Kliininen tutkimus on tieteellinen tutkimus , johon osallistuu ihmisiä ja joka tehdään uuden lääkkeen tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi tai jo tunnetun lääkkeen käyttöaiheiden laajentamiseksi. Kliininen tutkimus voi myös tutkia uusien invasiivisten (mukaan lukien kirurgisten) ja ei-invasiivisten hoitojen ja diagnostiikan tehokkuutta ja turvallisuutta.
Kliiniset tutkimukset ympäri maailmaa ovat olennainen vaihe lääkekehityksessä, joka edeltää sen rekisteröintiä ja laajaa lääketieteellistä käyttöä. Kliinisissä kokeissa tutkitaan uutta lääkettä, jotta saadaan tietoa sen tehosta ja turvallisuudesta. Näiden tietojen perusteella valtuutettu terveysviranomainen päättää rekisteröidäkö lääke vai evätäänkö rekisteröinnin. Lääkettä, joka ei ole läpäissyt kliinisiä tutkimuksia, ei voida rekisteröidä ja saattaa markkinoille [1] [2] [3] .
Uutta lääkettä kehitettäessä ei tule toimeen ilman kliinisiä kokeita, koska eläintutkimusten ja biologisten mallien tulosten ekstrapolointi ihmisiin on mahdollista vain yleisessä muodossa, ja joskus se on mahdotonta. Esimerkiksi ihmisten farmakokinetiikka (miten lääke pääsee verenkiertoon, jakautuu kehoon ja ulos) eroaa jopa kädellisistä . Prekliinisten tutkimusten analyysi on kuitenkin erittäin tärkeää arvioitaessa kehittymisen todennäköisyyttä ja sivuvaikutusten luonnetta, laskettaessa aloitusannostusta lääkkeen ominaisuuksien tutkimiseksi ihmisillä [4] .
Kliiniset tutkimukset voidaan aloittaa vasta, kun prekliinisissä tutkimuksissa (biologisten mallien ja koe-eläinten tutkimukset) on saatu rohkaisevia tuloksia sekä eettisen komitean hyväksyntä ja sen maan valtuutetun terveysviranomaisen myönteinen päätös. tutkimus on suunniteltu [1] [2 ] [3] .
Aluksi kokeellista lääkettä tutkitaan pienellä määrällä potilaita ja/tai terveitä vapaaehtoisia. Tietojen kertyessä sen turvallisuudesta ja tehosta tutkimukseen osallistuvien potilaiden määrä kasvaa ja itse lääkettä verrataan jo tunnettuihin ja laajalti käytettyihin lääkkeisiin.
Sellaista tutkimusta, jossa tutkija tietää, kuka kuuluu testiryhmään ja kuka kontrolliryhmään, mutta ryhmiin osallistujat eivät tiedä tätä, kutsutaan yksinkertaiseksi sokeaksi . Jos ryhmän jäsenet tai tutkija eivät tiedä ryhmiin jakamisesta, vaan vain ulkoinen valvoja, tällaista tutkimusta kutsutaan kaksoissokkoksi .
American Association of Drug Developers and Manufacturersin mukaan(PhRMA), amerikkalaisten lääkeyhtiöiden kehittämään ottamasta 10 000 lääkekandidaatista vain 250 menee prekliinisten tutkimusten vaiheeseen. Näistä vain 5 pääsee kliinisten tutkimusten vaiheeseen. Vain yhdestä ehdokkaista tulee lääke - tulee laajalle lääkärin käytäntö [5] .
Vain 11 % aineenvaihduntalääkkeistä , 14 % keskushermostolääkkeistä , 15 % sydänlääkkeistä, 20 % hengityselinten lääkkeistä, 27 % onkologialääkkeistä ja 40 % kliinisissä kokeissa olevista antibiooteista on hankittu Yhdysvalloissa myyntiluvalla [6] .
Vuonna 2009 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) rekisteröi 34 innovatiivista lääkettä, vuonna 2008 - 31, vuonna 2007 - 23 [7] .
Vuosina 1979–2005 lääkekehityksen kustannukset nousivat 100 miljoonasta US$1,3 miljardiin dollariin [8] [9] .
Nykyään innovatiivisen lääkkeen kehittäminen kestää keskimäärin 10–12 vuotta ja maksaa 0,8–1,2 miljardia dollaria [10] .
Kuluneen vuosikymmenen aikana kliinisten tutkimusten menettelyt ja suunnittelu ovat muuttuneet paljon monimutkaisemmiksi. Vuodesta 1999 vuoteen 2005 yksittäisen kliinisen tutkimuksen toimenpiteiden - analyysit, tutkimukset jne. - määrä kasvoi 96:sta 158:aan (+65 %). Samaan aikaan ilmoittautumisaste (niiden potilaiden määrä, jotka täyttivät yhä tiukemmat valintakriteerit ja otettiin mukaan tutkimukseen) laski 75 %:sta 59 %:iin (-21 %), ja tutkimuksen loppuun suorittaneiden potilaiden määrä laski. 69 %:sta 48 %:iin (-30 %) . Kliinisten tutkimusten kesto pidensi 460 päivästä 680 päivään (+70 %) [11] .
Maailmanlaajuisesti aloitettiin 17 057 kliinistä tutkimusta vuonna 2009 [12] .
Ennen tutkimuksen aloittamista sponsoroiva yritys päättää, mitä tässä tutkimuksessa tutkitaan. Yleensä kliinisen tutkimuksen tavoitteena on vastata lääketieteelliseen kysymykseen, kuten "auttaako lääke A potilaita, joilla on sepelvaltimotauti ?".
Kliinisiin tutkimuksiin osallistuneiden potilaiden rajoitetussa otoksessa saadut tulokset voidaan erityisten tilastomenetelmien ansiosta siirtää koko sepelvaltimotautipotilaiden populaatioon [4] . Biolääketieteen tilastoalan asiantuntijat ovat aina mukana kliinisen tutkimuksen suunnittelussa . He kehittävät menetelmiä tiedon keräämiseen ja analysointiin, jotta tutkimuksen tulokset ovat edustavia . Ennen täysimittaisten kliinisten kokeiden aloittamista suoritetaan yleensä sarja esitutkimuksia. Ne ovat välttämättömiä myöhempien tutkimusten asianmukaisen suunnittelun kannalta. Päätös siitä, verrataanko tutkimuslääkettä yhteen lääkkeeseen, useisiin lääkkeisiin vai lumelääkkeeseen ja mitkä potilasryhmät tutkimukseen otetaan mukaan, tehdään asiantuntijoiden - myös tätä sairautta tutkivien tiedemiesten - suositukset huomioon ottaen. kliinisen tutkimuksen asiantuntijoina [4] .
Kliiniset tutkimukset voidaan tehdä yhdessä tutkimuskeskuksessa yhdessä maassa tai ne voivat olla monikeskuksia ja tapahtua samanaikaisesti useissa maissa.
Tutkimuksen aikana tutkijat rekrytoivat potilaita ennalta määrättyjen ominaisuuksien (valintakriteerit) mukaan ja keräävät tietoa heidän terveydestään tutkimukseen osallistumisen aikana (laboratoriotulokset, tiedot veren lääkepitoisuudesta, terveydentilan muutosten olemassaolo tai puuttuminen). ja jne.). Tämän jälkeen tutkijat lähettävät kerätyt tiedot datakeskukseen, jossa ne analysoidaan ja niistä tehdään tilastollinen yhteenveto.
Data-analyysi on kliinisen tutkimuksen viimeinen vaihe, jossa vastataan esitettyihin kysymyksiin, vahvistetaan tai ei vahvistetaan tilastollisten hypoteesien paikkansapitävyyttä ja toisinaan voidaan muotoilla uusia.
Esimerkkejä kliinisen tutkimuksen tavoitteista:
Useimmissa tutkimuksissa verrataan kahta lääkettä, ja joissakin tutkimuksissa verrataan kolmea tai useampaa lääkettä.
Tutkimuksen tarkoitus, tavoitteet, suunnittelu, metodologia , tilastolliset näkökohdat ja organisaatio on kuvattu asiakirjassa, jota kutsutaan kliiniseksi tutkimusprotokollaksi [13] . Protokolla on eräänlainen vaiheittainen ohje tutkimusta suorittaville lääkäreille. Tutkimuslääkäreiden on noudatettava tiukasti protokollaa. Tämä on tae siitä, että tutkimus suoritetaan kaikissa keskuksissa oikein. Monikeskuskliiniset tutkimukset suoritetaan aina yhden protokollan mukaisesti. Protokollan noudattamatta jättäminen voi johtaa tutkijan tai tutkimuskeskuksen poissulkemiseen tutkimusohjelmasta.
