Epigenetiikka on tutkimus geenien ilmentymisen muutoksista. Ilmentyminen (muutos geeniaktiivisuudessa) tapahtuu DNA :n metylaation , histonien asetylaation ja mikro-RNA- modifioinnin kautta . Tällaiset epigeneettiset muutokset voivat olla periytyviä ja sitten ne vaikuttavat evoluutioon . Nykyaikainen tutkimus on käynnissä ja on jo käynyt selväksi, että epigenetiikan vaikutus kaikkiin eläviin organismeihin on suuri . [yksi]
DNA:n metylaatio on prosessi, jolla metyyliryhmät kiinnittyvät DNA - molekyyliin. Metylaatio muuttaa DNA-segmentin aktiivisuutta muuttamatta itse DNA-sekvenssiä (eli se ei aiheuta mutaatiota). Histonit ovat proteiineja, joita löytyy solujen ytimistä. He pakkaavat ja tilaavat DNA:ta nukleosomeihin . DNA:n metylaatio ja histonimuunnos ovat kaksi epigeneettistä mekanismia, jotka säätelevät geenien ilmentymistä kasveissa. DNA:n metylaatio voi olla vakaa prosessi solunjakautumisen aikana, mikä mahdollistaa geenimetylaation siirtymisen samoihin geeneihin genomissa . DNA:n metylaatiosta demetylaasin avulla voi tulla palautuva prosessi. Histonien modifikaatio on myös palautuva prosessi, jossa asetyylihistonit poistetaan deasetylaasin vaikutuksesta . Kasvien ympäristötekijöistä johtuvat lajien väliset erot liittyvät yksivuotisten ja monivuotisten kasvilajien väliseen eroon. Jokaisella kasvilla on lopulta omat yksilölliset mukautumisvasteensa. [2]
Histonimetylaation muodot aiheuttavat tiettyjen geenien tukahduttamista, nämä muutokset periytyvät vakaasti mitoosin kautta , mutta ne voidaan pyyhkiä pois meioosin aikana ajan myötä. Tämän kasvin alhaisille talvilämpötiloille altistuneet kukinta-ajat osoittavat tämän metylaatiovaikutuksen. Histonimetylaatio osallistuu kukinnan estäjän (suppressorin) ilmentymisen vaimentamiseen kylmän sään alkaessa. Talyan vuoden ikäisessä kumikukkassa samanlainen histonimetylaatio periytyy vakaasti mitoosin kautta palattuaan lämpimään ajanjaksoon. Näin kasvi voi kukkia jatkuvasti keväällä ja kesällä, kunnes se ikääntyy. Monivuotisissa sukulaiskasveissa histonimodifikaatio katoaa kuitenkin nopeasti lämpötilan nousun jälkeen ja mahdollistaa päinvastoin inhibiittorin vaikutuksen lisäämisen ja kukinnan rajoittamisen lyhyelle aikavälille; monivuotiselle kasveille tämä on tapa säilyttää ravinteita seuraavalle vuodelle. Siten histonien epigeneettiset modifikaatiot hallitsevat Talin apilan keskeistä adaptiivista ominaisuutta, ja samalla modifikaatio muuttuu nopeasti evoluution aikana, mikä on strategioita onnistuneelle lisääntymiselle. [3]
Muissa kokeissa Talin epigeneettisiä mekanismeja on testattu herkkyyden kuivuudelle ja ravinteiden puutteelle. Kokeeseen valittiin kasvit, joilla oli samankaltaisimmat genomit. Eri olosuhteisiin sijoitetut kasvit osoittivat merkittävää adaptiivisen epigenetiikan periytyvyyttä. Metylaatiolla tuotetut ominaisuudet, jotka olivat tärkeitä selviytymiselle, välittyivät onnistuneesti lisääntymisen aikana. DNA-metylaatio antoi erilaisen juurten jakautumisen, kuivuuden kestävyyden, plastisuuden erityyppisille ravintoaineille. Tämä viittaa siihen, että vain epigeneettinen vaihtelu ja sopeutuminen johtavat nopeaan evoluutioon. [2]
Stressin aiheuttamat muutokset DNA :n metylaatiossa periytyvät suvuttomissa voikuissa. Geneettisesti samankaltaiset kasvit altistuvat erilaisille ympäristörasituksille. ja sitten heidän jälkeläisensä kasvatettiin rauhallisessa ekologisessa ympäristössä. Monet ympäristöstressistä aiheuttivat metylaatiota genomissa ja nämä muutokset siirtyivät seuraavan sukupolven voikukkiin. Pääteltiin, että tällainen perinnöllisyys mahdollistaa kasvien korkean plastisuuden kasvien selviytymiselle kaikissa olosuhteissa, korkeasta kosteudesta kuivuuteen ja tulipaloihin. [3]
