Warburg-ilmiö on useimpien syöpäsolujen taipumus tuottaa energiaa ensisijaisesti erittäin aktiivisen glykolyysin kautta , jota seuraa maitohapon muodostuminen [1] , pikemminkin kuin hitaan glykolyysin ja pyruvaatin hapettumisen kautta mitokondrioissa käyttämällä happea, kuten useimmissa normaaleissa soluissa [2] [ 3] [4] ] . Nopeasti kasvavan pahanlaatuisen kasvaimen soluissa glykolyysiaste on lähes 200 kertaa korkeampi kuin normaaleissa kudoksissa . Samaan aikaan glykolyysi pysyy edullisena myös olosuhteissa, joissa happea on liikaa.
Vaikutuksen löysi Otto Heinrich Warburg 1920-luvulla. Ephraim Raker nimesi sen hänen mukaansa vuonna 1974 [1] .
Otto Warburg uskoi, että nämä aineenvaihdunnan muutokset ovat syövän perussyy ( Warburgin hypoteesi ) [5] . Nykyään tiedetään, että solujen pahanlaatuisten transformaatioiden pääasialliset syyt ovat onkogeenien ja kasvainsuppressorigeenien mutaatiot , ja Warburg-ilmiön katsotaan olevan vain näiden mutaatioiden seuraus [6] [7] .
Otto Warburg ja kollegat löysivät 1920-luvulla syöpäsoluja, jotka veivät suuria määriä glukoosia ympäröiviin soluihin verrattuna. Myös glukoosi fermentoitiin laktaatiksi , kun happea oli riittävästi ( aerobinen glykolyysi ). Lisäksi huomautettiin, että soluhengitys voi pitää solun hengissä. Tästä pääteltiin, että solun tappamiseksi poistamalla sen energiasta on tarpeen ottaa sekä glukoosia että happea. Myöhemmin, vuonna 1929, englantilainen biokemisti Herbert Crabtree jatkoi Warburgin työtä ja tutki glykolyysin heterogeenisyyttä syöpäsoluissa. Hän vahvisti sen, mitä Warburg oli löytänyt, mutta näki myös, että soluhengityksen osuus vaihtelee ja että monet kasvaimet osoittavat merkittäviä määriä. Tästä Crabtree päätteli paitsi, että syöpäkasvaimet käyttävät anaerobista glykolyysiä, vaan että niillä on myös jonkin verran vaihtelua fermentaatiossa, oletettavasti ympäristön tai geneettisten vaikutusten vuoksi.
Vastoin aikaisemman työn havaintoja ja näille kirjoittajille epäselvistä syistä Warburg ehdotti myöhemmin, että toimintahäiriöiset mitokondriot ovat anaerobisen glykolyysin juuret. Warburg ehdotti myös, että tämä tapahtuma on syövän perimmäinen syy. Tätä ilmiötä kutsui 1970-luvun alussa Warburg-ilmiöksi Ephraim Racker , joka myös huomautti, että aikaisemmat todisteet osoittivat kasvainten kyvyn hengittää soluissa. Wrecker kehitti omia teorioitaan Warburg-ilmiön alkuperästä, joka ulottuu solunsisäisen pH:n epätasapainosta ATPaasiaktiivisuuden puutteihin . Myöhemmin Racker, Jeffrey Fliehr ja Morris Birnbaum havaitsivat, että anaerobinen glykolyysi on kontrolloitu prosessi, jota voidaan suoraan säädellä kasvutekijän signaloinnilla. Siihen mennessä onkogeenien löytö johti siihen johtopäätökseen, että kasvutekijän signaloinnin poikkeava säätely on laukaiseva tapahtuma onkogeneesissä. Siten heidän havainnot toivat uutta merkitystä Warburgin hypoteesille syöpäkasvainten biologiassa. Viime aikoihin asti oli kuitenkin epäselvää, oliko Warburg-ilmiö sivuvaikutus syövän patogeneesissä. Viimeaikaiset geneettiset ja farmakologiset tutkimukset ovat vakuuttavasti osoittaneet, että Warburg-ilmiötä tarvitaan kasvaimen kasvuun. Palatakseni tuumorin aineenvaihdunnan ensisijaisiin tutkimuksiin, nyt on selvää, että sekä anaerobinen glykolyysi että mitokondrioiden aineenvaihdunta voivat olla tarpeen. Kautta tämän historian Warburg-efektin toiminnot ovat olleet kiistanalaisia. [kahdeksan]