Kliiniset tutkimukset rahoittaa sponsori – lääkeyritys, tiedelaitos, valtion virasto jne. Nykyään lääkeyhtiöiden sponsoroimat kliiniset tutkimukset ulkoistetaan usein sopimustutkimusorganisaatioille.
Gosportin merisairaalan ylilääkäri James Lind suoritti maailman ensimmäisen tieteelliseen pohjaan perustuvan kliinisen tutkimuksen . 1800-luvun puolivälissä hän osoitti, että vihreät ja sitrushedelmät voivat estää keripukin kehittymisen [14] [15] .
Kliiniset tutkimukset, mukaan lukien niiden eettiset näkökohdat, eivät olleet pitkään aikaan lailla säänneltyjä. Jo 1900-luvun puolivälissä tehtiin monia epäeettisiä tutkimuksia, joita silloin oikeutetusti kutsuttiin epäinhimillisiksi ihmiskokeiluun. Tunnetuimmat kokeet tehtiin natsien kuolemanleirillä Dachaussa ja japanilaisessa Detachment 731 :ssä [16] .
Vuonna 1932 Yhdysvaltain terveysministeriö aloitti Tuskegeessä, Alabamassa, tutkimuksen hoitamattoman kupan luonnollisesta etenemisestä 399 afroamerikkalaisella (tämä tutkimus tunnetaan nimellä Tuskegee Syphilis Study ) [17] . Potilaille ei kerrottu, että heillä oli kuppa, eikä heille kerrottu, että he osallistuivat tutkimukseen. Tutkimuksen osallistujille kerrottiin, että heitä hoidetaan "pahan veren" vuoksi ("huonon veren" paikalliset selittivät kupan, anemian ja jopa vain väsymyksen). Aluksi oletettiin tutkimuksen tapahtuvan kahdessa vaiheessa: ensimmäisessä, jonka kesto on 6-9 kuukautta, tutkijat tarkkailevat taudin kulkua häiritsemättä, toisessa potilaat saisivat hoitoa. ( Salvarsanilla , elohopeavoiteella ). Nämä lääkkeet eivät olleet kovin tehokkaita ja niillä oli myös vakavia sivuvaikutuksia, mutta muita ei tuolloin ollut.
Jonkin ajan kuluttua tutkimuksen rahoittamisesta lupautunut Rosenwaldin hyväntekeväisyyssäätiö kuitenkin peruutti tarjouksensa. Potilaiden hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden hankintaan ei ollut varoja. Sitten tutkijat päättivät suorittaa samanlaisen tutkimuksen kuin vuonna 1928 Norjassa. Tämän tutkimuksen aikana tutkijat keräsivät tietoa useiden sadoista potilaista hoitamattoman kupan etenemisestä. Tämä oli retrospektiivinen tutkimus - tutkijat keräsivät tietoja potilaista, joilla oli diagnosoitu kuppa ja jotka eivät olleet saaneet hoitoa vähään aikaan. Tuskegeen tutkijat päättivät suorittaa saman tutkimuksen, mutta prospektiivisen, eli tietoisesti jättävät potilaat ilman hoitoa ja vain tarkkailevat taudin kehittymistä [18] .
Vuonna 1947 paljastettiin penisilliinin tehokkuus kupan hoidossa, lääkärit kaikkialla maassa hoidtivat onnistuneesti kuppaa. Tuskegee-tutkimusta ei kuitenkaan lopetettu eikä protokollaan tehty muutoksia [18] .
Vaikka tutkimus ei ollut alusta alkaen eettinen, olosuhteet heikkenivät vähitellen. Erityisesti, jotta potilaat pakotetaan tulemaan selkäytimeen - kivuliaseen ja vaaralliseen diagnostiseen toimenpiteeseen - heille lähetettiin kirjeitä, joissa kerrottiin, että tämä oli "viimeinen mahdollisuus saada erityistä ilmaista hoitoa". Jotta osallistujat suostuisivat ruumiinavaukseen kuoleman jälkeen, heille luvattiin maksaa hautajaisten kustannukset [18] . Kun hallituksen ohjelmia kuppapotilaiden ilmaisesta hoidosta käynnistettiin koko maassa, tutkijat eivät antaneet potilaiden osallistua niihin [18] .
Tutkimus jatkui vuoteen 1972 asti - sitten se keskeytettiin mediavuodon vuoksi (alunperin oletettiin, että tutkimus saataisiin päätökseen, kun kaikki sen osallistujat olivat kuolleet ja ruumiinavaukset oli suoritettu). Monet potilaat olivat tähän mennessä kuolleet kuppaan, monet sen aiheuttamiin komplikaatioihin.
Niinpä 1900-luvun puoliväliin asti kliinisiin tutkimuksiin osallistuneiden oikeuksia ei suojattu millään tavalla. Potilaat eivät usein tienneet osallistuvansa tutkimuksiin. Heidän turvallisuutensa laiminlyötiin usein. Ehdottomasti vapaaehtoisen kliinisiin tutkimuksiin osallistumisen normi kirjattiin ensin Nürnbergin säännöstöön vuonna 1947 ja sitten Maailman lääketieteellisen liiton (WMA) Helsingin julistukseen vuonna 1964. Helsingin julistus muodosti perustan kaikille myöhemmille suosituksille ja määräyksille, jotka määrittelevät lääkäreiden ihmisoikeudet ja eettiset velvollisuudet kliinisissä tutkimuksissa.
Oikeudellinen este alustavan valvonnan muodossa ennen lääkkeiden vapauttamista lääkemarkkinoille oli olemassa vasta vuonna 1938. Potilaat maksoivat hengellään ja terveydellään nykyaikaisen kliinisten tutkimusten suorittamisjärjestelmän puutteesta. Ensimmäinen puhdasta ruokaa ja lääkettä koskeva laki hyväksyttiin vuonna 1906. Siinä määriteltiin huonokuntoiset ja väärennetyt "patentoidut" lääkkeet ja kiellettiin niiden tuotanto, myynti ja kuljetus, mutta laissa ei asetettu vaatimuksia lääkkeiden tehokkuudelle ja turvallisuudelle.
Vuonna 1935 kliiniseen käytäntöön otetut sulfalääkkeet tulivat ensimmäisiksi tehokkaiksi keinoiksi infektioiden torjunnassa. Vuonna 1937 ME Massengill päätti vapauttaa lääkkeen nestemäisen muodon lapsille. Sulfanilamidi liukenee huonosti tavallisiin liuottimiin, joten sen liukenevuutta testattiin eri aineiden osalta, joista dietyleeniglykoli osoittautui sopivimmaksi - myrkyllinen liuotin, joka sisältyy erityisesti pakkasnesteeseen . Prekliinisiä ja kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty. Lokakuussa 1937 FDA sai raportin 8 lapsen ja 1 aikuisen potilaan kuolemasta lääkkeen ottamisen jälkeen. Valmistaja lähetti 1 100 sähkettä, radio- ja sanomalehtivaroituksia ja kaikki 239 FDA:n tarkastajaa ja paikallinen poliisi herätettiin. Ostajien haku järjestettiin resepteissä olevien osoitteiden perusteella. Lääke vedettiin pois myynnistä mahdollisimman lyhyessä ajassa, mutta jo myyty lääke vaati 107 ihmisen hengen, joista suurin osa oli lapsia [4] .
Vuonna 1938 Yhdysvalloissa hyväksyttiin FDA:n painostuksesta sulfanilamidin käytöstä johtuvien kuolemien sarjaan liittovaltion elintarvike-, lääke- ja kosmetiikkalaki, joka antoi FDA:lle oikeuden valvoa ruokaa, kosmetiikkaa ja lääkkeitä. Valmistajien oli nyt suoritettava lääketurvallisuustutkimuksia ja toimitettava tiedot FDA:lle tarkistettavaksi saadakseen myyntiluvan.
Uusi laki laajensi myös FDA:n toimivaltaa ja vastuuta lääkemerkintöjen valvonnassa. "Etiketillä" laki tarkoitti "kaikkia etikettejä ja muuta kirjoitettua, painettua tai graafista materiaalia missä tahansa tuotteessa, sen pakkauksessa ja kääreessä tai sellaisen tuotteen mukana." FDA on oikeudessa määrännyt laajentamaan "sellaisen tuotteen mukana olevan tuotteen" määritelmää kaikkiin painettuun tietoon, jota ei ole fyysisesti liitetty tuotteeseen ja toimitettu erikseen. "Liitteenä olevia" materiaaleja, kuten esitteitä, kopioita tieteellisistä julkaisuista, vuosiraportteja, lausuntoja lääkkeiden ominaisuuksista on alettu pitää "liitteenä", ja näin ollen virheellinen merkintä on tarkoituksellista tärkeiden tosiasioiden jättämistä pois, jotka liittyvät lausumiin tai tietoihin. lääkkeiden turvallisuudesta ja tehokkuudesta. Näin ollen FDA alkoi säännellä tehokkuutta koskevia väitteitä ja harjoittaa ennakkovalvontaansa jo ennen kuin nämä vastuut annettiin FDA:lle lailla [19] .