b1-geenin paramutaatio maississa. b1 - geeni koodaa suurta transkriptiotekijää , joka osallistuu antosyaanien synteesiin . Kun BI-geeni ekspressoituu, kasvit keräävät antosyaaneja kudoksiinsa, mikä johtaa violettiin kasvin väriin. BI-alleelilla on korkea b1-ekspressio, mikä johtaa kalvojen ja kuorien tummaan pigmentaatioon. Kun taas B-alleelilla on alhainen b1-ekspressio, mikä johtaa alhaiseen pigmentaatioon näissä kudoksissa. Kun homotsygoottiset BI-vanhemmat kasvatetaan homotsygoottisten B'-vanhempien kanssa, heidän F1-jälkeläisillä on alhainen pigmentaatio. Tämä johtuu b1-geenin "hiljentymisestä". Kun F1-kasvit risteytetään, niiden F2-jälkeläisillä on alhainen pigmentaatio ja alhainen b1-ekspressio. [4] [5] [6] [7]
Mikä tahansa F2-kasvi, joka risteytyy homotsygoottisen BI-kasvin kanssa, tuottaa jälkeläisiä, joilla on alhainen pigmentaatio ja b1-ekspressio. Tumman pigmentin F2-jälkeläisten puuttuminen on esimerkki ei- Mendelin perinnöstä , ja lisätutkimukset ovat osoittaneet, että BI-alleeli muuttuu B':ksi epigeneettisten mekanismien kautta eikä DNA-sekvenssimuutosten ja geenimutaatioiden kautta. [4] [6] [5] [7]
B'- ja BI-alleelit ovat identtisiä DNA-sekvenssiltään, mutta eroavat DNA:n metylaatiosta ja nukleaarisista kromosomaalisista vuorovaikutuksista. Toisinaan tapahtuu spontaani mutaatio BI:stä B':ksi, mutta kääntymistä B':stä BI:ksi (vihreästä violettiin) ei ole koskaan tapahtunut, vaikka kasvihuone- ja kenttäkokeissa on tehty tuhansia havaintoja tuhansista kasveista 50 vuoden aikana. [kahdeksan]
Myös riisin epigeneettisen periytymisen kokeellisesti vahvistettuja tapauksia on kirjattu. Riisin versot altistettiin simuloidulle kuivuudelle, ja sitten ne osoittivat lisääntynyttä kuivuuden sietokykyä 11 sukupolven aikana. "Kokaistuneiden" riisinversojen vastustuskyky kuivuudessa johtuu suunnatuista muutoksista DNA:n metylaatiossa koko genomissa, nämä muutokset periytyivät lopulta myöhemmän metylaation muodossa jokaisessa kasvisukupolvessa. [9] [10] [11]
Toisessa kokeessa kasveja hyökkäsivät kasveja syövät toukat useiden sukupolvien ajan, sitten näiden kasvien jälkeläiset osoittivat suurempaa vastustuskykyä toukkien syömiselle, DNA kokonaisuutena ei muuttunut, mutta genomin metylaatio DNA:ssa muuttui jälleen. Ja niille kasveille, jotka kasvoivat ilman toukkahyökkäystä, ei ollut tällaisia mukautuksia. [kymmenen]
Ihmisten ja kädellisten CpG- metylaatiomallien vertailu on osoittanut, että ihmisissä on yli 800 geeniä, jotka eroavat metylaatiokuvioistaan orangutaneissa , gorilloissa , simpansseissa ja bonoboissa . Vaikka ihmisillä ja nimetyillä apinoilla on samat geenit, metylaatioerot selittävät ihmisten ja apinoiden fenotyyppisen eron ja yleensä samojen geenien fenotyyppisen vaihtelun. Kaikki nämä geenit ovat jotenkin vastuussa ihmisten ja apinoiden fyysisestä kehityksestä. Tämän seurauksena ihmiset eivät eroa apinoista geenitasolla proteiinisekvenssien, vaan geenien epigeneettisten muutosten perusteella.
Tutkimushetkellä on selvää, että ihmisillä 171 geeniä metyloituu eri tavalla kuin apinoissa. Geeni 101 on myös ainutlaatuisesti metyloitunut simpansseissa ja bonoboissa. Gorillassa metyloituu 101 geeniä ja orangutaneissa 450 geeniä. Esimerkiksi geenit, jotka osallistuvat verenpaineen säätelyyn ja sisäkorvan puoliympyrän muotoisen kanavan kehittämiseen , ovat erittäin metyloituneita ihmisillä, mutta eivät apinoilla. Tunnetaan myös 184 geeniä, jotka toistuvat täysin ihmisten ja simpanssien proteiinien rakenteessa, mutta eroavat toisistaan epigeneettisissä olosuhteissa. Juuri metylaatio tekee järkevästä ihmisestä sen, mikä hän on, eikä itse geenisarja, joka jopa 99 % toistaa simpanssien ja muiden korkeampien kädellisten geenisarjaa. Tämä todistaa epigenetiikan tärkeän roolin ihmisten ja apinoiden evoluutiossa yleensä [12] .
