Lipofuscin

Kokeneet kirjoittajat eivät ole vielä tarkistaneet sivun nykyistä versiota, ja se voi poiketa merkittävästi 28. syyskuuta 2019 tarkistetusta versiosta . tarkastukset vaativat 7 muokkausta .

Lipofussiini (lipofuscinum [1] ; kreikan kielestä lipo - "rasva" ja latinasta fuscus - "tumma"), joka tunnetaan myös nimellä "ikääntyvä pigmentti" , on keltaisenruskea autofluoresoiva pigmentti, joka on luonteeltaan lipidiä ja/tai glykoproteiinia, joka kerääntyy muihin kuin - solujen jakautuminen eläinten eri kudoksiin ja elimiin. Solut sisältävät pääasiassa rakeiden muodossa lysosomaalisen kalvon ympäröimiä, keskittyen ytimen ympärille [2] .

Kemiallinen koostumus

Lipofussiinin aggregaatit soluissa koostuvat hapettuneista kovalenttisesti silloitetuista proteiinien (30-70 %) ja lipidien (20-50 %) tähteistä [2] , mikä vahvistetaan eristettyjen näytteiden spektrofotometrialla [3] . Myös yli 50-vuotiaiden ihmisen aivokuoren solujen osalta on osoitettu hiilihydraattijäämien läsnäolo lipofussiinin kertymissä [4] . Lisäksi lipofuskiini sisältää metalli-ioneja, kuten rautaa, alumiinia , kalsiumia, sinkkiä, kuparia, mangaania [3] . On osoitettu, että lipofussiinin koostumus sisältää seuraavan tyyppisiä lipidejä: triglyseridit, vapaat rasvahapot, kolesteroli , fosfolipidit [5] .

Lipofuskiini sisältää myös fluoresoivia yhdisteitä, esimerkiksi N-retinylideeni-N-retinyylietanoliamiinia (A2E) verkkokalvon pigmenttiepiteelissä ja maksasoluissa [6] .

Pigmentin ominaisuudet [7]

Lipofussiinilla on sellaiset histokemialliset ominaisuudet kuin sudanofilia (johtuen koostumuksessa olevien lipidien läsnäolosta, värjätty Sudan -ryhmän rasvaliukoisilla väriaineilla ), argyrofilia (koostumuksessa olevien glykoproteiinien esiintymisen vuoksi, värjätty hopeasuoloilla), hapon vastustuskyky (ei värjää epäorgaanisilla hapoilla värjäyksen jälkeen, koska väriaine on vuorovaikutuksessa suuren määrän lipidejä pigmentin koostumuksessa) ja osmiofilia (koostumuksessa olevien lipidien vuoksi se värjäytyy osmiumsuoloilla ja näkyy elektronimikroskopialla epäsäännöllisen muotoisena homogeenisena tummana massana).

Lipofussiinin ominaisuus on sen kyky autofluoresoida. Esimerkiksi jopa 400 nm pituisilla aalloilla (ultraviolettisäteily) viritettynä havaitaan emissio 530–650 nm:n alueella.  

Lipofussiinin kertyminen soluihin ja sen rooli ikääntymisprosessissa

Useista syistä lipofussiinin esiintymistä soluissa pidetään ikääntymisen merkkinä. Vuonna 1959 osoitettiin positiivinen lineaarinen suhde ihmisen iän ja hänen sydänlihassoluissa olevan lipofussiinin määrän välillä [8] . Sama osoitettiin myöhemmin koirille [9] ja useille apinalajeille [10] . Lisäksi negatiivinen korrelaatio lipofussiinin kertymisnopeuden ja elinajanodotteen välillä eri organismeissa on havaittu useammin kuin kerran [11] [12] . Äyriäisten tutkimuksessa käytetään tekniikkaa, jolla ikä määritetään soluissa olevan lipofussiinin määrällä [13] .