Vuosina 1959-1961 puhjennut talidomidikatastrofi toimi kuitenkin sysäyksenä kliinisten kokeiden suorittamista koskevien kattavien sääntöjen kehittämiselle . Lääkettä, jolle ei ole tehty riittävästi prekliinisiä ja kliinisiä tutkimuksia, alettiin myydä Euroopassa nukahtamista helpottavana lääkkeenä ja aamupahoinvointilääkkeenä, jota suositellaan raskaana oleville naisille. Yhdysvalloissa talidomidia ei rekisteröity, mutta valmistaja lähetti ilmaisia näytteitä lääkäreille jaettavaksi potilaille. Ensin Saksassa ja sitten 40 muussa maassa alettiin rekisteröidä phocomelia-tapauksia ("hylkeen raajat") - synnynnäinen kehityshäiriö, jossa havaitaan putkiluiden vikoja ja muodostuu normaalit tai alkeelliset kädet ja jalat, sijaitsee lähellä vartaloa, kuten hylkeissä.
Vuodesta 1956 vuoteen 1962 maailmassa syntyi yli 10 000 lasta talidomidiin liittyvillä epämuodostumilla. Spontaani fokomelia kehittyy äärimmäisen harvoin, ja useimmat ennen vuotta 1959 kliinikot eivät kohdanneet tällaisia tapauksia. Retrospektiivisissä tutkimuksissa on löydetty yhteys talidomidin käytön raskauden aikana ja epämuodostumien lasten syntymän välillä, mutta nämä tiedot eivät vaikuttaneet riittävän vakuuttavilta. Sen jälkeen suunniteltiin talidomidia käyttävien raskaana olevien naisten synnytysklinikoilla prospektiivisia havaintoja, jotka vahvistivat, että uusi lääke aiheutti nykyaikaisen lääkehoidon historian pahimman tragedian [4] .
Talidomidia on käytetty useiden verisyöpien, mukaan lukien multippelin myelooman , sekä joidenkin vakavien spitaalin muotojen hoitoon vuodesta 1998 lähtien. Tapaturmien ehkäisemiseksi on kehitetty monimutkainen turvallisuus- ja koulutusjärjestelmä, joka sisältää tiukan reseptin määräävien lääkäreiden ja lääkettä saavien potilaiden valvonnan. Erityisesti potilaiden on käytettävä tehokkainta ehkäisyä , ja heitä on kielletty luovuttamasta verta ja siittiöitä.
Talidomidin tragedian jälkeen kävi selväksi, että lääkkeiden kierto tulee suorittaa valtion valvonnassa ja lääkkeen rekisteröinnin perustana voivat olla vain täysimittaisten ja objektiivisten tutkimusten aikana saadut tulokset, ei subjektiivinen. yksittäisten asiantuntijoiden mielipiteitä.
Seurauksena oli, että vuonna 1962 Tennesseen senaattori Estes Kefauver ja Arkansasin edustaja Oren Harris hyväksyivät lain Yhdysvalloissa. Siitä tuli Kefauver-Harrisin muutos elintarvike-, lääke- ja kosmetiikkalakiin vuonna 1962, joka tunnetaan myös nimellä Drug Efficacy Change. Muutos velvoitti valmistajien toimittamaan FDA:lle todisteita lääkkeiden tehokkuudesta ja turvallisuudesta sekä tarkat tiedot sivuvaikutuksista ennen hyväksynnän hakemista. Lisäksi tämä laki esitti ensimmäisen kerran vaatimuksen saada potilaan tietoinen suostumus osallistuakseen kliiniseen tutkimukseen. Vuodesta 1962 lähtien yksikään valmistaja ei ole voinut rekisteröidä lääkettä ilman yksityiskohtaista rekisteröintiaineistoa, joka sisältää tiedot prekliinisistä ja kliinisistä tutkimuksista.
Lisäksi, koska useita tuhansia lääkkeitä oli hyväksytty ennen lain voimaantuloa pelkästään turvallisuustodisteiden perusteella, FDA käynnisti aiemmin hyväksyttyjen lääkkeiden tehokkuuden retrospektiivisen arvioinnin (Drug Efficacy Study Implementation – DESI). Vuoteen 1984 mennessä FDA oli arvioinut 3 443 lääkettä, joista 2 225 todettiin tehokkaiksi, 1 051 tehottomia ja 167 lykättiin [19] .
1960-luvulla monissa Euroopan maissa säädettiin lakeja, joilla säädettiin pakollinen valtion valvonta lääkkeiden myyntiin.
Vähitellen jo olemassa olevien kansallisten lääkkeiden laatuvaatimusten ja Maailman lääketieteellisen liiton (WMA) Helsingin julistuksen periaatteiden pohjalta muotoiltiin ja laillistettiin kliinisten tutkimusten suorittamisen sääntöjä Euroopan maissa.
Jonkin ajan kuluttua tarve lähentää kliinisten kokeiden suorittamisen vaatimuksia todettiin. Huhtikuussa 1990 Brysselissä pidettiin Yhdysvaltojen, Japanin ja Euroopan talousyhteisön edustajien kokous. Tämän kokouksen, joka myöhemmin tuli tunnetuksi 1. kansainvälisenä ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden rekisteröinnin teknisten vaatimusten harmonisointikonferenssina ( ICH -1), tarkoituksena oli kehittää yleisiä sääntöjä kliinisten tutkimusten suorittamiseksi [20] . Samanlaisia kokouksia pidettiin sitten Orlandossa, Yhdysvalloissa vuonna 1993 (ICH-2) ja Yokohamassa, Japanissa vuonna 1995 (ICH-3). Kansainvälinen asiantuntijaryhmä sai 1.5.1996 päätökseen yhden asiakirjan työskentelyn. Asiantuntijaryhmän puolesta jaettu kirje sisälsi asiakirjan "Kansainväliset harmonisoidut kolmipuoliset säännöt" Good Clinical Practice (ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, lyhennettynä ICH GCP) tekstin ja kehotti osallistujia yhdenmukaistamisprosessi, jotta se saa lainvoiman [21 ] .
Vuonna 1997 ICH GCP otettiin käyttöön Yhdysvalloissa, EU:ssa ja Japanissa [20] .
Vuonna 1998 Venäjä hyväksyi OST 42-51199 "Säännöt korkealaatuisten kliinisten tutkimusten suorittamisesta Venäjän federaatiossa", joka perustui ICH GCP:hen [22] .
Vuonna 2005 Venäjällä hyväksyttiin ICH GCP:n kanssa identtinen teksti kansalliseksi standardiksi GOST R 52379-2005 Good Clinical Practice [ 23] .
Tätä standardia noudattamalla saadut tulokset ovat luotettavia , eivätkä potilaat altistu kohtuuttomille riskeille, heidän oikeuksiaan ja henkilötietojen luottamuksellisuutta kunnioitetaan. "Tämän standardin noudattaminen on tae yhteiskunnalle siitä, että tutkittavien oikeudet, turvallisuus ja hyvinvointi on suojattu WMA:n Helsingin julistuksen periaatteiden mukaisesti ja että kliinisten tutkimusten tiedot ovat luotettavia" [24] .
Ensimmäinen tapa luokitella kliiniset tutkimukset on häiriöitä potilaan hoidon tavanomaiseen taktiikkaan, toisin sanoen potilaan tutkimisen ja hoidon standardimenettelyihin.
Havainnointitutkimus on kliininen tutkimus, jossa tutkija kerää tietoa yksinkertaisesti tarkkailemalla tapahtumia niiden luonnollisessa kulkussa puuttumatta niihin aktiivisesti.
Sitä vastoin kontrolloitu infektiotutkimus käsittää terveiden vapaaehtoisten tahallisen tartunnan.
Ei-interventiotutkimus ("ei-interventiotutkimus") on tutkimus, jossa lääkettä määrätään tavanomaisella tavalla myyntiluvan ehtojen mukaisesti. Potilaan "määrittämistä" tiettyyn hoitostrategiaan ei päätetä etukäteen tutkimussuunnitelmassa. Asiasta päätetään nykykäytännön mukaisesti ja lääkkeen määrääminen erotetaan selvästi päätöksestä ottaa potilas mukaan tutkimukseen. Potilaille ei käytetä muita diagnostisia tai seurantamenetelmiä, ja kerättyjen tietojen analysoinnissa käytetään epidemiologisia menetelmiä [25] .