On osoitettu, että säätelyelementtien muutokset vaikuttavat geenin transkription alkukohtiin. 471-DNA-sekvenssi on rikastunut tai tyhjentynyt H3K4: n histonimetylaation suhteen simpanssien, ihmisten ja makakien etukuoressa. Näistä sekvensseistä 33 metyloituu selektiivisesti hermosolujen kromatiinissa lapsilla ja aikuisilla. Yksi metyloituneista lokuksista on DPP10. Tämä geeni on myös vastuussa hominidien mukautumisesta, jotka liittyvät korkeampaan nukleotidisubstituutioiden määrään ja useisiin muihin säätelyparametreihin, joita ihmisillä on ja jotka puuttuvat muilta kädellisiltä. TSS-kromatiinin epigeneettinen säätely on tunnistettu tärkeäksi kehitykseksi geeniekspression kehityksessä ihmisen aivoissa. Näillä geeneillä on rooli samanaikaisesti ihmisten kognitiivisissa prosesseissa ja neurologisissa häiriöissä [13]
Ihmisten ja kädellisten siittiöiden metylaatioprofiilien analyysi osoitti, että epigeneettinen säätely on aktiivista myös tässä. Nisäkässolujen DNA-metylaatiokuvioiden uudelleenohjelmointi tapahtuu solun alkion aikana . Metylaatiota ihmisen ja simpanssin siittiöissä voidaan verrata metylaatioon alkion kantasoluissa . Siittiösolujen ja alkion kantasolujen välillä on havaittu monia eroja metylaatiossa. Monilla ihmisen ja simpanssin siittiöiden promoottorilla on erilainen metylaatio. Siten metylaatio eroaa siittiöiden ja kantasolujen välillä samassa organismissa sekä ihmisen ja kädellisen siittiöiden välillä. Tämä saattaa viitata syihin kädellisten ja Homo sapiensin välisiin fenotyyppieroihin. [13]
Vuonna 1998 tehtiin koe Drosophilassa Sveitsissä. Tutkija Renato Paro Baselin yliopistosta teki seuraavaa - mutaatioiden seurauksena hedelmäkärpäsillä oli keltaiset silmät, normaalisti ne ovat punaisia. Mutta ympäristön lämpötilan noustessa Drosophilan silmät muuttuivat punaisiksi ja sitten heidän jälkeläisensä syntyivät myös punaisilla silmillä. Todettiin, että kromosomielementti aktivoitui kärpäsissä, se muutti silmien väriä. Tämä on esimerkki siitä, että lapset ovat perineet ominaisuuksia, jotka heidän vanhempansa ovat saaneet elämänsä aikana. Punasilmäisyys säilyi myös lisääntymisen aikana vielä neljän sukupolven ajan, mutta nämä sukupolvet eivät enää olleet alttiina lämpövaikutuksille. [neljätoista]
MehiläisetMehiläisillä Apis mellifera fenotyypin muutos epigeneettisellä tasolla tapahtuu ruoan tyypin muutoksen kautta. Työmehiläiset ruokkivat toukkia emoaineella . Mutta samaan aikaan ruokinnan kesto vaihtelee. Toukista, joita ruokitaan emoaineella pidempään, tulee kuningattaria. Näissä mehiläisissä tapahtuu epigeneettisiä muutoksia, jotka erottavat ne yksinkertaisista työmehiläisistä. Queens on lisännyt juveniilihormonisynteesiä ja TOR-signalointireitin aktivointia sekä insuliinin signalointireitin lisääntynyttä modulaatiota. Todiste siitä, että juuri epigeneettiset mekanismit tekevät mehiläisyksilöistä niin erilaisia, on se, että kuningatar munii täysin identtisiä munia kenkoihin . Ne eivät eroa geneettisesti toisistaan. [viisitoista]
Droonit kasvavat hedelmöittämättömistä munista . Maidon keston avulla hedelmöitetyistä saadaan joko kuningattaret tai työmehiläiset. Kuningattaret ovat lopulta suurempia ja elävät paljon pidempään kuin työmehiläiset. Ero kuningattaren ja työmehiläisen elinajanodoteissa on 100-kertainen, työmehiläiset elävät kesällä 15-38 päivää, talvella 150-200 päivää. Kuningatar elää 1-2 vuotta. Juuri toukkavaiheen ravinnolla on niin vahva vaikutus hyönteisiin ja se todistaa selvästi elinikäisten epigeneettisten muutosten tärkeyden genomissa. Mehiläisissä emoaine stimuloi aktiivista DNA :n metylaatiota ; eri taksoneissa CG-pareilla rikastettujen DNA-alueiden metylaatio geenin promoottorialueella johtaa sen transkription estymiseen . [viisitoista]