Postmitoottisissa soluissa autofagian aikana lysosomit keräävät hapettuneita proteiineja ja lipidejä, jotka ovat alttiina reaktiivisille happilajeille (ROS) prosessoidakseen niitä, mutta koska hapettumisen seurauksena ilmaantuu lukuisia ristisidoksia (esimerkiksi aldehydisiltoja), sellaisesta materiaalista tulee tuhoutumaton, eikä sitä voida poistaa solusta eksosytoosin avulla [14] [15] .

Vuonna 1992 ehdotettiin mekanismia oksidatiivisen stressin vaikutukselle lipofussiinin muodostumiseen [16] . Tämän mekanismin mukaan ROS, ensisijaisesti H 2 O 2 , joka muodostuu mitokondrioissa superoksididismutaasin työn aikana , tunkeutuu lysosomeihin, jotka sisältävät imeytyneitä makromolekyylejä ja rautaa, joka oli osa lysosomin aiemmin tuhoamia metalloproteiineja . Vetyperoksidin vuorovaikutuksen seurauksena raudan kanssa muodostuu (Fenton-reaktion aikana) hydroksyyliradikaali, joka hapettaa lysosomissa olevat makromolekyylit ja johtaa ristisidosten ilmaantumiseen eli lipofussiinin muodostumiseen.

Mitokondrioiden autofagosytoosi voi edistää lipofussiinin muodostumista [17] . Vuonna 1956 ehdotetun vapaiden radikaalien ikääntymisen mekanismin mukaan mitokondriot, jotka ovat pääasiallinen ROS-lähde solussa, ovat myös suuressa määrin alttiina niiden haitallisille vaikutuksille [18] [19] . Vaurioituneet mitokondriot voivat sisältää tuhoutumattomia hapettuneita makromolekyylejä ja tuottaa jopa suurempia määriä ROS:ia kuin toiminnallisia organelleja, jotka ovat jo autofagosytoosissa, mikä edistää lipofussiinin muodostumista, minkä vahvistaa mitokondrion ATP-syntaasin c -alayksikön korkea pitoisuus hermosolujen lipofussiinissa [20 ] .

Ikääntymisen mitokondrio-lysosomaalisen teorian puitteissa on kuvattu lipofuskiiniaggregaattien vaikutusta solujen toimintoihin, ikääntymiseen ja kuolemaan [21] . Hajoamattoman lipofussiinin kerääntyminen johtaa lysosomien lisääntymiseen. Lysosomaalisten lyyttisten entsyymien synteesi jatkuu, mutta suurin osa niistä menee hukkaan lipofussiinia sisältävien lysosomien toimesta, kun taas lipofussiinittomista toiminnallisista lysosomeista puuttuu entsyymejä, jotka tuhoavat imeytyneitä makromolekyylejä ja organelleja, mikä edistää lipofussiinin muodostumista niissä [22] . Vähitellen soluihin kerääntyy vaurioituneita ei-toiminnallisia mitokondrioita, joiden käsittelyyn ei ole riittävästi autofagosyyttisiä resursseja, ja sitten kompensaatiomekanismina solut alkavat kasvaa kokoa, mutta tällä prosessilla on rajoituksensa: esim. ravinteiden kuljettaminen keskusalueelle on vaikeaa suurissa soluissa. Tämän seurauksena ikääntyneet postmitoottiset solut kuolevat ATP:n puutteesta.

Edellä mainitun lisäksi suurien määrien lipofussiinin kerääntyminen ja lysosomien lisääntyminen johtaa todennäköisesti lisääntyneeseen herkkyyteen oksidatiiviselle stressille [3] . ROS:n muodostuminen lipofuskiinia sisältävissä lysosomeissa voi vahingoittaa lysosomaalista kalvoa, minkä seurauksena lyyttisten entsyymien pääsy sytoplasmaan ja johtaa apoptoosiin tai nekroosiin [23] .