Warburg-ilmiö voi yksinkertaisesti olla seurausta mitokondrioiden vaurioista pahanlaatuisuuden aikana, sopeutumisesta alhaisiin happitasoihin tai seurausta mitokondrioiden geenien sammuttamisesta, koska monet niistä ovat mukana apoptoosin laukaisemisessa , mikä muuten johtaisi syöpäsolujen kuolemaan. Ehkä vaikutus on yksinkertaisesti seurausta nopeasta solujen jakautumisesta. Koska glykolyysi tarjoaa suurimman osan solujen jakautumiseen ja kasvuun tarvittavista rakennuspalikoista, on ehdotettu, että syöpäsolut (ja normaalit lisääntyvät solut) aktivoivat glykolyysin hapen läsnäolosta huolimatta lisääntyäkseen onnistuneesti [9] . Todisteena on aktiivisen anaerobisen glykolyysin havaitseminen soluissa, joissa on lisääntynyt mitokondrioihin liittyvän heksokinaasin ekspressio [10] , joka on vastuussa glykolyysin stimulaatiosta. Munuaissyövässä sama vaikutus saattaa ilmetä johtuen mutaatioista Hippel-Lindau-kasvainsuppressorissa , joka aktivoi glykolyyttisten entsyymien geenejä, mukaan lukien pyruvaattikinaasin M2-silmukointiisoformi [11] .
Maaliskuussa 2008 Lewis K. Cantley ja kollegat ilmoittivat, että pyruvaattikinaasi M2-PK, pyruvaattikinaasin isomuoto, on entsyymi , joka on vastuussa Warburgin vaikutuksesta. M2-RK:ta löytyy kaikista nopeasti jakautuvista soluista, ja se mahdollistaa syöpäsolujen kuluttavan glukoosia kiihtyvällä nopeudella; jos solut pakotetaan vaihtamaan pyruvaattikinaasin normaalimuotoon, mikä estää kasvaimen M2-RK synteesiä, niiden kasvunopeus laskee merkittävästi. Tutkijat myönsivät, että glukoosin aineenvaihdunnan tarkka kemia todennäköisesti eroaisi eri syöpämuodoissa, mutta PKM2:ta oli läsnä kaikissa testatuissa syöpäsoluissa. Tätä entsyymin muotoa ei normaalisti löydy terveestä kudoksesta, vaikka sitä ilmeisesti tarvitaan nopeaan solujen lisääntymiseen, kuten haavan paranemiseen tai hematopoieesiin [12] [13] .
Monet aineet, jotka estävät glykolyysiä, ovat tällä hetkellä[ milloin? ] on intensiivisen tutkimuksen kohteena syövän vastaisina aineina [14] , mukaan lukien SB-204990, 2-deoksi-D-glukoosi , 3-bromipyruvaatti , 5-tioglukoosi ja dikloorietikkahappo . 2-deoksi-D-glukoosin ja dikloorietikkahapon kliiniset tutkimukset ovat meneillään [15] .
Alfa-syaani-4-hydroksikanelihappoa, pienimolekyylistä monokarboksylaattikuljettajien inhibiittoria (estää maitohapon kertymisen kasvaimiin), on käytetty menestyksekkäästi aivokasvainten hoidossa prekliinisissä tutkimuksissa [16] [17] [18] [19] . On kehitetty inhibiittoreita, joilla on korkea affiniteetti monokarboksylaattikuljettajiin. Tällä hetkellä[ milloin? ] he ovat kliinisissä kokeissa AstraZenecassa [20] .
