Stereoselektiivinen synteesi

Stereoselektiivinen synteesi ( kiraalinen synteesi , asymmetrinen synteesi , enantioselektiivinen synteesi ) on kemiallinen reaktio (tai reaktiosarja), jonka aikana stereoisomeerisiä tuotteita ( enantiomeerejä tai diastereomeerejä ) muodostuu epäyhtenäisiä määriä [1] . Stereoselektiivisen synteesin metodologialla on tärkeä rooli lääkkeissä , koska saman molekyylin eri enantiomeereillä ja diastereomeereillä on usein erilaisia ​​biologisia aktiivisuuksia .

Konsepti

Yleensä kahden akiraalisen yhdisteen välinen kemiallinen reaktio johtaa raseemiseen tuotteeseen, toisin sanoen stereoisomeeristen muotojen seokseen yhtä suurissa suhteissa. Jotta edullisesti muodostetaan vain yksi stereoisomeerisista muodoista, stereoisomeerisen tekijän läsnäolo on välttämätöntä. Tällainen tekijä on pääsääntöisesti tietty kiraalinen elementti (esimerkiksi kiraalinen atomi), joka ei suoraan osallistu reaktioon, mutta suorittaa epäsymmetrisen induktion , joka ohjaa uuden stereokeskuksen muodostumista kohti yhden tai toisen muodostumista. stereoisomeeri, ja tällainen elementti voi sijaita sekä substraatissa että reagoivassa aineessa tai katalyytissä.

Tehokkuusominaisuudet

Epäsymmetrisen reaktion selektiivinen tehokkuus johdetaan enantiomeerisen ylimäärän arvosta ( eng.  enantiomeerylimäärä , ee ), jos tuloksena olevat tuotteet ovat enantiomeerejä, tai diastereoselektiivisen ylimäärän arvosta ( eng.  diastereomericylimäärä , de ), jos ne ovat diastereomeerejä. Nämä arvot saadaan laskemalla ero stereoisomeerien lukumäärän välillä ja jakamalla niiden kokonaismäärällä [2] . Parhaassa tapauksessa ee ja de ovat 100 % (jos yksi stereoisomeereistä puuttuu). Ei-stereoselektiivisessä reaktiossa ee ja de ovat yhtä kuin 0.

Käytetyt lähestymistavat

Stereoselektiivisessä synteesissä käytetään kolmea päälähestymistapaa:

• kiraalisen substraatin käyttö
• kiraalisen apureagenssin käyttö
• kiraalisen katalyytin käyttö

Joskus on suositeltavaa yhdistää useita lähestymistapoja parhaan tuloksen saavuttamiseksi.

Kiraalisen substraatin käyttö

Tämä lähestymistapa on yksinkertaisin. Kiraaliseen substraattiin tehdään peräkkäisiä kemiallisia muutoksia erilaisten akiraalisten reagenssien vaikutuksesta, jotka säilyttävät lähtöyhdisteen kiraalisuuden kussakin vaiheessa, mikä lopulta johtaa kiraaliseen tuotteeseen. Kiraalisena substraattina on kätevää käyttää yhdisteitä, jotka ovat luonnossa enantiomeerisesti puhtaassa muodossa, kuten aminohappoja tai sokereita . Tämän lähestymistavan haittana on kemiallisten reaktioiden rajoitettu valikoima, koska jotkut niistä voivat rikkoa aineiden kiraalisuutta, eikä niitä siksi voida käyttää stereoselektiivisessä synteesissä.

Koska stereokeskukset tuodaan järjestelmään yhdessä substraatin kanssa eivätkä synny kemiallisten muunnosten aikana, ei ole täysin oikein liittää tätä lähestymistapaa stereoselektiiviseen synteesiin.

Kiraalisten apureagenssien käyttö

Jos substraatista puuttuu stereosuuntaava kiraalinen atomi, voidaan käyttää kiraalista apureagenssia , joka muodostaa adduktin substraatin kanssa. Tässä tapauksessa substraatista itsestään tulee kiraalinen ja muut prosessit sen mukana etenevät enantioselektiivisesti. Kun synteesi on valmis, apureagenssi poistetaan. Tämän lähestymistavan haittana on kahden lisävaiheen tarve kiraalisen apureagenssin lisäämiseksi ja poistamiseksi. Lisäksi itse apureagenssia käytetään stoikiometrisenä määränä, mikä voi merkittävästi lisätä synteesin kustannuksia [3] .