Vuonna 2012 ihmisen fibroblasteissa, joilla on stressin aiheuttama ennenaikainen ikääntyminen (SIPS), osoitettiin, että lipofussiinin kerääntyminen lysosomeihin tapahtuu makroautofagian seurauksena (aiemmin tästä prosessista vastuussa olevia autofagian spesifisiä mekanismeja ei otettu huomioon) [24] ] [25] . Kun makroautofagiaa estettiin, sytoplasmisen lipofussiinin määrä lisääntyi tutkituissa soluissa, mikä korreloi ROS-tason nousun ja solujen elinkyvyn heikkenemisen kanssa.

Aikaisemmin paljastettiin sytoplasman kanssa kosketuksissa olevan lipofussiinin kyky estää 20S- proteasomin toimintaa, koska se sitoutuu hydrofobisia aminohappotähteitä sisältävien aggregaattien ulkoalueisiin [25] [26] . Tämän eston seurauksena solujen kyky käsitellä väärin laskostuneita ja vaurioituneita proteiineja heikkenee, mikä vahingoittaa elintoimintoja ja nopeuttaa ikääntymistä.

Osallistuminen patologisiin prosesseihin

Lipofussiinin nopeutunutta muodostumista soluissa havaitaan esimerkiksi lysosomaalisiin varastosairauksiin liittyvissä hermosolujen seroidilipofuskinoosissa sekä Alzheimerin taudissa [2] .

Myös lipofussiinin mahdollista osuutta Stargardtin taudin ja ikään liittyvän silmänpohjan rappeuman patogeneesissä tutkitaan [27] . Verkkokalvon pigmenttiepiteelissä yksi lipofussiinin komponenteista on A2E, A-vitamiinin muutosten tuote näkökierrossa . Tällä alhaisen molekyylipainon omaavalla aineella on pesuaineita , mikä tarkoittaa, että se pystyy todennäköisesti vahingoittamaan lysosomaalista kalvoa, mikä johtaa lyyttisten entsyymien vuotamiseen ja solukuolemaan. Lisäksi verkkokalvon pigmenttiepiteelissä A2E altistuu valohapetukselle , minkä seurauksena muodostuu soluille myrkyllisiä yhdisteitä.

Lipofussiinin kertymisprosessien estäjät

Tiedetään, että erilaiset aineet, jotka vähentävät oksidatiivisen stressin vaikutusta solujen elinvoimaan, hidastavat lipofussiinin kertymistä. Esimerkiksi sentrofenoksiini vähentää pigmentin muodostumisnopeutta lisäämällä antioksidanttientsyymien aktiivisuutta solussa, ja ginkgo biloba -uutteella on samanlainen vaikutus lipofussiinin kertymiseen johtuen sen kyvystä siepata hydroksyyliradikaaleja [28] [29] .

Vuonna 2012 osoitettiin, että remofusiini (sorapratsaani) indusoi lipofuskiiniaggregaattien poistumista verkkokalvon pigmenttiepiteelisoluista, oletettavasti eksosytoosin seurauksena, mutta tämän ilmiön mekanismia ei tunneta [30] .