Dikloorietikkahappo, pienimolekyylinen mitokondrion pyruvaattidehydrogenaasikinaasin estäjä, "suppressoi" glykolyysiä in vitro ja in vivo . Albertan yliopiston tutkijat ehdottivat vuonna 2007, että dikloorietikkahapolla voi olla terapeuttinen vaikutus monenlaisiin syöpiin [21] [22] .
In vitro on osoitettu , että korkea glukoositaso nopeuttaa syöpäsolujen leviämistä, kun taas sen puute johtaa apoptoosiin. Nämä tulokset aloittivat lisätutkimuksen glukoosin vaikutuksesta kasvaimen kasvuun. Kliiniset tiedot osoittavat, että edenneen syövän verensokeritason lasku korreloi potilaiden parempaan eloonjäämiseen [23] .
Glukoosimolekyyliä kohden anaerobinen glykolyysi on tehoton ATP-synteesimenetelmä verrattuna mitokondrioiden hengityksen tuottamaan määrään. Glukoosin aineenvaihduntanopeus anaerobisen glykolyysin kautta on kuitenkin korkeampi, joten laktaatin tuotanto glukoosista tapahtuu 10-100 kertaa nopeammin kuin glukoosin täydellinen hapettuminen mitokondrioissa. Itse asiassa minkä tahansa ajanjakson aikana syntetisoituneen ATP:n määrä on verrattavissa mihin tahansa glukoosin aineenvaihduntaan. Näin ollen järkevä hypoteesi, jonka mukaan syöpä käyttää anaerobista glykolyysiä, on selitettävissä kinetiikan erolla.
Evoluutiopeliteoriaa käyttävät teoreettiset laskelmat vahvistavat, että solut, joilla on nopeammat, mutta pienemmät ATP-tuotannon tuotot, voivat saada selektiivisen edun kilpaillessaan jaetuista ja rajoitetuista energiaresursseista. Itse asiassa kasvaimen mikroympäristöllä on rajoitettu glukoosin saatavuus ja se kilpailee ravintoaineista strooma- ja immuunisolujen kanssa. Tutkimus osoitti myös, että kun muutokset soluympäristössä lisäsivät merkittävästi ATP:n tarvetta muuttamalla ATP-riippuvaisten kalvopumppujen tarvetta, anaerobinen glykolyysi lisääntyi nopeasti ja oksidatiivinen fosforylaatio pysyi vakiona. Tämä antaa lisäperusteluja sille, että Warburg-ilmiön tehtävänä on tukea nopeaa ATP-tuotantoa, jota voidaan nopeasti säätää halutun ATP-tason ylläpitämiseksi.
Huolimatta tämän ehdotuksen houkuttelevuudesta, siinä on vaikeuksia. Yksinkertaiset empiiriset laskelmat osoittavat, että solujen kasvuun ja jakautumiseen tarvittava ATP:n määrä voi olla paljon pienempi kuin normaaliin solujen ylläpitoon tarvittava määrä. Siten ATP:n kysyntä ei ehkä koskaan saavuta rajaansa kasvainsolujen kasvun aikana. Lisäksi kasvainsoluissa on myös mekanismeja, jotka ovat muiden solutyyppien käytettävissä tapauksissa, joissa ATP:n tarve on nopea. Esimerkiksi ATP:n nopea synteesi kreatiinikinaaseista harjoitetuissa lihaksissa tai adenylaattikinaasi hormonaalisten muutosten aikana on läsnä useimmissa kasvainsoluissa ja sen pitäisi pystyä vastaamaan ATP:n kysyntään. Siten lisätutkimuksia tarvitaan osoittamaan, voiko tämä mekanismi selittää anaerobisen glykolyysin roolin. [kahdeksan]
Warburg-ilmiön oletetaan olevan sopeutumismekanismi, joka tukee hallitsemattoman kasvun biosynteettisiä vaatimuksia. Tässä skenaariossa lisääntynyttä glukoosin saantia käytetään hiilen lähteenä solujen jakautumisen tukemiseen tarvittaviin anabolisiin prosesseihin. Tätä ylimääräistä hiiltä käytetään nukleotidien, lipidien ja proteiinien tuottamiseen, ja se voidaan ohjata useiden haaroitusreittien kautta, jotka ovat peräisin glykolyysistä. Yksi esimerkki on glykolyyttisen vuon vuotaminen seriinin biosynteesiin fosfoglyseraattidehydrogenaasientsyymin (PHGDH) toimesta. Sen lisäksi, että käytetään ylimääräistä hiiltä glukoosiaineenvaihdunnasta solujen rakennuspalikoihin, nyt on myös väite, että ATP-synteesin nopeuden rajoittamisen sijasta lisääntyvät solut tarvitsevat enemmän talteen otettavia ekvivalentteja NADPH :n muodossa .