Mehiläistutkimuksessa Dnmt3-geenin ilmentymistä tukahdutettiin käyttämällä siRNA :ta . Tämä geeni koodaa entsyymiä , joka puolestaan katalysoi DNA:n metylaatiota. Tämän seurauksena 72 prosentilla kuoriutuneista naaraista oli merkkejä kuningattareista. [16] Yli 550 geenin on havaittu metyloituneen eri tavalla työmehiläisten ja kuningattaren aivoissa. [17] Suurimmat erot havaittiin insuliinin ja juveniilihormonin signalointireiteissä sekä anaplastisen lymfooman kinaasigeenissä . Kinaasigeenillä on tärkeä rooli aineenvaihdunnan säätelyssä . Kuningattarilla DNA-metylaation taso nousi toukkien kehitysvaiheen toisesta neljänteen päivään. Työssäkäyvien toukkien metylaatio lisääntyi kaikissa kehitysvaiheissa. Yli 4 500 geeniä metyloituu eri tavalla sekä kuninkaassa että työntekijöissä. Sisältää jyrkkiä eroja, jotka paljastuvat hypoksisesta stressistä vastaavissa geeneissä . Työmehiläiset osoittivat korkeampaa hypoksisen signaalireitin tekijöiden HIFα/Sima, HIFp/Tango ja PHD/Fatig transkriptiotasoa. Kuningattarilla on korkeampi kahden geenin ilmentymistaso, jotka vastaavat oksidatiivisten vaurioiden korjaamisesta ja ehkäisystä, kun taas työmehiläisillä näiden geenien toiminta on päinvastoin heikentynyt. [viisitoista]
[18] Randy Jirtlen ja Robert Waterlandin Duken yliopistossa suorittamat hiiritutkimukset. Tiedemiehet ovat lisänneet tavallisiin hiiriin keinotekoisen geenin, jonka ansiosta ne syntyivät keltaisina, liikalihavuudelle ja taudeille alttiita - agouti-hiiriä. Sitten sukupolvi tällaisia hiiriä, jotka olivat jo raskaana, alkoivat lisätä rehuun foolihappoa , B12 -vitamiinia , koliinia ja metioniinia . Seurauksena sairaista hiiristä syntyi terveitä jälkeläisiä, mutta heistä agoutia tehnyt geeni ei kadonnut genomista, se säilyi, mutta hukkui epigeneettisiin mekanismeihin, ja epigenetiikka puolestaan toimii aktiivisesti, kun em. aineita lisätään ruokavalioon. Ruokavalion muuttaminen pystyi muuttamaan genomin epigenetiikkaa ja neutraloimaan geenien haitallisen mutaation. Muutosten vaikutus säilytettiin muutaman seuraavan sukupolven aikana, kun taas toisen ja sitä seuraavien sukupolvien ravinnosta tehtiin yhteinen. [14] [19] [20] [21]
Kanadalaiset biologit Michael Meaney ja kollegat McGill-yliopistossa suorittivat kokeen nimeltä "licck and groom". He tutkivat emon hoidon vaikutusta rottien pentuihin. Rotat jaettiin kahteen ryhmään. Osa syntyneistä rotanpennuista otettiin pois emostaan heti syntymän jälkeen. Rotanpennut, jotka eivät saaneet äidin hoitoa (mukaan lukien nuoleminen), kasvoivat hermostuneiksi, välinpitämättömiksi ja aggressiivisesti pelkuriksi. Kaikki emolleen jääneet rotanpennut kehittyivät niin kuin rotille kuuluukin - energisiä, koulutettavia, sosiaalisesti aktiivisia. Heräsi kysymyksiä, millä tasolla reaktio hoitoon ja välinpitämättömyyteen tapahtuu rotilla. Vastaus saatiin DNA-analyysin jälkeen. Vieroitetut rotanpennut kokivat negatiivisia epigeneettisiä muutoksia genomissa, erityisesti ne, jotka olivat vastuussa aivojen hippokampuksen alueesta . Hippokampuksessa stressihormonireseptorien määrä väheni. Tästä johtuu hermoston riittämätön reaktio kaikkiin ulkoisiin ärsykkeisiin - ääni, lämpötila, muut rotat. Hippokampus tuotti jatkuvasti liiallisia määriä stressihormoneja . Sitä vastoin emojen kasvattamissa rotanpentuissa aivoturso toimi normaalisti [22] [19] [20]
Myös rotilla paljastui esimerkkejä emojen erilaisesta käyttäytymisestä. On äitejä, jotka huolehtivat aktiivisesti rotista, on niitä, jotka päinvastoin omistavat vähän aikaa lapsille. Seurauksena oli, että ne rotat, jotka kasvoivat huolehtivan äidin kanssa, saivat paljon nuolemista, siivoamista, ruokintaa, kasvoivat vähemmän pelokkaiksi, heillä oli parempia taipumus oppia ja siten paremmin sopeutua selviytymiseen ja menestyksekkääseen lisääntymiseen. Päinvastoin, huolimattomien emojen liian hermostuneilla rotanpennuilla on alhainen mahdollisuus lisääntymiseen . Tärkein jakso oli ensimmäinen viikko syntymän jälkeen, tänä aikana rotanpentujen epigeneettinen järjestelmä on joustavin ja genomin muutoksille altis, ja sen seurauksena se vaikuttaa lisämunuaisiin , hypotalamukseen ja aivolisäkkeeseen . Huolehtivien äitien rotat, jotka asetettiin stressaaviin tilanteisiin (hännästä riippuva, vesisäiliöön laskeutuminen) eivät antaneet periksi pitkään aikaan, yrittäen selviytyä epämukavasta, vaarallisesta tilanteesta viimeiseen asti. Rotat, jotka eivät saaneet kiintymys ja huolenpito vaipuivat nopeasti apatiaan, epätoivoon. [19]
Tutkimuksen aikana tutkijat saavuttivat bisulfaattisekvensoinnilla glukokortikoidireseptorin säätelyalueen - eksonin 17. Hoitavien emojen rotanpennuilla ei esiintynyt sytosiinin metylaatiota eksonissa 17. Tämän vuoksi geeni transkriptoi aktiivisesti , ja histonin asetylaatiotaso on korkea, ja tämä osoittaa aktiivisen kromatiinin . Laiminlyötyissä rotanpentuissa eksonissa 17 oleva sytosiini metyloituu ja sen mRNA:n ilmentyminen vähenee [19] .