Katso myös

Lähteet

  1. ↑ Hueck W. Pigmentstudien // Ziegler Beitr Path Anat.. - 1912.
  2. ↑ 1 2 3 K. L. Double, V. N. Dedov, H. Fedorow, E. Kettle, G. M. Halliday. Neuromelaniinin ja lipofussiinin vertaileva biologia ihmisen aivoissa  (englanniksi)  // Cellular and Molecular Life Sciences. - 01.06.2008 — Voi. 65 , iss. 11 . — P. 1669–1682 . — ISSN 1420-9071 . - doi : 10.1007/s00018-008-7581-9 .
  3. ↑ 1 2 3 R. D. Jolly, B. V. Douglas, P. M. Davey, J. E. Roiri. LIPOFUSSIINI NAUDAN LIHAKSESSA JA AIVOSSA: MALLI IKÄPIGMENTIN TUTKIMUKSIIN (englanniksi) // Gerontologia. - 1995. - T. 41 , no. Suppl. 2 . — S. 283–296 . — ISSN 1423-0003 0304-324X, 1423-0003 . - doi : 10.1159/000213750 .
  4. ↑ Sebastián H Benavides, Alberto J Monserrat, Silvia Fariña, Eduardo A Porta. Peräkkäiset histokemialliset tutkimukset neuronaalisesta lipofussiinista ihmisen aivokuoressa ensimmäisestä yhdeksänteen vuosikymmeneen  //  Archives of Gerontology and Geriatrics. - 2002-05-01. — Voi. 34 , iss. 3 . — s. 219–231 . — ISSN 0167-4943 . - doi : 10.1016/S0167-4943(01)00223-0 .
  5. ↑ Ulf T Brunk, Aleksei Terman. Lipofuskiini: ikääntymiseen liittyvän kertymisen mekanismit ja vaikutus solujen toimintaan12 1Vierastoimittaja: Rajindar S. Sohal 2Tämä artikkeli on osa "Oksidatiivista stressiä ja ikääntymistä" käsittelevää arvostelusarjaa. Täydellinen luettelo kirjoituksista löytyy lehden kotisivuilta.  (englanti)  // Free Radical Biology and Medicine. - 01.09.2002. — Voi. 33 , iss. 5 . — s. 611–619 . — ISSN 0891-5849 . - doi : 10.1016/S0891-5849(02)00959-0 . Arkistoitu alkuperäisestä 3. heinäkuuta 2019.
  6. ↑ 1 2 Akiko Maeda, Tadao Maeda, Marcin Golczak, Krzysztof Palczewski. Retinopatia hiirillä, jonka aiheuttaa häiriintynyt verkkokalvon verkkokalvon puhdistuma *  (englanniksi)  // Journal of Biological Chemistry. – 26.09.2008 - T. 283 , no. 39 . — S. 26684–26693 . — ISSN 1083-351X 0021-9258, 1083-351X . - doi : 10.1074/jbc.M804505200 .
  7. ↑ Eduardo A. Porta. Pigmentit ikääntymisessä: yleiskatsaus  //  New Yorkin tiedeakatemian lehdet. - 2002. - Voi. 959 , iss. 1 . — s. 57–65 . — ISSN 1749-6632 . - doi : 10.1111/j.1749-6632.2002.tb02083.x .
  8. ↑ BL Strehler, DD Mark, AS Mildvan, MV Gee. Ikäpigmenttien kertymisnopeus ja suuruus ihmisen sydänlihakseen  // Journal of Gerontology. - 1959-10-01. - T. 14 , no. 4 . — S. 430–439 . — ISSN 0022-1422 . doi : 10.1093 / geronj/14.4.430 .
  9. ↑ JF Munnell, R. Getty. Sydämen lipofussiinin kertymisnopeus ikääntyvässä koirassa  // Journal of Gerontology. - 1.4.1968. - T. 23 , no. 2 . — S. 154–158 . — ISSN 0022-1422 . doi : 10.1093 / geronj/23.2.154 .
  10. ↑ Masatoshi Nakano, Toshiaki Mizuno, Shunji Gotoh. Sydämen lipofussiinin kertyminen rapuja syövissä apinoissa (Macaca fasicularis): Sama lipofussiinin kertymisnopeus useissa kädellislajeissa  // Ikääntymisen ja kehityksen mekanismit. - 1993-01. - T. 66 , no. 3 . — S. 243–248 . — ISSN 0047-6374 . - doi : 10.1016/0047-6374(93)90011-f .
