation terveysministeriön vuoden 2021 kliinisissä ohjeissa kirjoitetaan: "Jos kasvaimessa havaitaan ALK-translokaatio, yksi kolmesta lääkkeestä on suositeltavaa NSCLC:n ensimmäiseksi hoitolinjaksi: alektinibi tai seritinibi. tai krisotinibi. Hoitoa jatketaan kliinisen etenemisen tai sietämättömän toksisuuden kehittymiseen asti. <...> Jos ALK-mutaatio havaitaan, alektinibin määrääminen 1. hoitolinjaan voi lisätä kokonaiseloonjäämistä krisotinibiin verrattuna" [6] . Hoitava lääkäri päättää annoksen muuttamisen tarpeen [3]
Lääke on vasta-aiheinen, jos henkilö on yliherkkä alektinibille tai muille apuaineille. Valmistaja ei suosittele käyttöä raskauden tai imetyksen aikana eikä alle 18-vuotiaille lapsille (tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu) [3] [12] .
Alektinibia määrätään varoen vaikean munuaisten vajaatoiminnan ja harvinaisen perinnöllisen galaktoosi -intoleranssin , synnynnäisen laktaasin puutteen tai glukoosi-galaktoosi- imeytymishäiriön tapauksissa [3] [12] .
Alecenza on saatavana kovissa kapseleissa, jotka sisältävät 150 mg alektinibia. Suositeltu vuorokausiannos on 1200 mg, potilas saa hoitoa kahdesti vuorokaudessa 600 mg:lla (neljä kapselia kerrallaan). Kapselit tulee ottaa suun kautta ruoan kanssa ja niellä kokonaisina, eikä niitä saa avata tai liuottaa. Kapselin runko on valkoisesta kellertävänvalkoiseen, jauheen sisäpuoli on valkoista tai vaaleankeltaista [3] [33] [12] .
Alektinibi on voimakas , erittäin selektiivinen tyrosiinikinaasin estäjä ALK:n (anaplastisen lymfoomakinaasin) ja RET:n (uudelleenjärjestelyn aikana transfektion aikana) estäjä. ALK-reseptori osallistuu solujen signalointiin, se ekspressoituu aktiivisesti ihmisen alkiokaudella säätelemällä hermosolujen kasvua ja kehitystä. Kun ALK-reseptori sitoutuu kasvutekijäligandiin ( medkin tai pleiotropiini), solunsisäisten reaktioiden sarja laukeaa, mikä johtaa solujen jakautumiseen ja erilaistumiseen . Aikuisella ALK on lähes inaktiivinen eikä sitä esiinny hengitysteiden ja keuhkojen soluissa [34] . ALK on alun perin onkologisen potentiaalin vuoksi proto-onkogeeni, ja mutaatio tekee siitä onkogeenin. Yleisin syy on kromosomien uudelleenjärjestely ( translokaatio ) toisen kromosomin lyhyessä haarassa, kun DNA- osia vaihdetaan. DNA:n pala, joka on vaihtanut sijaintiaan (yleensä EML4), joka on kiinnittynyt ALK :hen , laukaisee sen ilmentymisen. Prosessissa muodostuu patologinen kimeerinen ALK-reseptori, jonka ei enää tarvitse sitoutua ligandiin, ilman sitä se on jatkuvasti aktiivinen ja lähettää signaaleja solujen kasvusta ja lisääntymisestä, mikä johtaa onkologisen sairauden kehittymiseen [3] [17 ] ] [12] .
Lääke alektinibi sitoutuu ALK-reseptoriin ja estää sen toiminnan. Kasvainsolu lakkaa kasvamasta ja jakautumasta ja siirtyy vähitellen apoptoosiin . Sekä in vitro että in vivo -tutkimuksissa alektinibin on osoitettu olevan herkkä ALK-reseptorimutanteille, jotka aiheuttavat resistenssiä krisotinibille. Lisäksi alektinibillä on kyky tunkeutua keskushermostoon ja viipyä siinä, mikä mahdollistaa lääkkeen pääsyn aivoihin ja vaikuttaa kallonsisäisiin kasvaimiin vähentäen niitä tai saavuttaen täydellisen vasteen [3] [12] .
Alektinibi vaikuttaa yhtä lailla miehillä ja naisilla [26] . Lääkettä ei ole tutkittu alle 18-vuotiailla potilailla, ja suurin osa kliinisissä tutkimuksissa olevista potilaista oli alle 65-vuotiaita, mutta lääkkeen käytön analyysi osoittaa, että vanhempi ikä ei muuta alektinibin toimintaa. [3] .
Alektinibin pääasiallinen eliminaatioreitti on maksan metabolia . Potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, plasman alektinibin ja/tai sen metaboliitin M4 :n pitoisuuksien nousu on mahdollista . Lääke erittyy vain vähän munuaisten kautta (<0,2 % annoksesta), joten potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, ei ole vasta-aiheita. Potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, lääkettä määrätään ilman annosmuutosta, mutta varoen, koska tutkimuksia ei ole tehty [3] .
Potilaat sietävät alektinibia yleensä hyvin, mutta se voi aiheuttaa ummetusta ja lihaskipua [16] . ALK-estäjien (vaihtoehtoisten lääkkeiden) yleisiä sivuvaikutuksia ovat pahoinvointi ja oksentelu, ripuli, ummetus, väsymys ja näköhäiriöt. Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu alektinibihoidon yhteydessä [3] [26] [12] :
Kliinisiä tutkimuksia raskaana olevilla tai imettävillä naisilla ei ole tehty. Eläinkokeissa alektinibillä on kuitenkin ollut sikiölle haitallista vaikutusta, joten potilaiden tai potilaiden seksikumppanien tulee käyttää erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä hoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Potilaiden tulee myös pidättäytyä imettämästä hoidon aikana, jotta vältetään lääkkeen kertymisen riski imeväisiin, koska alektinibin puoliintumisaika elimistöstä ja useimmat lääkkeet erittyvät äidinmaitoon (vaikka alektinibi sitoutuu yli 99-prosenttisesti plasman proteiineihin - sen pitoisuuden maidossa pitäisi teoriassa olla alhainen) [3] [35] [26] [12] .