Seuraava koe osoitti, että äidin käyttäytyminen vaikuttaa suoraan epigeneettisiin muutoksiin eksonissa 17. 12 tunnin aikana syntymän jälkeen rotanpentuja otettiin emostaan, osa annettiin hoitaville rottapuolisoille ja osa ei välittänyt. Hoitavilla äideillä ei ollut sytosiinien metylaatiota eksonissa 17, eivätkä ne eronneet oman äitinsä kasvattamista rotista. Välittämättömissä äitipuolisoissa sytosiinin metylaatio eksonissa 17 oli sama kuin ei-hoitavissa äitipuolissa, sytosiini oli tukahdutettu ja eksoni 17 toimi paljon huonommin. Yritys yksinkertaisesti kompensoida metylaatiota kemikaaleilla (etenkin deasetylaasi -inhibiittorin TSA:n avulla) ei kuitenkaan toimi, mikä tarkoittaa, että äitiyshoito laukaisee tai ei laukaise paljon laajempaa epigeneettisten reaktioiden sarjaa kehossa ja ei rajoitu vain vaikutukseen sytosiiniin eksonissa 17, vaan laajempaan vaikutusalueen suhteen. [19]
Tutkittaessa epigenetiikan muutosten siirtymistä rottien sukupuolen mukaan, kävi ilmi, että suurin vaikutus saadaan uroksilla, jotka ovat kasvaneet välittämättömien emojen toimesta. Välittämättömien äitien naiset selviytyivät paremmin tehtävistä, eivätkä he osoittaneet masennusta. Oletetaan, että äitien sukupuolihormonit vaikuttavat miehiin ja naisiin eri tavalla. Sitten rotanpennut vieroitettiin emostaan ruokinnan alkuvaiheessa, enimmäkseen uroksilla oli ahdistuneen käytöksen oireita. Nämä urokset risteytettiin synnyttämättömien naaraiden kanssa, ja tuloksena syntyneet rotanpennut saivat normaalia hoitoa ja kehittyivät normaalilla alueella. Kuitenkin toisessa sukupolvessa naiset alkoivat osoittaa masennuksen ja ahdistuksen merkkejä, kun taas miehillä ei, he olivat normaaleja. Kolmannessa sukupolvessa miehillä oli jälleen masennusta ja ahdistusta. Tämä osoittaa epäjatkuvaa, mutta melko pitkää masennuksen periytymistä, vähintään 4 sukupolvea eteenpäin, ja on esimerkki yksilöiden elämän aikana hankittujen ominaisuuksien epigeneettisestä periytymisestä. Lainaus: [23] [24]
" CpG-saarten hypermetylaatio MeCP2-, CB1-geenien säätelyalueilla ja CRFR2-geenin säätelyalueen hypometylaatio johtivat näiden geenien mRNA:n ilmentymisen vähenemiseen. Samaan aikaan metylaatiossa ei tapahtunut muutoksia. serotoniinireseptorigeenin (jolla on merkittävä rooli masennuksen kehittymisessä ) ja monoaminooksidaasin (katalysoi serotoniinin hajoamista ) geenien säätelyalueet Eri geeneissä samanaikaisesti tapahtuvat metylaatiotasojen muutokset viittaavat siihen, että monet geenit vaikuttavat yksilöiden käyttäytymiseen .
Tämän tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että synnytyksen jälkeinen stressi ei koske vain lapsia, vaan myös kauempana olevia jälkeläisiä . " [18]
Ihmisille epigeneettisten prosessien tutkimukset vaikeuttavat useat tekijät. Ei ole mahdollista vain kokeilla suoraan. Myös ihmisyhteisö on monimutkainen joukko sekoittuvia geenejä, ilmastovaikutuksia, kulttuuritekijöitä, stressiä ja ravitsemuksellisia ominaisuuksia. Klassinen DNA-perintö voi osoittaa tarkasti ihmisten fenotyyppiset ominaisuudet. Hän ei kuitenkaan pysty täysin selittämään, miksi lapset joskus perivät vanhemmiltaan merkkejä, jotka on selvästi hankittu elämän aikana ja sitten välittyneet lisääntymisen aikana. [25] [26]
Massiivisin ja tarkin projekti tähän mennessä on epigenetiikan tutkimus Alankomaiden nälänhätätalven 1944-1945 esimerkillä . Tämän esimerkin mukavuus on, että ihmiset, jotka selvisivät siitä hengissä, tiedetään tarkasti, kuinka kauan ihmiset olivat nälkäisiä, sekä tarkasti määritelty nälkä-alue. 4,4 miljoonaa ihmistä selvisi nälänhädästä, se kesti marraskuusta 1944 toukokuuhun 1945. Nälänhädän aikana syntyneitä lapsia oli syntymän jälkeen vähemmän kuin vuotta ennen nälänhätää syntyneitä. Ja ihmisten koon pieneneminen kesti kaksi sukupolvea. Näillä lapsilla on lisääntynyt glukoosi -intoleranssin riski aikuisiässä. Tutkimukset ovat paljastaneet DNA-metylaation näissä yksilöissä, jotka kaikki ovat syntyneet äideille, jotka kantoivat niitä nälkäisen talven aikana. On ehdotuksia, että metylaatio hidasti PIM3-geeniä, joka on vastuussa aineenvaihduntanopeudesta , ja mitä hitaampi geeni, sitä hitaampi aineenvaihdunta. Yleensä näitä tosiasioita kutsutaan hollantilaisen nälkäisen talvisyndroomaksi. [27] [28]
Tästä nälänhädästä selvinneiden äitien ja isoäitien lapsilla ja lastenlapsilla oli enemmän aineenvaihduntasairauksia, sydän- ja verisuonitauteja. Heillä oli todennäköisemmin skitsofrenia , skitsotyyppiset ja neurologiset häiriöt. [29] [30] Nälän vaikutukset eivät ole samat kaikille lapsille, ja ne vaihtelevat sukulaisasteen ja sukulaislinjojen mukaan.