Interventiotutkimus on tutkimus uusista rekisteröimättömistä lääkkeistä, immunobiologisista aineista, lääkinnällisistä laitteista tai tutkimus, jossa lääkkeitä, immunobiologisia aineita, lääketieteellisiä laitteita määrätään tai sovelletaan eri tavalla kuin rekisteröidyssä käyttöohjeessa on määrätty. (olipa kyseessä sitten uusi käyttöaihe, uusi lääkeannos, uusi antoreitti, uusi antoreitti tai uusi potilasluokka).
Toisen luokitusmenetelmän kriteerinä on tutkimuksen tarkoitus. US National Institutes of Health (NIH) ehdotti tätä luokittelumenetelmää, ja siinä erotetaan kuusi erityyppistä kliinistä tutkimusta [26] :
Tutkimuksen suunnittelu - tutkimuksen yleissuunnitelma, kuvaus siitä, miten tutkimus suoritetaan [27] .
Havaintotutkimusten päätyypit ovat kohortti- ja tapauskontrollitutkimukset ja muut [4] .
On olemassa muun tyyppisiä havainnointiprojekteja - esimerkiksi poikkileikkaushavainnointitutkimus (epidemiologinen kertatutkimus) jne.
Kliinisten tutkimusten vertailusuunnitelma on satunnaistettu, kontrolloitu kaksoissokkotutkimus [4] .
Satunnaistaminen tarkoittaa, että potilaat jaetaan hoitoryhmiin satunnaisesti ja heillä on sama mahdollisuus saada tutkimus- tai kontrollilääkettä. Potilaalle määrätty hoitojakso vaikuttaa yleensä riippumatta siitä, saako hän aktiivista lääkettä vai ei. Plasebovaikutus on otettava huomioon. Nykyään käytetään kahta pääohjaustekniikkaa - lumelääkettä ja aktiivista kontrollia. Lumekontrolli tarkoittaa sitä, että kontrolliryhmän potilaille annetaan lumelääkettä – vaikuttavaa ainetta sisältämätöntä tuotetta, joka jäljittelee täysin tutkimuslääkettä muodoltaan, väriltään, maultaan, hajultaan. Jos kontrollissa käytetään aktiivista hoitomenetelmää, verrataan tutkittua lääkettä jo tunnettuun ja nykyään laajalti käytettyyn hoitoon (ns. kultastandardi) [4] .
Vertailuryhmän potilaille lumelääkkeen antaminen herättää joitakin eettisiä huolenaiheita, koska se voi rajoittaa heidän oikeuttaan saada parasta tällä hetkellä saatavilla olevaa hoitoa. Placebovaihtoehdot ovat rajalliset. Maailman lääkäriliiton (WMA) Helsingin julistuksessa täsmennetään, että lumelääkettä käytetään vain kahdessa tapauksessa:
Psykologisilla eli ns. subjektiivisilla tekijöillä on suuri merkitys kliinisissä tutkimuksissa. Esimerkiksi potilaan tieto siitä, että hän saa terapiaa aktiivisella lääkkeellä, voi vaikuttaa hoidon turvallisuuden ja tehokkuuden arviointiin. Vertailun lääkkeen hyödyistä vakuuttunut tutkijalääkäri voi tahattomasti tulkita potilaiden terveydentilan parannuksia omaksi edukseen tai yrittää määrätä vaikeampaa sairautta sairastavalle potilaalle tehokkaammaksi katsomansa hoidon. Subjektiivisten tekijöiden vaikutuksen minimoimiseksi käytetään sokeaa tutkimusmenetelmää.
Tutkimusta, jossa potilas ei tiedä ja tutkija tietää, mitä hoitoa potilas saa, kutsutaan yksinkertaiseksi sokeaksi. Jos potilas tai tutkija ei tiedä määrätystä hoidosta, tällaista tutkimusta kutsutaan kaksoissokkotutkimukseksi.
Sokkotutkimukset minimoivat tahallisten vääristymien mahdollisuuden ja tahattomien vääristymien jakamisen ryhmien kesken yhtä suuressa suhteessa [4] .
Protokolla - asiakirja, joka kuvaa tutkimuksen tarkoituksen, tavoitteet, suunnitelman, metodologian, tilastolliset näkökohdat ja tutkimuksen [13] . Mikä tahansa kliininen tutkimus alkaa protokollan kehittämisellä. Se on kliinisen tutkimuksen tärkein asiakirja.
Tutkittuaan protokollan valtuutetut terveysviranomaiset ja eettiset toimikunnat arvioivat asetettujen tieteellisten tehtävien ja metodologisten lähestymistapojen riittävyyttä, toimenpiteiden tehokkuutta tutkimukseen osallistuneiden oikeuksien turvaamiseksi ja päättävät kliinisen tutkimuksen mahdollisuudesta. Tutkimuksen aikana protokolla toimii oppaana tutkijoille. Sen avulla voit yhdistää tutkimuskeskusten työn ympäri maailmaa. Tutkimuksen päätyttyä protokolla on tilastollisen analyysin perusta ja asiakirja, jonka perusteella valtuutettujen terveysviranomaisten auditoijat ja tarkastajat tarkastavat tutkimuksen.
Suuren tutkimuksen protokollaa voidaan kehittää useiden vuosien aikana, ja sen työhön osallistuu sponsoroivan yrityksen työntekijöiden lisäksi myös ulkopuolisia konsultteja.
Lääkeyhtiön Yhdysvalloissa, Japanissa ja Euroopassa sponsoroiman kliinisen tutkimusprotokollan muoto ja sisältö on standardoitu, ja sen on oltava ICH GCP:n määräysten mukainen. Kanadan ja Australian sääntelyviranomaiset noudattavat myös ICH:n ohjeita työssään.
Tietoinen suostumus on prosessi, jonka avulla potilas tai terve vapaaehtoinen voi vapaasti vahvistaa halunsa osallistua kliiniseen tutkimukseen. Tietoinen suostumus on myös asiakirja, jonka tutkimukseen osallistujat (potilas ja tutkijalääkäri) allekirjoittavat. Tutkimuslääkäri informoi potilasta kaikista kliinisen tutkimuksen näkökohdista, jotka voivat vaikuttaa päätökseen osallistua kokeeseen (hyöty, riskit, aikakustannukset, mahdolliset sivuvaikutukset jne.). Siksi tällaista suostumusta kutsutaan tietoiseksi. Kun kaikki kliiniseen tutkimukseen osallistumisen näkökohdat on selitetty mahdolliselle tutkimukseen osallistujalle, tutkija antaa potilaalle kirjallista tietoa, jossa kuvataan tutkimuksen yksityiskohdat (kesto, toimenpiteet, riskit, mahdolliset hyödyt jne.). Jälleen kerran huolellisesti asiakirjaa tutkiessaan osallistuja päättää, tuleeko hänen allekirjoittaa suostumus vai ei.
Tutkimukseen osallistuva voi peruuttaa tutkimuksesta milloin tahansa syytä ilmoittamatta [28] .
Kliinistä tutkimusta suunnitellessaan sponsoroiva yritys määrittää biolääketieteellisten tilastotieteilijöiden avulla, kuinka monta potilasta tutkimukseen on otettava, jotta saadaan tilastollisesti merkitsevä tulos, joka osoittaa eron vertailtavien hoitojen tehokkuudessa. Potilasmäärä määritetään ennen tutkimuksen alkamista ja tutkimuksen hinta riippuu siitä. Kustannusten perusteella sponsoroiva yritys päättää tutkimuksen tarkoituksenmukaisuudesta.
Tilastollisesti merkitsevän tuloksen saamiseksi tarvittavien potilaiden lukumäärä riippuu sairaudesta, tutkituista parametreista, suunnittelusta jne. Esimerkiksi uuden lääkkeen tehokkuuden osoittamiseksi parantumattoman metastaattisen munuaissyövän hoidossa lumekontrolloidussa tutkimuksessa potilaita tarvitaan vähemmän kuin lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa erittäin parantuvasta munasarjasyövästä. Tosiasia on, että jos potilas voi toipua ilman hoitoa, spontaanit paranemistapaukset "hämärtävät" hoidon vaikutuksen. Jotta voidaan erottaa tarkasti se osa potilaista, joita lääke auttoi, on tarpeen rekrytoida suuri määrä potilaita ja erottaa heidät niistä, jotka toipuivat tavanomaisen hoidon ansiosta. Jos ilman hoitoa olevien potilaiden terveys heikkenee välittömästi jyrkästi, niin hoidon vaikutus näkyy pienessä ryhmässä - tehokkaan hoidon saaneiden terveys ei heikkene heti.
