Dikloorietikkahappo
Kokeneet kirjoittajat eivät ole vielä tarkistaneet sivun nykyistä versiota, ja se voi poiketa merkittävästi 26.6.2020 tarkistetusta versiosta . tarkastukset vaativat 2 muokkausta .| Dikloorietikkahappo | |||
|---|---|---|---|
| | |||
| Kenraali | |||
| Chem. kaava | C 2 H 2 Cl 2 O 2 | ||
| Fyysiset ominaisuudet | |||
| Moolimassa | 128,94 g/ mol | ||
| Tiheys | 1,5634 g/cm³ | ||
| Lämpöominaisuudet | |||
| Lämpötila | |||
| • sulaminen | 10 °C [1] ja 13,5 °C [1] | ||
| Kemiallisia ominaisuuksia | |||
| Hapon dissosiaatiovakio | 1,479 | ||
| Luokitus | |||
| Reg. CAS-numero | 79-43-6 | ||
| PubChem | 6597 | ||
| Reg. EINECS-numero | 201-207-0 | ||
| Hymyilee | ClC(Cl)C(=O)O | ||
| InChI | InChI = 1S/C2H2Cl2O2/c3-1(4)2(5)6/h1H, (H,5,6)JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N | ||
| RTECS | AG6125000 | ||
| CHEBI | 36386 | ||
| ChemSpider | 10771217 | ||
| Turvallisuus | |||
| NFPA 704 |
yksi
3
0 |
||
| Tiedot perustuvat standardiolosuhteisiin (25 °C, 100 kPa), ellei toisin mainita. | |||
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |||
Dikloorietikkahappo on kemiallinen aine, jonka kaava on Cl 2 CHCOOH. Etikkahapon johdannainen .
Ominaisuudet
t pl 10,8 °C (muiden lähteiden mukaan 9,5 °C, 13,5 °C), kp 192-194 °C (hajoaa). Liukenee veteen (2,63 g/100 g 20°C:ssa), alkoholiin , asetoniin , dietyylieetteriin . Tiheys 1,57 g/cm³ (20 °C).
Vahva orgaaninen happo , pKa (1) = 1,25 (25 °C, vesi).
Se on erittäin voimakas syövyttävä aine. Hengitettynä se tuhoaa nenänielun ja ylempien hengitysteiden limakalvot .
Synteesi
Laboratoriokäytännössä kloraalihydraatin reaktioita syanidien kanssa käytetään syntetisoimaan dikloorietikkahappoa ja sen amidia .
Siten kloraalihydraatin vuorovaikutus natriumsyanidin vesiliuoksen kanssa kalsiumkarbonaatin läsnä ollessa johtaa diklooriasetaattiliuoksen muodostumiseen, josta dikloorietikkahappo eristetään happamoittamalla ja edelleen uuttamalla eetterillä , saannot ovat 88–92 %. [2] :
CCl 3 CH(OH) 2 + CN - CHCl 2 COO -
Diklooriasetamidin synteesin menetelmänä käytetään kloraalihydraatin eetteriliuoksen reaktiota kaliumsyanidin liuoksen kanssa väkevässä ammoniakin vesiliuoksessa , saannot ovat 65–78 % [3] :
: CCl 3 CH(OH) 2 + KCN + NH 3 CHCI 2 CONH 2Sovellus
Sitä käytetään orgaanisen synteesin välituotteena , sekä itse happoa että sen johdannaisia käytetään kosmetiikan ja lääkkeiden valmistuksessa .
Lääkkeenä käytetään vain DCA-suoloja, ei itse happoa - tämän aineen aggressiivisuuden vuoksi.
Lisäksi dikloorietikkahapolla itsessään on korkea antiviraalinen ja antifungaalinen aktiivisuus. On osoitettu, että kun sitä käytetään lääkkeenä, ainakin hiirillä, suurina annoksina, sillä on syöpää aiheuttava vaikutus. Suuremmilla annoksilla sillä on palautuvia neurotoksisia vaikutuksia, erityisesti ääreishermostossa . Kohtalaisena annoksina se on hyvin siedetty [4] .
Mahdollinen kasvainten vastainen aktiivisuus
Dikloorietikkahapon suoloja (natrium- ja kaliumdiklooriasetaatteja) tutkitaan parhaillaan intensiivisesti kokeellisina kasvainten vastaisina aineina. Tällä hetkellä he etsivät tapoja vähentää tämän lääkkeen myrkyllisyyttä ja tutkia sen tehokkuutta tiettyjen syövän muotojen hoidossa. Sitä ei voi patentoida (lääkettä pidetään julkisena; ensimmäiset yritykset käyttää DCA:ta koirien hoitoon ja yritykset hoitaa maitohappoasidoosia ihmisillä ovat peräisin vuodelta 1864; kuitenkin ainakin useita yrityksiä patentoida hoitomenetelmä on jo tehty) [4] , joten tutkimusta tehdään vain valtion ja hyväntekeväisyyssäätiöiden rahoilla sekä yksityishenkilöillä ja julkisilla verkkolahjoituksilla.