1 - Korkeampi painoindeksi pojilla 9-vuotiaana, tämä periytyi isiltä.
2 - Tyttäreillä ei ollut kohonnutta painoindeksiä 9-vuotiaana, mutta he aloittivat tupakoinnin aikaisemmin .
3 - Isän puoleisen isoisän nälkä liittyy vain lastenlasten (poikien) kuolevaisuuteen, mutta ei tyttärentytäriin (tyttöihin).
4 - Isän isoäidin nälkä yhdistettiin tyttärentytärten kuolleisuuteen .
5 - Huono isän ravitsemus ja hyvä äidin ravitsemus liittyvät pienempään lasten sydän- ja verisuonisairauksien riskiin. [31]
Joissakin tapauksissa on havaittu ekspression menetystä genomissa, mikä on johtanut Prader-Willin oireyhtymään ja Angelmanin oireyhtymään . Tutkimuksessa kävi ilmi, että tämä johtuu epigeneettisistä muutoksista molemmissa alleeleissa , mutta ei geneettisestä DNA-mutaatiosta. Kaikissa 19 kirjatussa tällaisten patologioiden tapauksessa ne liittyvät selvästi nälänhädästä selvinneiden lasten ja esi-isiensä väliseen sukulaisuuteen. Erityisesti isillä oli kromosomi , jossa oli äidin mutatoitunut SNURF-SNRPN-leima, jonka isät perivät puolestaan isoäidillään. MLH1-geenin epigeneettisiä muutoksia todettiin kahdella henkilöllä, mutta itse geenissä ei ollut mutaatiota, joten perinnöllisen ei-polypoosisen paksusuolensyövän muodossa olevaa sairautta ei havaittu, ja geenimutaation tapauksessa tämä tautia esiintyy ihmisillä. [27]
On todettu, että isälinja on vastuussa sellaisten tyttärien syntymäpainon säätelystä, joilla on mahdollinen riski sairastua rintasyöpään . [32] [33]
Glukokortikoidireseptorin ilmentymisen epigeneettistä modifikaatiota havaitaan lapsilla, jotka ovat kokeneet lapsuudessa hyväksikäyttöä, hyväksikäyttöä, seksuaalista hyväksikäyttöä tai vanhempansa laiminlyöneet lasta . Näillä reseptoreilla on tärkeä rooli hypotalamuksen , aivolisäkkeen ja lisämunuaisten toiminnassa . Eläinkokeet osoittavat, että epigeneettiset muutokset riippuvat äidin ja lapsen välisestä suhteesta. Vauvat myös perivät epigeneettisiä muutoksia äideillään raskausvaiheessa . Jos äidit joutuivat raskauden aikana väkivallan ja stressin kohteeksi, heidän lapsillaan oli epigeneettisiä muutoksia glukokortikoidireseptoreista vastuussa olevassa geenissä, ja he olivat alttiita korkealle ahdistustasolle ja taipuivat helpommin stressiin. Naisten altistuminen dietyylistilbestrol -aineelle johtaa siihen, että lapsenlapsilla aina kolmanteen sukupolveen asti on lisääntynyt riski sairastua tarkkaavaisuushäiriöön . [34] [35] [36] [37] [38]
Ihmisillä on todettu korrelaatio syntymäkuukauden ja tyypin 2 diabetekselle alttiuden välillä. Samaan aikaan ero tekijöiden vaikutusajan lapsen syntymän ja itse taudin puhkeamisen välillä on keskimäärin 50-60 vuotta. Peter Gluckman ja Mark Hanson muotoilivat tämän ongelman seuraavasti - kehittyvässä organismissa tapahtuu epigeneettistä sopeutumista ympäristöolosuhteisiin, jotka vaikuttavat lasta kantavaan äitiin. Mutta muuton tai ympäristöolosuhteiden muutoksen yhteydessä lapsen keho tekee "virheitä" ja riski sairastua. Joten jos lapsella sikiön kehityksen aikana on puutetta ravinnosta, kehossa tapahtuu aineenvaihduntaprosesseja, epigenetiikka stimuloi geenejä varastoimaan resursseja tulevaa käyttöä varten. Tällaisella lapsella syntymän jälkeen, jos nälkä jatkuu, on suuret mahdollisuudet selviytyä, mutta jos nälkää ei ole, hänen liikalihavuuden, diabeteksen ja sydänsairauksien riski kasvaa dramaattisesti. [14] [19] [20]
Ihmiskehon muodostuminen ja epigenetiikkaGeenitoiminnan säätelyn epigeneettiset mekanismit (erityisesti metylaatio ) ovat mukana monissa prosesseissa, jotka liittyvät koko ihmiskehon kehitykseen ja muodostumiseen. X-kromosomien inaktivoituminen alkiossa on epigenetiikan ongelma, tämä johtuu siitä, että naarasnisäkkäillä on kaksi kopiota X-sukupuolikromosomista ja miehillä yksi X-kromosomi ja yksi Y -kromosomi . Y-kromosomi on pienempi ja kuljettaa vähemmän geneettistä informaatiota, joten metylaation avulla yksi naaras X-kromosomi kytkeytyy pois päältä, mikä tasoittaa naaraat ja urokset genetiikan siirtämisessä jälkeläisille eikä salli vinoutunutta periytymistä. [39]