Toinen ehdotettu mekanismi Warburg-ilmiön biosynteettisen toiminnan huomioon ottamiseksi on NAD+:n regenerointi NADH:sta pyruvaattivaiheessa laktaatiksi, mikä saattaa loppuun anaerobisen glykolyysin. Tässä skenaariossa NADH:ta, jota tuottaa glyseraldehydifosfaattidehydrogenaasi (GAPDH), on kulutettava NAD+:n regeneroimiseksi glykolyysiaktiivisuuden ylläpitämiseksi. Tämä korkea glykolyysinopeus mahdollistaa prosessit, jotka voivat esimerkiksi pumpata 3-fosfoglyseraattia (3PG) seriiniksi NADPH:n ja nukleotidien tuottamiseksi yhden hiilen aineenvaihdunnan kautta. Nämä oletukset päättelevät, että Warburg-ilmiö ylläpitää metabolista ympäristöä, joka mahdollistaa nopean biosynteesin kasvun ja leviämisen tukemiseksi.
Lisäksi toiset ovat ehdottaneet, että anaerobinen glykolyysi on kompromissi biosynteesin tukemiseksi. Näissä skenaarioissa tehoton tapa tuottaa ATP:tä johtuu tarpeesta toimittaa anabolisille reiteille tarvittavat materiaalit. Nämä reitit vaativat biosynteettisten geenien, kuten nukleotidien ja lipidisynteesiin osallistuvien geenien, lisääntynyttä ilmentymistä, ja tämän seurauksena tämä tapahtuu rajoittamalla mitokondrioiden käyttöä biosynteettisten entsyymien korkean ilmentymisen ylläpitämiseksi saatavilla olevan proteiinin rajoitetun määrän vuoksi. Toinen skenaario on, että käytettävissä oleva fyysinen tilavuus solua kohti voi rajoittaa mitokondrioiden määrää, ja siksi kaikki rajoitetun mitokondrioiden kapasiteetin ylittävä energia ja biomassa on hankittava anaerobisesta glykolyysistä. Tätä käsitettä on kutsuttu liuotinkapasiteetin rajoitukseksi. Molemmissa näissä tapauksissa Warburg-ilmiö on mukautus tukemaan biomassan tuotantoa, kun mahdollisuudet ATP:n tuotantoon ovat rajalliset.
Tämän ehdotuksen houkuttelevuus johtuu osittain sen kyvystä tarjota yksinkertainen selitys ilmeiselle korrelaatiolle anaerobisen glykolyysin ja syöpäsolujen kasvun välillä. Joillekin vaikuttaa myös intuitiiviselta, että glykolyysistä peräisin olevia haarautumisreittejä hyödynnettäisiin enemmän Warburg-ilmiön aikana, koska glykolyysinopeus on suurempi ja laktaatin tuotanto tässä tapauksessa palvelisi NAD+:n regeneroimista, jotta glykolyysi voisi jatkua. Lisäksi NADPH:n tarve lipidien muodostumiselle voidaan tiivistää hyvin yksinkertaiseen kemialliseen yhtälöön, joka osoittaa, että NADPH:n vaatimus on korkeampi kuin ATP:n biosynteesin vaatimus.