Tutkimuksen ominaisuutta, joka paljastaa kliinisesti tärkeitä eroja tutkimustuotteen ja vertailutuotteen välillä (esim. tehokkuudessa), jos niitä on olemassa, kutsutaan testin tehoksi. Mitä suurempi otos potilaista on, sitä suurempi on testin teho [29] .
Jotta pieni ero voidaan näyttää luotettavasti, potilaita on rekrytoitava lisää. Potilasmäärää lisäämällä voidaan kuitenkin tilastollisesti osoittaa niin pienten erojen olemassaolo, ettei niillä ole enää kliinistä merkitystä. Siksi tilastollinen ja kliininen merkitsevyys erotetaan toisistaan.
Kliinisten tutkimusten lukumäärää ja kapasiteettia koskevat vaatimukset vaihtelevat maittain. Esimerkiksi Yhdysvaltain FDA ja Euroopan EMA kieltäytyvät rekisteröimästä lääkettä, jonka tehoa ja turvallisuutta ei ole vahvistettu kahdessa riippumattomassa vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui useita tuhansia - 20 tuhatta potilasta ja jotka kestävät 2 - 15 vuotta (riippuen lääketieteen ala). Venäjällä tällaisia vaatimuksia ei ole, minkä vuoksi lääkkeitä, jotka ovat läpäisseet vain yhden tutkimuksen pienellä määrällä potilaita, saa myydä, esimerkiksi Fortelizin -lääke on rekisteröity Venäjällä kliinisen tutkimuksen tulosten perusteella, jossa on 54 potilaita [30] .
Prekliiniset tutkimukset sisältävät in vitro -tutkimukset (laboratoriotutkimukset koeputkissa) ja in vivo -tutkimukset (koe-eläimillä tehdyt tutkimukset), joissa tutkitaan erilaisia testiaineen annoksia, jotta saadaan alustavia tietoja tutkimuksen farmakologisista ominaisuuksista, toksisuudesta , farmakokinetiikasta ja metaboliasta . huume. Prekliiniset tutkimukset auttavat lääkeyrityksiä ymmärtämään, kannattaako ainetta tutkia tarkemmin. Ihmistutkimukset voidaan aloittaa, jos prekliiniset tutkimukset osoittavat, että lääkettä voidaan käyttää taudin hoitoon, jos lääke on riittävän turvallinen ja tutkimukset eivät aiheuta tarpeettomia riskejä.
Lääkekehitysprosessia kuvataan usein neljän kliinisen tutkimusvaiheen sarjana. Jokainen vaihe on erillinen kliininen tutkimus, lääkkeen rekisteröinti voi vaatia useita tutkimuksia saman vaiheen sisällä. Jos lääke läpäisee kokeet kolmessa ensimmäisessä vaiheessa, se saa myyntiluvan. Vaiheen IV tutkimukset ovat rekisteröinnin jälkeisiä tutkimuksia.
| Yleiskatsaus kliinisten tutkimusten vaiheisiin | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Vaihe | päätavoite | Annos | Kenelle suoritetaan | Tyypillinen osallistujamäärä | Onnistumisprosentti [31] | Huomautuksia |
| Prekliininen | Tehokkuuden, toksisuuden ja farmakokineettisten tietojen testaus ilman ihmisillä | ei rajoitettu | tutkija | ei sovelleta ( vain in vitro tai eläinkokeet) | ||
| Vaihe 0 | Farmakokineettiset parametrit: oraalinen biologinen hyötyosuus, eliminaation puoliintumisaika | hyvin pieni, vähemmän kuin terapeuttinen | kliininen tutkija | 10 henkilöä | ohitetaan usein vaiheen I hyväksi | |
| Vaihe I | Testaus terveillä vapaaehtoisilla turvallisuuden arvioimiseksi; sisältää erilaisten lääkeannosten käytön | usein vähemmän kuin terapeuttinen annoksen kasvaessa | kliininen tutkija | 20-100 tervettä vapaaehtoista | noin 70 % | sen määrittämiseksi, onko tehotesti turvallinen |
| Vaihe II | Potilaiden testaus tehon ja sivuvaikutusten arvioimiseksi | terapeuttinen annos | kliininen tutkija | 100-300 potilasta, joilla on vastaava sairaus | noin 33 % | minkä tahansa vaikutuksen määrittäminen; tässä vaiheessa ei odoteta terapeuttista vaikutusta |
| Vaihe III | Potilastestit tehon ja turvallisuuden testaamiseksi | terapeuttinen annos | kliininen tutkija ja henkilökohtainen lääkäri | 300-3000 vastaavaa sairautta sairastavaa potilasta | 25-30 % | terapeuttisen vaikutuksen määrittäminen; tässä vaiheessa odotetaan jonkin verran vaikutusta |
| Vaihe IV | Tutkimus käytön alkamisen jälkeen | terapeuttinen annos | henkilökohtainen lääkäri | henkilökohtainen lääkäri | Ei | pitkän aikavälin vaikutusten seurantaan |
Vaiheen I tutkimuksiin osallistuu tyypillisesti 20-100 tervettä vapaaehtoista. Joskus lääkkeen korkea toksisuus (esimerkiksi syövän ja AIDSin hoitoon ) tekee tällaisten tutkimusten suorittamisesta terveillä vapaaehtoisilla epäeettistä. Sitten ne suoritetaan vastaavasta sairaudesta kärsivien potilaiden osallistuessa. Tyypillisesti vaiheen I tutkimukset suoritetaan erikoislaitoksissa, joissa on tarvittavat laitteet ja erikoiskoulutettu henkilökunta. Vaiheen I kokeet voivat olla avoimia, ja niissä voidaan käyttää myös lähtötason kontrolleja. Lisäksi heidät voidaan satunnaistaa ja sokeuttaa. Vaiheen I tutkimusten tavoitteena on määrittää siedettävyys, farmakokineettiset ja farmakodynaamiset parametrit ja joskus antaa alustava turvallisuusarvio [32] .
Vaiheen I aikana tutkitaan indikaattoreita, kuten imeytyminen , jakautuminen, aineenvaihdunta, erittyminen , sekä suositeltu käyttömuoto ja turvallinen annostaso. Vaihe I kestää yleensä muutamasta viikosta yhteen vuoteen.
Tutkimukseen osallistumisesta maksetaan palkkio.
Vaiheen I tutkimuksia on erilaisia:
Arvioituaan farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan sekä tutkimustuotteen alustavan turvallisuuden vaiheen I tutkimuksissa sponsoriyritys aloittaa vaiheen II tutkimukset suuremmassa populaatiossa (100-500 henkilöä).
Vaiheen II tutkimukset voidaan suunnitella useilla tavoilla, mukaan lukien kontrolloidut tutkimukset ja perustutkimukset. Seurantatutkimukset suoritetaan yleensä satunnaistettuina kontrolloituina tutkimuksina lääkkeen turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi tietyssä indikaatiossa. Vaiheen II tutkimukset tehdään yleensä pienelle homogeeniselle (homogeeniselle) potilaspopulaatiolle, joka valitaan tiukkojen kriteerien mukaan.
Näiden tutkimusten tärkeä tavoite on määrittää annostaso ja annostusohjelma vaiheen III tutkimuksia varten. Potilaiden faasin II tutkimuksissa saamat annokset ovat yleensä (tosin ei aina) pienempiä kuin suurimmat annokset, jotka osallistujille annettiin vaiheen I aikana. Vaiheen II kokeiden lisähaaste on arvioida mahdolliset päätepisteet, hoito-ohjelma (mukaan lukien samanaikaiset lääkkeet) ja tunnistaminen kohderyhmän (esimerkiksi lievä vs. vaikea) lisätutkimuksia varten vaiheen II tai III aikana.
Joskus vaihe II jaetaan vaiheeseen IIA ja vaiheeseen IIB.
Jotkut vaiheen I ja II tutkimukset yhdistetään niin, että lääkkeen tehoa ja turvallisuutta testataan.
Vaiheessa II on pakollinen kontrolliryhmä, joka ei poikkea koostumukseltaan ja potilaiden lukumäärältä tutkimuslääkettä saavasta ryhmästä. Kahden ryhmän potilaiden tulee olla samanlaisia sukupuolen, iän ja aiemman taustahoidon suhteen. Samaan aikaan uuden lääkkeen tehoa ja siedettävyyttä verrataan joko lumelääkkeeseen tai toiseen aktiiviseen lääkkeeseen, joka on "kultastandardi" tämän taudin hoidossa [32] .