Kuten tiedätte, alkion kehitys alkaa yhdestä tsygoottisolusta, sitten 32 solun vaiheessa muodostuu blastokysti, joka koostuu trofoblastista ja alkioblastista, jota seuraa istutus kohdun seinämään. Ilman epigenetiikkaa yksinkertaisen DNA:n ja RNA :n avulla olisi mahdotonta määrittää tarkasti kehon symmetriaa, mihin suuntaan pää kasvaa ja mihin jalat. Yleensä epigenetiikka on vastuussa näistä prosesseista ja äidin ja isän genomien tasaisesta sekoittumisesta alkiossa. 50-100 solun alkiovaiheessa kussakin solussa kromosomi (isän tai äidin) sammuu metylaatiolla vahingossa ja pysyy jo inaktiivisena solun jatkokehityksen aikana. [39] [40]
Primaarisen kehityksen vaiheessa oleva alkio koostuu universaaleista alkiosoluista , niistä voi tulla mikä tahansa kehon solu - aivosolut tai kynsisolut. Genomin epigeneettinen säätely määrittää, mikä solu tai kudos alkaa muodostua ja missä. Mikä tahansa epäonnistuminen epigenetiikan työssä johtaa patologioihin tai alkion kuolemaan, kun taas DNA itse voi olla normaali, ilman patologioita ja mutaatioita. Metylaation haittana on, että se liittyy suoraan isän ja äidin ravitsemukseen, erityisesti hedelmöittymisen ja raskauden aikana. Emotionaaliset mullistukset, äidin aivotoiminta, lämpötila, nälkä, stressi vaikuttavat voimakkaasti epigenetiikkaan ja DNA:n metylaatioon alkiossa ja sitten lapsessa. [39] [40]
Epigenetiikka on vastuussa itukerrosten muodostumisesta, tämä on ensimmäinen vaihe solujen jakautumisessa tuleviin kudoksiin ja elimiin. Tämän seurauksena epigenetiikka jakaa viimeisessä vaiheessa solut lähes kahdeksisadaksi tyypiksi. Kaikki ne ovat seurausta geenien kytkemisestä päälle ja pois päältä tiukasti määritellyn ajan kuluessa. Tämän seurauksena geenit toimivat täysin kontrolloituina ohjelmina, kun taas epigeneettiset mekanismit säätelevät näitä ohjelmia. [40]
ImmuniteettiEpigeneettiset mekanismit - histonien muuntaminen lysiinitähteiden asetyloinnilla ja deasetyloinnilla, kromatiinin uusiutuminen ovat kriittisen tärkeitä immuniteetin säätelijöitä kaikilla ihmisillä. Epigenetiikka on vastuussa kaikkien immuunisolujen kaikista vasteista erilaisiin uhkiin. Synnynnäisen immuniteetin yhteydessä epigenetiikka säätelee synnynnäisten solujen erottamista myeloidisista soluista ja on vastuussa erotettujen solujen fenotyyppisestä vaihtelusta. Immuunisolut reagoivat antigeeneihin ja infektioihin transkriptiokaskadien kautta. Näitä reaktiokaskadeja säädellään epigeneettisesti histonimodifikaatioilla, kromatiinin uudelleenmuotoilulla geenitasolla, mikroRNA:illa ja DNA:n metylaatiolla. Tämän seurauksena sytokiinit ja infektion vastaiset molekyylit ilmentyvät vasteena uhalle. DNA-metylaatiota synnynnäisen immuniteetin yhteydessä on tutkittu vähemmän kuin histonin asetylaatiota. Tiedetään, että sairauksien jälkeen DNA-metylaatiossa tapahtuu merkittäviä muutoksia synnynnäisen immuniteetin soluissa. Rokotteiden toiminta perustuu kehon epigenetiikkaan. [41]
Epigeneettinen perinnöllisyys voi vaikuttaa kuntoon, jos se muuttaa ennustettavasti organismin ominaisuuksia luonnonvalinnan kautta. On todistettu, että ympäristön ärsykkeet vaikuttavat epigeenien muutokseen. Tällainen järjestelmä on suhteellisen samanlainen kuin Lamarck ehdotti, mutta se ei kumoa darwinilaista luonnonvalintajärjestelmää. Epigenetiikka antaa organismille edun ympäristön äkillisissä muutoksissa (nälästä lämpötiloihin) ja mahdollistaa sen selviytymisen menestyksekkäämmin pienessä ja keskipitkässä mittakaavassa. Samaan aikaan darwinilainen valinta vaikuttaa kaikkiin organismeihin, ja jos tietyt epigeneettiset muutokset eivät ole hyödyllisiä, yksilöt eivät jätä jälkeläisiä. [kaksikymmentä]