  11. ↑ MRJ Sheehy, JG Greenwood, DR Fielder. Lipofuskiini tietueena "elinasteesta" vesipoikilotermissä  // The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. - 11.1.1995. - T. 50A , no. 6 . — s. B327–B336 . - ISSN 1758-535X 1079-5006, 1758-535X . doi : 10.1093 / gerona/50a.6.b327 .
  12. ↑ Hideaki Hosokawa, Naoaki Ishii, Hideyuki Ishida, Kohji Ichimori, Hiroe Nakazawa. Fluoresoivan materiaalin nopeat kertymät ikääntyessä Caenorhabditis elegansin happiherkässä mutantissa mev-1  // Ikääntymisen ja kehityksen mekanismit. - 1994-06. - T. 74 , no. 3 . — S. 161–170 . — ISSN 0047-6374 . - doi : 10.1016/0047-6374(94)90087-6 .
  13. ↑ Kerry E. Maxwell, Thomas R. Matthews, Matt RJ Sheehy, Rodney D. Bertelsen, Charles D. Derby. Neurolipofuskiini on iän mitta Panulirus argusissa, Karibian piikihummereissa, Floridassa  // The Biological Bulletin. - 01.08.2007. - T. 213 , no. 1 . - S. 55-66 . — ISSN 0006-3185 . - doi : 10.2307/25066618 . Arkistoitu alkuperäisestä 30. marraskuuta 2021.
  14. ↑ Kiyomi Kikugawa, Tetsuta Kato, Masatoshi Beppu, Akira Hayasaka. Fluoresoivat ja ristisilloitetut proteiinit, joita muodostavat vapaat radikaalit ja aldehydilajit, jotka syntyvät lipidien hapettumisen aikana  // Lipofuscin ja seroidipigmentit. — Boston, MA: Springer US, 1990. — s. 345–357 .
  15. ↑ Aleksei Terman, Ulf T Brunk. Seroidin / lipofussiinin hajoavuudesta ja eksosytoosista viljellyissä rotan sydämen myosyyteissä  // Ikääntymisen ja kehityksen mekanismit. - 1998-01. - T. 100 , ei. 2 . — S. 145–156 . — ISSN 0047-6374 . - doi : 10.1016/s0047-6374(97)00129-2 .
  16. ↑ Ulf T. Brunk, Charles B. Jones, Rajindar S. Sohal. Uusi hypoteesi lipofuskinogeneesistä ja solujen ikääntymisestä, joka perustuu oksidatiivisen stressin ja autofagosytoosin välisiin vuorovaikutuksiin  // Mutaatiotutkimus/DNAging. - 1992-09. - T. 275 , no. 3-6 . — S. 395–403 . — ISSN 0921-8734 . - doi : 10.1016/0921-8734(92)90042-n .
  17. ↑ V. P. Collins, B. Arborgh, U. Brunk, J. P. Schellens. Rotan maksan mitokondrioiden fagosytoosi ja hajoaminen viljellyillä ihmisen gliasoluilla  // Laboratory Investigation; Journal of Technical Methods and Pathology. - 1980-02. - T. 42 , no. 2 . — S. 209–216 . — ISSN 0023-6837 . Arkistoitu alkuperäisestä 30. marraskuuta 2021.
  18. ↑ Harman D. Ikääntyminen: vapaiden radikaalien ja säteilykemiaan perustuva teoria  // Journal of gerontology. – 1956.
  19. ↑ Enrique Cadenas, Kelvin JA Davies. Mitokondrioiden vapaiden radikaalien muodostuminen, oksidatiivinen stressi ja ikääntyminen11  // Free Radical Biology and Medicine. - 2000-08. - T. 29 , no. 3-4 . — S. 222–230 . — ISSN 0891-5849 . - doi : 10.1016/s0891-5849(00)00317-8 .
  20. ↑ M. Elleder, J. Sokolová, M. Hřebíček. Mitokondrion ATP-syntaasin (SCMAS) alayksikön c seurantatutkimus Battenin taudissa ja siihen liittymättömissä lysosomaalisissa häiriöissä  // Acta Neuropathologica. – 18.4.1997. - T. 93 , no. 4 . — S. 379–390 . — ISSN 1432-0533 0001-6322, 1432-0533 . - doi : 10.1007/s004010050629 .