Kiraalisen katalyytin käyttö

Tässä lähestymistavassa stereosuunnassa on katalyytti, jota käytetään pieniä määriä ja jonka avulla voidaan saada suuri määrä enantiomeerisesti puhdasta (tai enantiomeerisesti rikastettua) tuotetta [4] . Kiraalisia katalyyttejä on useita tyyppejä:

• metallikompleksit kiraalisten ligandien kanssa
• kiraaliset organokatalyytit
• biokatalyytit
• kiraaliset Lewis-hapot .

Ensimmäiset menetelmät kehittivät W. Knowles ja R. Noyori . Vuonna 1968 Knowles korvasi akiraaliset trifenyylifosfiiniligandit Wilkinsonin katalyytissä kiraalisella fosfiiniligandilla, mikä tuotti ensimmäisen kiraalisen katalyytin [ 5] . Tämä menetelmä kehitettiin luettelemalla erilaisia ​​fosfiiniligandeja enantiomeerisen ylimäärän lisäämiseksi ja sitä sovellettiin L-DOPA :n teollisessa synteesissä [6] .

Samana vuonna Noyori julkaisi tuloksia styreenin enantioselektiivisestä syklopropanoinnista kiraalisen katalyytin läsnä ollessa [7] .

Organokatalyysissä käytetään pieniä orgaanisia molekyylejä (esim . proliinijohdannaisia , imidatsolidinonia) kiraalisina katalyytteinä [8] [9] . Biokatalyysi käyttää luonnollisia entsyymejä stereoselektiivisten muunnosten suorittamiseen.

Vaihtoehdot

On olemassa toinen lähestymistapa yhdisteiden yksittäisten stereoisomeerien synteesille, joka koostuu rasemaatin pilkkomisesta  - tuloksena olevan raseemisen tuotteen erottamisesta yksittäisiksi stereoisomeereiksi eri menetelmillä. Tämä voi olla hyödyllistä, kun käytetään molempia enantiomeerejä [10] .

Muistiinpanot

1. ↑ IUPAC Gold Book - stereoselektiivinen synteesi . Haettu 3. helmikuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 13. helmikuuta 2013. (määrätön)
2. ↑ IUPAC Gold Book - enentiomeerinen ylimäärä . Haettu 3. helmikuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 13. helmikuuta 2013. (määrätön)
3. ↑ Gnas Y., Glorius F. Kiraaliset apulaitteet - Periaatteet ja viimeaikaiset sovellukset   // Synthesis . - 2006. - Ei. 12 . - P. 1899-1930 . - doi : 10.1055/s-2006-942399 .
4. ↑ Heitbaum M., Glorius F., Escher I. Asymmetric Heterogeneous Catalysis   // Angew . Chem. Int. Ed. - 2006. - Voi. 45 , no. 29 . - P. 4732-4762 . - doi : 10.1002/anie.200504212 .
5. ↑ Knowles WS, Sabacky MJ Katalyyttinen asymmetrinen hydraus käyttäen liukoista, optisesti aktiivista rodiumkompleksia   // Chem . commun. (Lontoo). - 1968. - Ei. 22 . - s. 1445-1446 . - doi : 10.1039/C19680001445 .
6. ↑ Knowles WS Organometallisen katalyysin soveltaminen L-DOPA:n kaupalliseen tuotantoon  //  J. Chem. Educ. - 1986. - Voi. 63 , no. 3 . - s. 222 . doi : 10.1021 / ed063p222 .
7. ↑ Nozaki H., Takaya H., Moriuti S., Noyori R. Homogeeninen katalyysi diatsoyhdisteiden hajoamisessa kuparikelaattien avulla: Asymmetriset karbenoidireaktiot   // Tetrahedron . - 1968. - Voi. 24 , ei. 9 . — s. 3655–3669 . - doi : 10.1016/S0040-4020(01)91998-2 .
8. ↑ Lista B. Johdanto: Organokatalyysi  //  Chem. Rev. - 2007. - Voi. 107 , nro. 12 . - P. 5413-5415 . - doi : 10.1021/cr078412e .
9. ↑ Dalko PI, Moisan L. Organokatalyysin kultakaudella   // Angew . Chem. Int. Ed. - 2004. - Voi. 43 , nro. 39 . — s. 5138–5175 . - doi : 10.1002/anie.200400650 .
10. ↑ Potapov, 1988 , s. 47-71.

Kirjallisuus

• Potapov V.M. Stereokemia. - 2., tarkistettu. ja ylimääräistä — M .: Kemia , 1988. — 464 s. — ISBN 5-7245-0376-X .
• Morrison, J., Mosher, G. Asymmetric orgaaniset reaktiot. — M .: Mir , 1973. — 509 s.