Linaria vulgaris -kasveissa Lcyc-geeni säätelee kukkasymmetriaa. Linnaeus kuvasi säteittäisesti symmetrisiä mutanttikukkia; ne syntyvät Lcyc-geenin voimakkaalla metylaatiolla. Pölyttäjille sekä kukkien muoto että symmetria on tärkeä tekijä, joten tällaiset poikkeamat Lcyc-geenissä aiheuttavat haitallisia seurauksia kasveille. Myöskään eläimillä epigenetiikka ei aina tuo hyödyllisiä muutoksia. Perinnölliset ominaisuudet voivat lisätä alttiutta sairastua. Erityisesti epigeneettiset muutokset ihmisissä johtavat onkologiaan. Kasvaimen metylaatiomallit geenipromoottoreissa liittyvät positiivisesti onkologian siirtymiseen perinnöllisesti perheiden sisällä. MSH2-geenin metylaatio ihmisillä liittyy varhain alkaviin kolorektaalisiin ja kohdun limakalvon syöpiin. [42] [43] [44] [45]
Kokeena Arabidopsis thalianan siemenet demityloitiin, mikä aiheutti merkittävän kuolleisuuden kasvun, hidastuneen kasvun, hitaan kukinnan ja alhaisen hedelmämäärän. Nämä tosiasiat osoittavat, että epigenetiikka voi lisätä organismien kuntoa. Ympäristön stressin seurauksena saadut reaktiot stressiin ovat periytyviä ja liittyvät positiivisesti organismien kuntoon. Eläimillä, kuten hiirillä, epigenetiikka vaikuttaa yhteisön pesiytymiseen, lisääntyneeseen vanhempien huolenpitoon ja sosiaalisiin kontakteihin sekä parantaa jälkeläisten selviytymismahdollisuuksia. [46] [47] [48]
Perinnölliset epigeneettiset vaikutukset fenotyyppeihin on dokumentoitu hyvin bakteereissa, protisteissa, sienissä, kasveissa, sukkulamadoissa ja hedelmäkärpäsissä. Yleisesti ottaen nykyaikaisen kokeiden kehityksen mukaan epigenetiikalla on suurempi rooli kasveissa kuin eläimissä. Eläimillä varhaisessa vaiheessa (idussa) periytyminen epigeneettisen mekanismin kautta on vaikeampaa, kun taas kasveissa ja sienissä somaattiset solut voivat olla mukana alkion kehityksessä. On olemassa teoria, jonka mukaan mitä suurempi eläin, sitä kauemmin se elää, sitä vähemmän tehokas epigeneettinen perinnöllisyys johtuu suuremmasta sukupolvien välisestä aikaerosta. Esimerkiksi hiirillä on selvästi nähtävissä hyödyllisiä epigeneettisiä muutoksia, jotka vaikuttavat selviytymiseen ja nopeaan sopeutumiseen uusiin olosuhteisiin. Kuitenkin, mitä suurempi organismi, sitä vaikeampaa sen yleensä on muuttaa elinympäristöjä, ravitsemustyyppiä, seksuaalista käyttäytymistä ja niin edelleen. [49] [50]
Epigeneettiset löydöt eivät ole ristiriidassa Lamarckin tai Darwinin teorian kanssa, vaan ne liittyvät molempiin. Esimerkiksi Lamarck oletti, että ympäristötekijät vaikuttavat fenotyyppien muutoksiin. Nykyään on selvää, että tämä pitää paikkansa, kun ympäristölle altistuessaan, erityisesti äärimmäisissä muodoissa (kuivuus, nälänhätä), epigeneettiset muutokset genomissa ja sukulinjoissa lisääntyvät, mikä lisää fenotyyppistä monimuotoisuutta. Darwinin teoria olettaa, että luonnonvalinta parantaa eloonjääneiden populaatioiden kykyä lisääntyä menestyksekkäästi, ja nopeimmin sopeutuneet muuttuviin ympäristöolosuhteisiin säilyvät aina hengissä. Darwinismi on siis sopusoinnussa sukupolvien välisen epigeneettisen muutoksen plastisuuden ja fenotyyppisen monimuotoisuuden jatkuvan lisääntymisen kanssa epigenetiikan seurauksena, joka lisää elämän aikana hankittujen piirteiden siirtymistä. [25] [51]
Samassa paikassa olevat organismit hyötyvät eniten ominaisuuksien epigeneettisestä siirtymisestä. Mitä enemmän organismi on kiinnittyneenä yhteen pisteeseen, sitä heikompi sen kyky hajottaa geenejä muihin pisteisiin ja mitä yksinkertaisempaa sen käyttäytyminen on, sitä tärkeämpää on, että se välittää jälkeläisille mahdollisimman paljon elämän aikana kertyneitä epigeneettisiä piirteitä. Tämä selittää, miksi epigeneettisesti aktiivisia organismeja on vähemmän vähän muuttuvassa ympäristössä ja enemmän aktiivisesti muuttuvassa ympäristössä. [25] [51]