Warburg-ilmiön ehdotetulle toiminnalle on kuitenkin vakavia rajoituksia. Ensinnäkin anaerobisen glykolyysin aikana suurin osa hiilestä ei jää kiinni, vaan se vapautuu laktaattina. Itse asiassa yleinen yhtälö 1 glukoosimolekyylin muuntamiseksi 2 laktaattimolekyyliksi ilman NAD+:n ja NADH:n yleistä lisääntymistä tai häviämistä, ei jätä tilaa biomassalle. Toisin sanoen glykolyysin stoikiometriasta johtuen biomassan tuotanto on toisensa poissulkevaa laktaatin tuotannon kanssa, eikä biosynteesiä voida selittää NAD+:n regeneraatiolle pelkällä laktaatilla. Siten reitit, jotka johtavat glukoosin biosynteesiin, tapahtuvat laktaatin tuotannon puuttuessa, mikä on Warburg-ilmiön tunnusmerkki. Myös tällä hetkellä[ milloin? Yleisesti uskotaan, että mitokondriot ovat biosynteettisen ohjelman avainkomponentteja, joiden substraatteja TCA -syklissä käytetään nukleotidien, aminohappojen ja lipidien biosynteesiin. Näiden todisteiden valossa on edelleen vaikea ymmärtää, kuinka Warburg-ilmiö voi suoraan edistää biosynteesiä.
Viimeaikaiset arviot kvantitatiivisesta proteomiikasta osoittavat, että anaerobisen glykolyysin suorittamiseen tarvittavan proteiinin tuotantokustannukset ovat valtavat. Itse asiassa solut luovuttavat jopa 10 % koko proteomistaan ja puolet metabolisista geeneistään glykolyysiin osallistuvien proteiinien tuotantoon. Sitä vastoin solujen biosynteettiset ohjelmat vaativat paljon pienempiä määriä proteiinia. Siten anaerobista glykolyysiä varten tarvittavien proteiinien tuotantokustannukset ovat yhtä suuret, elleivät suuremmat kuin biosynteesiä varten tarvittavien proteiinien tuottamisen kustannukset. Myös ehdotus, että Warburg-ilmiön toiminta on biosynteesissä, kyseenalaistaa sen tosiasian vuoksi, että mitokondrioiden toiminnot tapahtuvat samanaikaisesti Warburg-ilmiön kanssa, ja näin ollen mitokondrioiden aktiivisuuden rajoittamista ei näytä tapahtuvan Warburg-ilmiön aikana. Viime kädessä tarvitaan lisätutkimusta selvittääkseen, toimiiko Warburg-ilmiö biosynteesiohjelmien tukena. [kahdeksan]
Toisin kuin yllä kuvatut solutoiminnot, Warburg-ilmiö voi edustaa etua solujen kasvulle monisoluisessa ympäristössä. Mikroympäristön happamoittaminen ja muut metaboliset häiriöt ovat kiehtovia mahdollisuuksia. Lisääntynyt glukoosiaineenvaihdunta alentaa mikroympäristön pH:ta laktaatin erittymisen vuoksi . Happamoitumisen mahdolliset hyödyt syöpäsoluille ovat valtavat. Happovälitteisen invaasion hypoteesi ehdottaa, että syöpäsoluista vapautuneet H+-ionit diffundoituvat ympäristöön ja muuttavat kasvainstrooman rajapintaa, mikä mahdollistaa lisääntyneen invasiivisuuden. Äskettäinen tutkimus osoitti, että kasvaimista peräisin oleva laktaatti edistää M2-kudoksiin liittyvien makrofagien polarisaatiota. Myös glukoosin saatavuus näyttää olevan seurausta suorasta kilpailusta kasvaimen ja kasvaimeen infiltroivien lymfosyyttien välillä. Korkeat glykolyysitasot rajoittavat glukoosin saatavuutta lymfosyyteille, jotka tarvitsevat riittävästi glukoosia toimiakseen. Tämän ehdotuksen tuki on suora todiste siitä, että anaerobisen glykolyysin kohdistamisella kasvaimiin on lisäetu, koska se vähentää lymfosyyttien glukoosinottoa ja siten tukahduttaa niiden ensisijaisen tehtävän tappaa kasvainsoluja. Yhdessä tämä tosiasia viittaa siihen, että kasvainsolut voivat kommunikoida immuunijärjestelmän solujen kanssa tukeakseen kasvaintenvastaista immuniteettia.