Vaiheen III tutkimukset ovat satunnaistettuja, kontrolloituja, monikeskustutkimuksia suurilla potilaspopulaatioilla (300–3000 tai enemmän, sairaudesta ja maasta riippuen). Nämä tutkimukset on suunniteltu vahvistamaan aiemmin vaiheessa II tietyssä käyttöaiheessa tietyssä populaatiossa arvioitu turvallisuus ja tehokkuus. Vaiheen III tutkimuksissa voidaan myös tutkia lääkkeen tai lääkkeen annos-vaste-vaikutusta, kun sitä käytetään laajemmassa populaatiossa, potilailla, joilla on vaihtelevan vaikeusasteinen sairaus tai yhdistelmänä muiden lääkkeiden kanssa.
Joskus vaiheen III kokeet jatkuvat, kun rekisteröinnit on jo jätetty asianmukaiselle sääntelyviranomaiselle. Tyypillisesti valmistaja tekee tämän, jotta potilaat eivät menettäisi hoitoa siinä tapauksessa, että uusi lääke on osoittautunut tehokkaammaksi kuin nykyiset, etenkin kun on kyse kuolleisuuden vähentämisestä. Tässä tapauksessa potilaat jatkavat hengenpelastuslääkkeen saamista, kunnes se rekisteröidään ja markkinoidaan [33] . Tutkimuksen jatkamiselle voi olla muitakin syitä - esimerkiksi sponsoroivan yrityksen halu laajentaa lääkkeen käyttöaiheita (eli osoittaa, että lääke toimii paitsi rekisteröityihin käyttöaiheisiin, myös muihin käyttöaiheisiin tai muissa potilasryhmissä sekä saadakseen lisätietoja turvallisuudesta). Tällaiset tutkimukset luokitellaan joskus vaiheeseen IIIB.
Vahvistettuaan lääkkeen tehon ja turvallisuuden vaiheen III tutkimuksissa yhtiö muodostaa lääkkeestä ns. rekisteröintiaineiston, jossa kuvataan lääkkeen prekliinisen ja kliinisen tutkimuksen metodologia ja tulokset, tuotantoominaisuudet ja koostumus. , viimeinen käyttöpäivä. Nämä tiedot ovat kokonaisuudessaan niin sanottu "rekisteröintiasiakirja", joka toimitetaan rekisteröinnin suorittavalle valtuutetulle terveysviranomaiselle (jokaisella maalla on oma) [32] .
Kehittyneillä markkinoilla suositus laajaan kliiniseen käyttöön katsotaan oikeutetuksi, jos seuraavat ehdot täyttyvät:
Se, kuinka suuri osa kolmannessa vaiheessa testatuista lääkkeistä tulee markkinoille, riippuu maan rekisteröintiviranomaisen vaatimuksista ja lääketieteen alasta. Pienin prosenttiosuus on onkologiassa. Tiukimpia sääntöjä on Yhdysvalloissa, missä FDA sallii enintään 25-30 % lääkkeiden myynnin. Viime vuosina menestyksekkäästi kokeiden läpäisseiden lääkkeiden osuus on laskenut – tämä johtuu niiden tehokkuuden ja turvallisuuden osoittamista koskevien vaatimusten tiukentumisesta [34] .
Vaihe IV tunnetaan myös markkinoinnin jälkeisenä tutkimuksena. Nämä ovat tutkimuksia, jotka suoritetaan lääkkeen rekisteröinnin jälkeen hyväksyttyjen indikaatioiden mukaisesti. Nämä ovat tutkimuksia, joita ei vaadittu lääkkeen rekisteröimiseksi, mutta jotka ovat tarpeen sen käytön optimoimiseksi. Vaatimus näiden tutkimusten suorittamisesta voi tulla sekä sääntelyviranomaisilta että sponsoroivalta yritykseltä. Näiden tutkimusten tarkoituksena voi olla esimerkiksi uusien markkinoiden valloitus lääkkeelle (esimerkiksi jos lääkkeen yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa ei ole tutkittu). Vaiheen IV tärkeä tehtävä on kerätä lisätietoa lääkkeen turvallisuudesta riittävän suurelta populaatiolta pitkäksi aikaa.
Vaiheen IV tavoitteina voi olla myös sellaisten hoidon parametrien arviointi, kuten hoidon ajoitus, vuorovaikutukset muiden lääkkeiden tai elintarvikkeiden kanssa, standardihoitojaksojen vertaileva analyysi, analyysi käytön eri ikäryhmissä potilailla, taloudellinen hoidon ja pitkäaikaisen hoidon tulosten indikaattorit (kuolleisuuden lasku tai lisääntyminen potilailla, jotka ovat käyttäneet tätä lääkettä pitkään) [32] .
Vaiheen IV interventiotutkimusten (joissa lääkettä käytetään rekisteröidyn käyttöaiheen mukaan, mutta tutkimussuunnitelman ja potilaan hoidon suunnitelma määräytyy tutkimusprotokollan mukaan ja se voi poiketa rutiinikäytännöstä) lisäksi lääkkeen käytön hyväksymisen jälkeen. maassa, rekisteröinnin jälkeisiä havainnollisia (ei-interventiotutkimuksia) voidaan tehdä. Tällaisissa tutkimuksissa kerätään tietoa siitä, miten lääkärit käyttävät lääkettä päivittäisessä kliinisessä toiminnassaan, mikä mahdollistaa lääkkeen tehokkuuden ja turvallisuuden arvioinnin "todellisissa" olosuhteissa.
Jos IV-vaiheen tutkimuksissa tai rekisteröinnin jälkeisissä havainnointitutkimuksissa havaitaan harvinaisia mutta vaarallisia sivuvaikutuksia, lääke voidaan vetää pois markkinoilta, sen käyttöä voidaan myös rajoittaa.
Vaihejako on yleinen, mutta likimääräinen tapa luokitella kliinisiä tutkimuksia, koska sama tutkimus voidaan suorittaa eri vaiheissa. Esimerkiksi vaikka farmakologiset tutkimukset suoritetaan yleensä vaiheen I aikana, monet niistä aloitetaan kussakin kolmessa vaiheessa, mutta silti niitä kutsutaan joskus vaiheen I tutkimuksiksi koko tutkimussuunnitelman korjaamiseksi. Esimerkiksi vahvistavan terapeuttisen tutkimuksen tulokset voivat edellyttää lisäfarmakologisia ihmistutkimuksia.
Siksi edullisin luokittelukriteeri on tutkimuksen tarkoitus [35] .
| Opintotyyppi | Tutkimuksen tarkoitus |
|---|---|
| Farmakologinen | Arvioi siedettävyyttä, määritä/kuvaa farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa, tutki aineenvaihduntaa ja yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa, arvioi aktiivisuutta |
| Terapeuttinen haku | Tutki käyttöä tiettyihin käyttöaiheisiin, määritä annos seurantatutkimuksia varten, kerää tietoja terapeuttisen varmistustutkimuksen suunnittelun, päätepisteiden ja metodologian määrittämiseksi |
| Terapeuttinen vahvistus | Todista/vahvista teho, luo turvallisuusprofiili, toimita tietoja lääkkeiden rekisteröinnin riski-hyötysuhteen arvioimiseksi, määritä annos-vaste-suhde |
| Terapeuttinen sovellustutkimus | Selvennä riski-hyötysuhdetta yleisesti ja tietyissä väestöryhmissä ja/tai sairauksissa, tunnista harvinaiset haittavaikutukset, selvennä annossuosituksia |
| Terapeuttinen sovellustutkimus | ||||
|---|---|---|---|---|
| Terapeuttinen vahvistus | ||||
| Terapeuttinen haku | ||||
| Farmakologinen | ||||
| Vaihe I | Vaihe II | Vaihe III | Vaihe IV |
Tämä taulukko osoittaa läheisen mutta juoksevan suhteen vaiheiden ja tutkimustyyppien välillä. Tummanharmaat alueet ovat tutkimustyyppejä, jotka yleensä suoritetaan kliinisen tutkimuksen tietyssä vaiheessa. Vaaleanharmaat alueet ovat tutkimustyyppejä, jotka voidaan suorittaa kliinisen tutkimuksen tietyssä vaiheessa, mutta tämä ei ole yleinen käytäntö.