Syöpäsoluille on ominaista glykolyysin lisääntyminen , koska energiana ne käyttävät anaerobista hengitystä , joka tapahtuu sytosolissa ( maitohapon käyminen ), eivätkä mitokondrioissa tapahtuvaa oksidatiivista fosforylaatiota ( Warburg-ilmiö ), joka johtaa kasvaimissa esiintyvään hypoksiaan . ja häiritsee työn mitokondrioita [5] [6] . Normaalisti vaarallisesti vaurioituneet solut tappavat itsensä apoptoosilla , itsetuhomekanismilla, johon liittyy mitokondrioita, mutta tämä mekanismi häiriintyy syöpäsoluissa.
Ajatus tutkia mahdollisuutta käyttää DCA:ta maitohappoasidoosin hoitoon syntyi liittyen siihen tosiasiaan, että diklooriasetaatti-ioni kykenee estämään pyruvaattidehydrogenaasikinaasia ja siten aktivoimaan jälkimmäistä entsyymiä - minkä pitäisi myötävaikuttaa laktaatin pelkistämiseen pyruvaattiksi ja lopulta pyruvaatin hapettuminen mitokondrioissa. Tämä on vahvistettu prekliinisissä in vitro ja hiirillä tehdyissä tutkimuksissa. Ensimmäiset kontrolloidut kliiniset tutkimukset (vaihe I) lapsilla, joilla oli synnynnäinen maitohappoasidoosi, osoittivat kuitenkin, että vaikka lääke oli yleensä hyvin siedetty, se ei aiheuttanut havaittavia parannuksia. Yksittäisissä tapauksissa (lapset, joilla on MELAS-oireyhtymä , eli mitokondriaalinen enkefalomyopatia) on osoitettu lääkkeen vakavaa neurotoksisuutta - jälleen ilman vakuuttavaa näyttöä lääkkeen hyödystä. Lääkkeen tutkimusta jatkettiin sen jälkeen, ja osa sen tehokkuudesta osoitettiin [4] .
DCA:n mahdollista käyttöä kehossa vaikeuttaa sen huono biologinen hyötyosuus ja rajallinen kyky tunkeutua kohdemitokondrioihin [7] . Albertan yliopiston tutkijat julkaisivat tammikuussa 2007 ensimmäisen vaiheen kokeen tulokset, joissa määritettiin DCA:n vaikutus hiiriin inokuloituihin ihmisen kasvainsoluihin [8] ja osoitti, että DCA palauttaa mitokondrioiden toiminnan, mikä palauttaa apoptoosin ja mahdollistaa syövän. soluja tuhoamaan itsensä ja pienentämään kasvaimen kokoa [9] .
Nämä tulokset saivat laajaa mediahuomiota, alkaen New Scientist -artikkelista, jonka otsikkona oli "Halpa "turvallinen" lääke tappaa useimmat kasvaimet" [8] . Myöhemmin American Cancer Society ja muut lääketieteelliset organisaatiot saivat suuren yleisön kiinnostuksen, ja DHA:sta esitettiin monia kysymyksiä [10] . Kliinisiä tutkimuksia kasvaimia sairastavilla henkilöillä ei ole tehty Yhdysvalloissa, ja ne ovat edelleen käynnissä Kanadassa, mikä korostaa tarvetta olla varovainen alustavien tulosten tulkinnassa [10] [11] .
Vuonna 2010 osoitettiin, että paksusuolen syövässä DCA:n käyttö ei johda apoptoosin aktivoitumiseen syöpäsoluissa, vaan sen suppressioon – mikä osoittaa, että ainakin joissakin syöpätyypeissä DCA:n käyttö voi johtaa haitallisia seurauksia ja että lisää tutkimusta ennen lääkettä voidaan pitää turvallisena syövän hoidossa.
Vaiheen II tutkimukset ovat osoittaneet lääkkeen vähäisiä sivuvaikutuksia, hyväksyttävän turvallisuustason (lukuun ottamatta potilaita, joilla on joitakin lisäsairauksia ja tiettyjä syövän muotoja) ja yhteyden jonkinasteiseen kasvaimen regressioon lääkkeen tehottomuuden taustalla. jotkut muut kemoterapiamuodot. Vaiheen III kokeet ovat parhaillaan käynnissä (pääasiassa Kanadassa).