On todennäköistä, että Warburg-ilmiö tarjoaa yleishyödyn, joka ylläpitää kasvaimen mikroympäristöä, joka edistää syöpäsolujen kasvua. Warburg-ilmiön uskotaan kuitenkin olevan onkogeneesin varhainen tapahtuma, joka on suora seuraus alkuperäisestä onkogeenisestä mutaatiosta, kuten KRAS :sta haimasyövässä tai BRAF :sta melanoomassa, mikä siis esiintyy ennen soluinvaasiota sekä hyvänlaatuisissa ja varhaisissa syövissä. Toinen ongelma on, että ympäristöstä täysin eristetyissä olosuhteissa, kuten yksisoluisen hiivan kasvuvaiheessa, Warburg-ilmiö on edelleen energian aineenvaihdunnan valinta glukoosista. Kaiken kaikkiaan nämä tiedot viittaavat siihen, että Warburg-ilmiön ei-sellulaariset toiminnot eivät riitä selittämään täysin sen toimintoja. [kahdeksan]
Oletetaan, että Warburg-ilmiö välittää suoran signaalin toiminnan kasvainsoluille. Tämä ehdotus on erityisen houkutteleva, koska se identifioi muuttuneen glukoosin aineenvaihdunnan suoran kausaalisen roolin tuumorigeneesin edistämisessä tämän muihin soluprosesseihin vaikuttavan signaalitransduktion kautta. Signalointitoiminnon kaksi aluetta ovat reaktiivisten happilajien (ROS) generointi ja modulointi sekä kromatiinitilan modulointi. Muut tutkimukset ovat tunnistaneet muita mahdollisia signalointimekanismeja.
ROS-tasapainon ylläpitäminen on välttämätöntä. Liialliset ROS-määrät vahingoittavat solukalvoja, nukleiinihappoja ja niillä on muita haitallisia vaikutuksia. Riittämättömät ROS-tasot häiritsevät signaalinsiirtoprosesseja, jotka ovat hyödyllisiä solujen lisääntymiselle, kuten fosfataasin ja tensiinihomologin (PTEN) ja tyrosiinifosfataasien inaktivoituminen. Warburg-ilmiö indusoi muutoksia mitokondrioiden redox-potentiaalissa, mikä lopulta muuttaa ROS:n muodostumista.
Tärkeä tekijä, joka määrää solujen redox-potentiaalin, on NADH, jota on saatavilla mitokondrioissa elektronien kuljetukseen. Solumekanismit redox-homeostaasin ylläpitämiseksi tapahtuvat, kun glykolyysin nopeus vaihtelee. Tietynasteiseen glykolyysiin asti mitokondrioiden läpi kulkeva malaatti-aspartaatti-sukkula pystyy palauttamaan NADH-epätasapainon. Kuitenkin, kun glykolyysinopeudet ovat korkeammat kuin ne, jotka voidaan saavuttaa malaatti-aspartaattisukkulalla, pyruvaatin muuntaminen laktaatiksi laktaattidehydrogenaasin (LDH) avulla pystyy regeneroimaan NAD+:n. Tämä prosessi voi myös vaikuttaa ROS-kehityksen homeostaasiin vaikuttamalla pelkistysekvivalenttipitoisuuteen mitokondrioissa Tämä Warburg-ilmiön seuraus voi olla suoraan osallisena onkogeenin aiheuttamassa ikääntymisessä (OR). SIR:llä on kasvainta suppressoiva solutoiminto, ja äskettäinen tutkimus on osoittanut, että lisääntynyt glukoosin hapettuminen pyruvaattidehydrogenaasin (PDH) kautta voi säädellä SVR:ää. Tämä havainto osoittaa, että NADH:n redox-tasapaino voi myötävaikuttaa suoriin signalointirooleihin Warburg-ilmiössä.