Kliiniset kokeet eivät ole ainoa osa uutta lääkekehitysprosessia. Lupaavat aineet on ensin löydettävä, karakterisoitava, testattava laboratorioissa ( in vivo ja in vitro ), ennen kuin yritys voi aloittaa kliiniset tutkimukset. Esimerkiksi onkologisten sairauksien hoitoon tarkoitettu lääke saavuttaa kliinisen tutkimuksen vaiheen keskimäärin vain 6 vuoden kuluttua uuden molekyylin tunnistamisesta ja sen tutkimuksen aloittamisesta. Mutta pisin vaihe lääkekehityksessä on kliiniset kokeet [36] . Keskimäärin siitä hetkestä, kun onkologisen lääkkeen kliiniset tutkimukset alkavat, siihen hetkeen, kun lääke saa hyväksynnän valtuutetulta terveysviranomaiselta, kestää 8 vuotta [36] . Muiden terapeuttisten ryhmien lääkkeiden termit ovat suunnilleen samat.
On useita syitä, miksi kliiniset tutkimukset kestävät vuosia:
Merkittävin este kliinisten kokeiden rekrytoinnille on potilaiden puute. Tietystä sairaudesta kärsivän väestön mahdollisuuksia osallistua kliiniseen tutkimukseen rajoittavat mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit. Tämä tarkoittaa, että edes jokainen potilas, joka haluaa osallistua, ei voi osallistua. Esimerkiksi joidenkin lääkkeiden tutkimukset voivat edellyttää sairauden ominaisuuksien epätavallisia yhdistelmiä. Sopivien potilaiden löytäminen ja heidän suostumuksensa saaminen on vaikeaa, varsinkin kun potilas ei hyödy suoraan tutkimukseen osallistumisesta (syynä voi olla se, että kliinisiin tutkimuksiin II-IV osallistumista ei makseta, lääkkeen ei ole todistettu olevan olla tehokas, potilas voi saada lumelääkettä). Nykyaikaiset virtuaaliteknologiat auttavat suurelta osin voittamaan tämän esteen. Virtuaaliteknologiat voivat merkittävästi nopeuttaa potilaiden rekrytointia, tämä todettiin Isossa-Britanniassa valmistuneessa RELIEVE IBS-D -tutkimuksessa [37] .
Syöpäpotilaiden osalta alle 5 % heidän kokonaismäärästään voi osallistua tutkimukseen. American Association of Drug Developers and Manufacturers -järjestön mukaan noin 800 syöpälääkettä testattiin Yhdysvalloissa vuonna 2009, mutta kaikki nämä lääkkeet eivät ole osoittautuneet tehokkaiksi ja turvallisiksi, mutta monet niistä viivästyivät todennäköisesti potilaiden rekisteröinnin nopeuden vuoksi. on erittäin alhainen [36] .
Kausisairauksien ja oireyhtymien (esim. kausiallergiat , influenssa , SARS jne.) hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden kliinisiä kokeita voidaan suorittaa vain tiettyinä vuodenaikoina (esimerkiksi keväällä, jos puhumme). kausittaisista allergioista) [38] [39] .
Riippumattoman eettisen toimikunnan tulee suojella kaikkien tutkimukseen osallistuvien oikeuksia, turvallisuutta ja hyvinvointia. Se on riippumaton toimielin (järjestön tasolla, alueellisella, kansallisella, kansainvälisellä tasolla toimiva asiantuntijaneuvosto tai toimikunta), joka koostuu lääketieteen ammattilaisista sekä lääketieteeseen liittymättömistä henkilöistä. Eettisten toimikuntien tulee olla riippumattomia tutkijasta, toimeksiantajasta ja kaikesta muusta sopimattomasta vaikutuksesta. Ennen tutkimuksen aloittamista tutkimuspöytäkirja tulee toimittaa eettiselle komitealle tarkistettavaksi, suosituksiksi ja hyväksyttäväksi [28] .
Eettisen toimikunnan tulee seurata meneillään olevaa tutkimusta. Tutkija on velvollinen toimittamaan komitealle seurannan kannalta tarpeelliset tiedot, erityisesti tiedot vakavista haittatapahtumista. Tutkimuspöytäkirjaan ei saa tehdä muutoksia ilman eettisen komitean tarkistusta ja hyväksyntää [28] .
Eettisen komitean tulee arvioida tutkijan tieteellisen pätevyyden soveltuvuutta ehdotettuun tutkimukseen sekä tutkimukseen osallistuville maksettavien maksujen menettelyä ja määrää, jotta voidaan varmistaa, ettei tutkimukseen osallistujia aiheuta kohtuutonta kiinnostusta tai pakottamista [28] .
Jokaisen potilaan tulee ennen tutkimukseen osallistumista saada riittävästi tietoa tarkoituksesta, tavoitteista, menetelmistä, odotetuista hyödyistä ja mahdollisista riskeistä, tutkimukseen osallistumisesta mahdollisesti aiheutuvista haitoista, muista tutkimuksen merkittävistä näkökohdista sekä sen rahoituksen lähteet, mahdolliset eturistiriidat, tutkijan kuuluminen tiettyihin organisaatioihin. Potilaalle on myös kerrottava, että hän voi milloin tahansa kieltäytyä osallistumasta tutkimukseen tai peruuttaa suostumuksensa perustelematta. Vasta varmistuttuaan siitä, että mahdollinen osallistuja ymmärsi hänelle annetut tiedot, tutkijan tulee saada hänen vapaaehtoinen tietoinen suostumus osallistua tutkimukseen [28] .
Yksi eettisten toimikuntien päätehtävistä on varmistaa, että potilaat ovat täysin tietoisia riskeistä ja hyödyistä, joita tutkimukseen osallistuminen voi heille tuoda. Eettinen komitea voi vaatia lisätietojen antamista potilaille, jos se sen mielestä parantaa heidän oikeuksiensa, turvallisuutensa ja hyvinvointinsa suojan tasoa [28] .
Eettisten komiteoiden olisi kiinnitettävä erityistä huomiota tutkimuksiin, joissa on mukana haavoittuvia potilasryhmiä – alaikäisiä, toimintakyvyttömiä , hätätilanteessa olevia potilaita ja muita henkilöitä, jotka voivat joutua paineen alaisena [13] .
Toimeksiantajan on otettava mukaan päteviä henkilöitä (biostatistit, kliiniset farmakologit jne.) tutkimuksen kaikissa vaiheissa ja nimettävä asianmukaisesti lääketieteellisesti pätevä henkilöstö, jonka tulee aina olla käytettävissä ratkaisemaan tutkimukseen liittyviä lääketieteellisiä kysymyksiä [13] .
Ennen kliinisen tutkimuksen aloittamista toimeksiantajan on toimitettava toimivaltaisille viranomaisille kaikki tarvittavat asiakirjat tutkimuksen suorittamista ja luvan saamista varten [13] .
Ennen sopimuksen allekirjoittamista tutkijan kanssa toimeksiantajan tulee toimittaa tutkijalle tutkijan pöytäkirja ja esite sekä varata riittävästi aikaa tietojen tarkasteluun, jotta tutkija voi tehdä tietoisen päätöksen tiettyyn tutkimukseen osallistumisesta. Toimeksiantaja on vastuussa tuotteen turvallisuuden jatkuvasta arvioinnista ja toimittaa kaikille tutkijoille ja terveysviranomaisille kaikki potilasturvallisuuteen liittyvät tiedot. Toimeksiantajan on kerättävä tietoja kaikista keskuksista löydetyistä haittatapahtumista ja ilmoitettava tutkijoille näiden tapahtumien ja lääkkeiden saannin välisen syy-yhteyden olemassaolosta tai puuttumisesta. On olemassa mielipide, että tämä on riskialue - sponsori voi olla taipuvainen tulkitsemaan tietoja tutkimuslääkkeen hyväksi [13] .
Toimeksiantaja on vastuussa potilaalle tarkoitettujen tietojen valmistelusta, jonka tulee sisältää mahdollisimman kattavat tiedot kliiniseen tutkimukseen osallistumisen mahdollisista riskeistä ja mahdollisista eduista. Nämä tiedot tulee esittää potilaan ymmärrettävässä muodossa [13] .
Toimeksiantajan on valvottava ja tarkastettava tutkimuspaikkoja varmistaakseen, että potilaiden oikeudet ja hyvinvointi suojellaan [13] .
Todellisuudessa tutkimussponsorit ovat kuitenkin usein kiinnostuneita piilottamaan tietoja sivuvaikutuksista. Esimerkiksi vuonna 2007 tutkijat tarkastelivat kaikki julkaistut tutkimukset statiineista, kolesterolia alentavista lääkkeistä. 192 tarkastetusta tutkimuksesta Pharm. 20 kertaa todennäköisemmin positiivisia tuloksia tutkituista lääkkeistä verrattuna riippumattomiin tutkimuksiin [40] .