Neurotoksisuus
Lääkkeen aiheuttama neuropatologia koostuu koordinaation heikkenemisestä, tajunnan muutoksista ja joskus letargian alkamisesta. On osoitettu, että DCA -hoitoon liittyy tiamiinivaje [4] [12] . Hiirillä tehdyissä tutkimuksissa on osoitettu, että tiamiinin yhteiskäytöllä lääkkeen hermotoksisuus tasoittuu. Tällaista yhteyttä ei kuitenkaan ole löydetty ihmistutkimuksissa. DHA:n lopettaminen voi palauttaa koordinaation ja tajunnan normaaliksi – hermosolujen toimintapotentiaalien suuruusluokissa voidaan kuitenkin havaita pitkäaikaisia (kuukausia) muutoksia. On myös julkaistu tutkimuksia, joissa kirjoittajat yhdistävät virtsassa havaitut kohonneet delta-aminolevuliinihapon tasot neuropatologioihin. Oletuksena on, että tämä voi johtua perifeerisen myeliinin muodostumisen tukkeutumisesta.
Voi olla rauhoittava vaikutus.
Muistiinpanot
- ↑ 1 2 Bradley J. , Williams A. , Andrew SID Lang Jean-Claude Bradley avoimen sulamispisteen tietojoukko // Figshare - 2014. - doi:10.6084/M9.FIGSHARE.1031637.V2
- ↑ Arthur C. Cope et ai. Dikloorietikkahappo. Org. Synth. 1939 , 19, 38 Arkistoitu 30. joulukuuta 2018 the Wayback Machine , DOI: 10.15227/orgsyn.019.0038
- ↑ John R. Clark et ai. α,α-diklooriasetamidi. Org. Synth. 1940 , 20, 37 Arkistoitu 2. kesäkuuta 2018 the Wayback Machine , DOI: 10.15227/orgsyn.020.0037
- ↑ 1 2 3 4 artikkelin englanninkielisen version käännös
- ↑ Xu R., Pelicano H., Zhou Y., Carew J., Feng L., Bhalla K., Keating M., Huang P. Glykolyysin estäminen syöpäsoluissa: uusi strategia mitokondrioiden hengityselimiin liittyvän lääkeresistenssin voittamiseksi vika ja hypoksia (englanniksi) // Cancer Research : päiväkirja. — American Association for Cancer Research, 2005. - Voi. 65 , no. 2 . - s. 613-621 . — PMID 15695406 .
- ↑ Kim JW, Dang CV Syövän molekulaarinen makeansuu ja Warburg-ilmiö // Cancer Research : päiväkirja. — American Association for Cancer Research, 2006. - Voi. 66 , nro. 18 . - P. 8927-8930 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-1501 . — PMID 16982728 .
- ↑ Rakesh K. Pathak, Sean Marrache, Donald A. Harn ja Shanta Dhar. Mito-DCA: Mitokondrioihin kohdistettu molekyylirakenne aineenvaihduntamodulaattorin diklooriasetaatin tehokkaaseen toimitukseen // ACS Chem. Biol. : päiväkirja. - doi : 10.1021/cb400944y .
- ↑ 1 2 Halvat, "turvalliset" lääkkeet tappavat useimmat syövät . New Scientist (17. tammikuuta 2007). Käyttöpäivä: 17. tammikuuta 2007. Arkistoitu alkuperäisestä 19. tammikuuta 2007.
- ↑ Bonnet, Sebastien; Archer, Stephen L.; Allalunis-Turner, Joan; Haromy, Alois; Beaulieu, Christian; Thompson, Richard; Lee, Christopher T.; Lopaschuk, Gary D.; Puttagunta, Lakshmi; Bonnet, Sandra; Harry, Gwyneth; Hashimoto, Kyoko; Porter, Christopher J.; Andrade, Miguel A.; Thebaud, Bernard; Michelakis, Evangelos D. Mitokondrio-K+ -kanavan akseli on tukahdutettu syövässä ja sen normalisoituminen edistää apoptoosia ja estää syövän kasvua // Cancer Cell: Journal. - 2007. - Voi. 11 , ei. 1 . - s. 37-51 . - doi : 10.1016/j.ccr.2006.10.020 . — PMID 17222789 .
- ↑ 1 2 "DCA: syövän läpimurto vai kaupunkilegenda?" Arkistoitu 9. kesäkuuta 2008 Wayback Machinessa ABC Newsilta 5. helmikuuta 2007. Käytetty 15. helmikuuta 2007.
- ↑ "No Wonder Drug" Arkistoitu 7. toukokuuta 2015 Wayback Machinessa , Ralph Moss Lemontin kirje New Scientistille . Julkaistu 3. helmikuuta 2007. Käytetty 16. helmikuuta 2007.
- ↑ Täydentävä ja vaihtoehtoinen lääketiede | American Cancer Society . Käyttöpäivä: 3. helmikuuta 2014. Arkistoitu alkuperäisestä 3. toukokuuta 2015.