Lisäksi aineenvaihduntareittejä, jotka stimuloivat redox-homeostaasia, tehostetaan yhdessä Warburg-ilmiön kanssa. Esimerkiksi glykolyysistä peräisin oleva pentoosifosfaattireitti tuottaa NADPH:ta. Seriinimetabolia, joka osallistuu yhden hiilen aineenvaihduntaan, tuottaa NADPH:ta ja glutationia, jotka moduloivat ROS-tasoja. Yhdessä nämä tulokset tarjoavat suoria biokemiallisia yhteyksiä anaerobisen glykolyysin ja ROS:n saatavuuden välillä, mikä puolestaan voi vaikuttaa erilaisiin signalointiprosesseihin.
ROS:n kautta tapahtuvan signaloinnin lisäksi glukoosiaineenvaihdunnan ja histonien asetylaation välinen signalointisuhde on dokumentoitu hyvin. Kromatiinin rakenteen tila on vastuussa erilaisten solutoimintojen säätelystä, mukaan lukien DNA:n korjaus ja geenitranskriptio. On havaittu, että asetyyli-CoA, histonin asetyloinnin substraatti, voidaan säädellä glukoosivirralla. Tutkimus on osoittanut, että solujen aineenvaihdunnan ja kasvugeenisäätelyn välillä on suora yhteys ja että asetyyli-CoA:n solunsisäiset tasot voivat edustaa laajalti konservoitunutta mekanismia, joka edistää tätä tärkeää yhteyttä. ATP-sitraattilyaasi, sitraatin muuntamisesta asetyyli-CoA:ksi vastuussa olevan entsyymin aktiivisuus voi vaikuttaa histonin asetylaatiotasoihin. Asetyyli-CoA:n kohonneet tasot voivat olla riittäviä tuomaan solut kasvuvaiheeseen histoniasetyloinnin kautta. Glukoosin poisto tai ATP-sitraattilyaasin pelkistäminen johtaa useiden histonien asetylaation häviämiseen ja glukoosin metaboliaan osallistuvien geenien transkription vähenemiseen. Tämä osoittaa, että glukoosiaineenvaihdunnan ja histonin asetylaation välillä on jokin yhteys. Tämän ajatuksen tueksi glykolyyttisen aineenvaihdunnan on havaittu vaikuttavan kromatiinin rakenteeseen.
Histonin asetylaation lisäksi, joka reagoi glukoosin saatavuuteen soluissa, deasetylaatioon voi vaikuttaa myös ravinteiden saatavuus. Deasetylaatiolla on tärkeä rooli ravinteiden ottamisessa ja signaloinnissa, koska NAD+-tasot moduloivat joidenkin deasetylaasien aktiivisuutta. Tarkemmin sanottuna NAD+/NADH-suhde kasvaa ravinteiden puutteellisissa olosuhteissa. Siksi ravinteiden saatavuus voi vaikuttaa asetylaatioon ja deasetylaatioon, mikä osoittaa, että niiden tilat voivat olla seurausta Warburgin vaikutuksesta. Nämä lukuisat todisteet viittaavat glykolyysiin, jolla on solujen signalointitoimintoja.