Lääkärin ensisijainen huolenaihe on potilaan terveys, ja jos tutkija uskoo, että kliiniseen tutkimukseen osallistuminen voi vahingoittaa potilasta, hänen on poistettava potilas tutkimuksesta välittömästi. Tutkimuslääkäri saa kuitenkin maksun jokaisesta tutkimukseen osallistuvasta potilaasta, ja siksi hän voi olla motivoitunut pitämään hänet tutkimuksessa [13] .
Tutkimuslääkäreiden on noudatettava tiukasti protokollaa ja valvottava muiden tutkimusryhmän jäsenten toimintaa tutkimuksen suorittamisen aikana [13] .
Tutkija ja tutkimusryhmän jäsenet ovat vastuussa tiedottamisesta potilaille tutkimukseen osallistumisen riskeistä ja mahdollisista eduista (eli pätevän tietoisen suostumuksen saamisesta potilailta) [13] .
Tutkivien lääkäreiden on ilmoitettava kaikista vakavista haittatapahtumista välittömästi toimeksiantajalle. Heidän on myös raportoitava toimeksiantajalle kaikki haittatapahtumat ja laboratoriopoikkeavuudet, jotka protokollan mukaan ovat turvallisuusarvioinnin kannalta kriittisiä. Tutkivien lääkäreiden tulee raportoida kliinisen tutkimuksen edistymisestä riippumattomalle eettiselle komitealle [13] .
Jos kliinisessä tutkimuksessa on tarkoitus tutkia uutta lääkettä tai tunnettua lääkettä uusien käyttöaiheiden varalta, sen maan toimivaltaisen kansanterveysviranomaisen, jossa sponsoriyritys aikoo markkinoida lääkettä, on tarkistettava tutkimusmateriaalit ennen tutkimuksen sallimista tai rekisteröintiä. huume. Jos sponsoroiva yritys poistaa yleisestä raportista negatiivisen tiedon tai piilottaa osan havaituista haittavaikutuksista esittääkseen lääkkeen suotuisammin, valtuutettu terveysviranomainen voi tehdä väärän päätöksen.
Eurooppalaiset ja amerikkalaiset sääntelyviranomaiset - FDA ja EMA - tarkastavat tutkimuskeskuksia ennen kliinistä tutkimusta, sen aikana ja sen jälkeen tarkistaakseen, kuinka hyvin kaikkia menettelyjä on noudatettu. Samalla he tarkastavat tutkimuskeskuksia paitsi Yhdysvalloissa ja EU:ssa, myös kaikissa muissa maissa, joissa heidän tarkastettava tutkimus sijaitsee. Näin ollen FDA:n tarkastuksia Venäjällä on tehty säännöllisesti vuodesta 1995 [41] .
Kliinisiä tutkimuksia voivat tilata (sponsoroida) valtioneuvosto, terveysministeriö, hoitolaitokset, tutkimuslaitokset, lääkeyhtiöt, yksittäiset tutkijalääkärit.
Kliinisen tutkimuksen kustannukset riippuvat monista tekijöistä, erityisesti tutkimuspaikkojen lukumäärästä, mukana olevien potilaiden määrästä, aktiivisen vertailuaineen hinnasta jne.
Lääkeyhtiön vaiheen III tai IV kliinisen tutkimuksen kustannukset voivat sisältää, mutta ei rajoittuen:
Tutkimustyöskentelyyn saavat rahoittajalta apurahoja lääketieteelliset laitokset, joissa tutkimuksia suoritetaan, ja tutkijalääkärit. Maksujen suorittamiseksi lääkäreille ja laitoksille toimeksiantaja tekee ennen tutkimuksen aloittamista heidän kanssaan asianmukaiset sopimukset lain vaatimusten mukaisesti.
Terveet vaiheen I vapaaehtoiset saavat rahallisen palkkion, koska tutkimukseen osallistuminen ei lähtökohtaisesti voi hyödyttää heitä. Myös bioekvivalenssitutkimuksiin osallistuminen on maksullista (kun niissä verrataan tutkitun lääkkeen imeytymistä, jakautumista ja erittymistä elimistöstä ja jo rekisteröityä vastaavaa lääkettä). Muissa tutkimuksissa potilaille ei yleensä makseta rahallisia maksuja, koska eettisistä syistä kliiniseen tutkimukseen osallistumista ei pitäisi palkita taloudellisesti. Tutkimuspöytäkirjassa voidaan määrätä tutkimukseen osallistumiseen liittyvien kulujen korvaamisesta, esimerkiksi kuljetuskustannusten korvaamisesta (matkamatka tutkimuskeskukseen).
Yhdysvalloissa ja Euroopassa lääkeyhtiöt mainostavat toisinaan lehdistössä rekrytoidakseen potilaita tutkimukseen. Venäjällä tämä potilaiden tiedottamisen muoto ei ole vielä juurtunut. Useimmiten maassamme potilaat saavat tietoa tutkimukseen ilmoittautumisesta hoitavalta lääkäriltään.
Saat tietoa meneillään olevista kliinisistä tutkimuksista ympäri maailmaa tietolähteestä ClinicalTrials.gov (eng.) ja Venäjällä tehdyistä tutkimuksista - Venäjän terveysministeriön verkkosivuilta [42] , joka ylläpitää jatkuvasti päivitettävää luettelo hyväksytyistä kliinisistä tutkimuksista. Myös tietoa meneillään olevista kliinisistä tutkimuksista on nähtävissä venäläisten lääketieteellisten organisaatioiden (sairaaloiden, tutkimuslaitosten), esimerkiksi tutkimuslaitoksen, verkkosivuilla . Sklifosovsky [43] .
Ennen kliiniseen tutkimukseen osallistumista potilaiden tai terveiden vapaaehtoisten tulee keskustella asiasta hoitavan lääkärin ja perheenjäsenten kanssa. Potilastiedoissa, jotka tutkimukseen osallistujat saavat käsiinsä, tulee mainita tutkijan puhelinnumero, johon potilas voi ottaa yhteyttä milloin tahansa kysyäkseen häntä kiinnostavia kysymyksiä ja saadakseen lisätietoja sekä koordinaatit. riippumattoman eettisen toimikunnan puolelta, johon potilaalla on myös oikeus kääntyä selvityksen saamiseksi. Tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen potilaille ja terveille vapaaehtoisille tehdään seulontatutkimus, jonka tarkoituksena on selvittää, täyttääkö potilas tutkimukseen osallistumisen kriteerit.
Eri testeillä voi olla erilaiset vaatimukset, mutta yleensä seulonta sisältää EKG :n , verenpaineen mittauksen , veri- ja virtsatutkimukset, lääke- ja lääketestit, pituuden ja painon mittaukset, raskaustestin (naisille) [44] .
Kansainvälistä kliinisen tutkimuksen päivää vietetään 20. toukokuuta. Tätä juhlapäivää vietettiin ensimmäisen kerran vuonna 2005 European Clinical Research Infrastructures Networkin (ECRIN) ehdotuksesta. Se on voittoa tavoittelematon järjestö, jonka tavoitteena on edistää kansainvälistä kliinistä tutkimusta Euroopassa. Kansainvälinen kliinisen tutkimuksen päivä perustettiin lisäämään yleisön tietoisuutta kliinisen tutkimuksen tärkeydestä ja muistamaan ensimmäinen dokumentoitu tutkimus, jonka skotlantilainen laivastolääkäri James Lind aloitti vuonna 1747 Salisburylla. James Lind vertasi kuuden eri tuotteen vaikutuksia 12 merimiehelle keripukkiin . Kaikilla merimiehillä oli samat oireet - ienverenvuoto, ihottuma, heikkous. Heidät sijoitettiin yhteen laivan osaan, heidän perusruokavalioidensa oli sama. Lind uskoi, että ruumiin mätäneminen oli keripukin syy ja että se voidaan pysäyttää happojen avulla. Siksi hän päätti ottaa happamia ruokia merimiesten ruokavalioon. Hän jakoi merimiehet kuuteen 2 hengen ryhmään: ensimmäisen ryhmän merimiehet saivat siideriä, toisessa - laimennettua rikkihappoa, kolmannessa - merivettä, neljännessä - etikkaa, viidennessä - mausteseosta, kuudennessa kaksi appelsiinia ja sitruunaa. Appelsiineilla ja sitruunoilla hoidettujen potilaiden hoito jouduttiin lopettamaan 6 päivän kuluttua, koska hedelmät olivat loppuneet. Kuitenkin 6 päivää riitti yhdelle merimiehelle toipumaan täysin ja palaamaan töihin, ja toisen terveys parani niin paljon, että hän pystyi hoitamaan muita potilaita. Kokeen tulokset James Lind julkaisi vuonna 1753 teoksessa "Skorbutin hoito", jossa hän ehdotti sitrushedelmien käyttöä taudin ehkäisyyn.