  21. ↑ Ulf T. Brunk, Aleksei Terman. Ikääntymisen mitokondrio-lysosomaalisen akselin teoria  (englanniksi)  // European Journal of Biochemistry. - 2002. - Voi. 269 , iss. 8 . — s. 1996–2002 . — ISSN 1432-1033 . - doi : 10.1046/j.1432-1033.2002.02869.x .
  22. ↑ Aleksei Terman, Helge Dalen, Ulf T Brunk. Seroidi/lipofussiinilla ladatut ihmisen fibroblastit osoittavat lyhentynyttä eloonjäämisaikaa ja vähentynyttä autofagosytoosia aminohapponälkään ☆  //  Experimental Gerontology. – 12.1.1999. — Voi. 34 , iss. 8 . — s. 943–957 . — ISSN 0531-5565 . - doi : 10.1016/S0531-5565(99)00070-4 .
  23. ↑ UT Brunk, J. Neuzil, JW Eaton. Lysosomin osallistuminen apoptoosiin  // Redox-raportti. - 2001-04-01. - T. 6 , no. 2 . - S. 91-97 . — ISSN 1351-0002 . - doi : 10.1179/135100001101536094 .
  24. ↑ Annika Höhn, Anna Sittig, Tobias Jung, Stefanie Grimm, Tilman Grune. Lipofussiini muodostuu makroautofagiasta ja lysosomaalisesta aktiivisuudesta riippumatta stressin aiheuttamissa ennenaikaisesti vanhentuvissa ihmisen fibroblasteissa  //  Free Radical Biology and Medicine. – 11.11.2012. — Voi. 53 , iss. 9 . - s. 1760-1769 . — ISSN 0891-5849 . - doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2012.08.591 .
  25. ↑ 1 2 Annika Höhn, Tilman Grune. Lipofuscin: makroautofagian muodostuminen, vaikutukset ja rooli  (englanniksi)  // Redox Biology. – 1.1.2013. — Voi. 1 , iss. 1 . — s. 140–144 . — ISSN 2213-2317 . - doi : 10.1016/j.redox.2013.01.006 . Arkistoitu alkuperäisestä 30. marraskuuta 2021.
  26. ↑ Annika Höhn, Tobias Jung, Stefanie Grimm, Betül Catalgol, Daniela Weber. Lipofussiini estää proteasomia sitoutumalla pintamotiiveihin  //  Free Radical Biology and Medicine. - 01-03-2011. — Voi. 50 , iss. 5 . — s. 585–591 . — ISSN 0891-5849 . - doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2010.12.011 .
  27. ↑ Janet R. Sparrow, Mike Boulton. RPE-lipofuskiini ja sen rooli verkkokalvon patobiologiassa  //  Experimental Eye Research. - 01.5.2005. — Voi. 80 , iss. 5 . — s. 595–606 . — ISSN 0014-4835 . - doi : 10.1016/j.exer.2005.01.007 .
  28. ↑ D. Roy, D. N. Pathak, R. Singh. Sentrofenoksiinin vaikutus antioksidanttisiin entsyymeihin ikääntyvien rotan aivojen eri alueilla  //  Kokeellinen gerontologia. - 1.1.1983. — Voi. 18 , iss. 3 . — s. 185–197 . — ISSN 0531-5565 . - doi : 10.1016/0531-5565(83)90031-1 .
  29. ↑ Shang-Zhen Huang, Yan-Jun Luo, Li Wang, Ke-Yin Cai. Ginkgo biloba -uutteen vaikutus maksaan ikääntyneillä rotilla  (englanniksi)  // World Journal of Gastroenterology. - 7.1.2005. — Voi. 11 , iss. 1 . — s. 132–135 . - doi : 10.3748/wjg.v11.i1.132 . Arkistoitu alkuperäisestä 30. marraskuuta 2021.
  30. ↑ Sylvie Julien, Ulrich Schraermeyer. Lipofussiini voidaan poistaa apinoiden verkkokalvon pigmenttiepiteelistä  //  Neurobiology of Aging. – 10.10.2012. — Voi. 33 , iss. 10 . — s. 2390–2397 . — ISSN 0197-4580 . - doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2011.12.009 .