Vaikeudet rajoittavat kuitenkin myös tämän spekulaation yleiseksi mekanismiksi, joka hyödyttää syöpäsoluja käymällä läpi anaerobista glykolyysiä. Yksi tällainen rajoitus on, että on vaikea kuvitella, kuinka molekyylispesifisyys syntyy niin karkean globaalin signalointimekanismin kautta. Toisin kuin esimerkiksi kasvutekijäsignalointi, jossa ligandin sitoutuminen substraattiin indusoi muutoksia konformaatio- ja entsymaattisissa aktiivisuuksissa, jotka vaikuttavat tiettyihin soluprosesseihin, mekanismilla, jossa glykolyysisignaalin tilalla muita soluprosesseja varten ei ole ilmeisiä lähteitä spesifisyyttä. Toinen rajoitus on, että tällaisia tarjouksia ei yleensä voi väärentää. Tämä tarkoittaa, että on äärimmäisen vaikeaa suunnitella kokeita osoittamaan lopullisesti, että tietty signaalimekanismi, kuten kromatiinin rakenteen modulaatio, on suoraan riippuvainen glukoosin aineenvaihdunnan tilasta anaerobisen glykolyysin keskeisenä eduna. Yksi syy tähän on se, että biokemiallinen vuorovaikutus on nopeaa, mutta fenotyyppiset muutokset soluissa kehittyvät paljon pidemmän ajan kuluessa, mikä johtaa moniin matkan varrella esiintyviin hämmentäviä tekijöitä. Geneettisiä malleja, jotka voisivat testata näitä hypoteeseja, on vaikea kuvitella, ja muissa kokeissa ei ole kykyä testata, tapahtuvatko tietyt solutulokset tällaisten signaalimekanismien kautta epäsuorien keinojen sijaan. Se, missä määrin nämä yhteiset piirteet, kuten ROS-signalointihomeostaasi ja kromatiinin rakenteen organisointi, ovat avaintapahtumia onkogeneesissä, on myös epäselvää. Tulevaisuudessa tällainen spesifisyys ja kyky testata näitä hypoteeseja kokeellisesti voivat tulla mekanismin kvantitatiivisten näkökohtien tarkkailusta, kuten on osoitettu muissa signaalinsiirtotutkimuksissa. Kokeet, jotka pystyvät säätelemään tarkasti asetyyli-CoA- ja ROS-tasoja, voisivat mahdollistaa useiden Warburg-ilmiön myöhempien vaikutusten erottamisen. [kahdeksan]
On myös ns. palautuva Warburg-efekti . Tässä tapauksessa kasvainsolut eivät saa energiaa glykolyysistä, vaan sen sijaan stimuloivat glykolyysiä viereisissä stroomafibroblasteissa , ja kasvainsolut itse saavat energiaa oksidatiivisen fosforylaation ja metaboliittien tuonnin kautta fibroblasteista. Vaikka tämä löytö ei poista mahdollisuutta, että Warburg-ilmiö voi ilmaantua joissakin kasvaintyypeissä, se herätti jälleen kerran tarpeen tarkastella lähemmin kasvaimen aineenvaihduntaa [24] [25] .
Aineenvaihdunnan uudelleenohjelmointia havaitaan myös neurodegeneratiivisissa sairauksissa, Alzheimerin ja Parkinsonin taudeissa. Se koostuu oksidatiivisen fosforylaation tehostamisesta - niin sanotusta käänteisestä Warburgin efektistä .
Ravinteiden käyttö muuttuu dramaattisesti, kun solut vastaanottavat signaalin lisääntyäkseen. Aineenvaihduntamuutokset mahdollistavat solujen kasvun ja jakautumisen varmistamiseen liittyvien suurten biosynteettisten vaatimusten täyttämisen. Nopeutta rajoittavien glykolyyttisten entsyymien muuttaminen ohjaa aineenvaihduntaa tukemaan kasvua ja lisääntymistä. Metabolinen uudelleenohjelmointi syöpäsoluissa johtuu suurelta osin signaalinvälitysreittien ja transkriptiotekijöiden onkogeenisestä aktivoinnista. Epigeneettiset mekanismit myötävaikuttavat myös syövän metabolisen geeniekspression säätelyyn. Päinvastoin on myös totta, ja kerääntyy todisteita, jotka viittaavat siihen, että metaboliset muutokset voivat vaikuttaa epigenetiikkaan. Syöpäsoluaineenvaihdunnan ja epigenetiikan välisen suhteen ymmärtäminen voi avata uusia mahdollisuuksia syövän vastaisten strategioiden kehittämiseen [26] .