CCL2

CCL2
Tunnisteet
Symbolit CC-motiivi kemokiini 2HC11 monosyyttejä erittävän proteiinin alaperhe A (Cys-Cys) jäsen 2MCAFChemokiini CCL2
Ulkoiset tunnukset GeneCards:
ortologit
Erilaisia Ihmisen Hiiri
Entrez

n/a

n/a

Yhtye

n/a

n/a

UniProt

n/a

n/a

RefSeq (mRNA)

n/a

n/a

RefSeq (proteiini)

n/a

n/a

Locus (UCSC) n/a n/a
PubMed- haku n/a
Muokkaa (ihminen)

CCL2 (CC-motiiviligandi 2) tai MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein 1) on sytokiini , joka kuuluu CC- kemokiinien (β-kemokiinien) ryhmään. Se on voimakkain monosyyttien kemotaksiksen tekijä nisäkkäillä , säätelee solujen poistumista hematopoieettisista elimistä ja niiden kulkeutumista tulehduspesäkkeisiin .

hMCP-1 :n aminohapposekvenssi [1] : QPDAINAPVT CC YNFTNRKISVQRLASYRRITSSK C PKEAVIFKTIVAKEI C ADPKQKWVQDSMDHLDKQTQTPKT (76 tähdettä).

Saatu ensimmäisen kerran vuonna 1989 kasvainsolulinjoista . [2] [3] hMCP-1:n atomimassa sen glykosyloimattomassa muodossa on 8685 Da . [4] Rekombinanttiproteiinin kvaternäärinen rakenne voi vaihdella suuresti: P- ja I-muodot erotetaan toisistaan ​​molekyylikiteytysmuunnelman mukaan . [5] MCP-1- prekursori sisältää 23 aminohapon signaaliproteiinin ja lopullisen peptidin. Glykosylaatioprosessissa molekyylin massa voi kasvaa jopa 15 kDa :iin, kun taas sen ligandipotentiaali pienenee jonkin verran.

Laaja valikoima soluja voi olla CCL2- synteesin lähteitä : fibroblastit , monosyytit ja makrofagit , endoteliosyytit , leiomyosyytit , sydänhabdomyosyytit , munuaisten aivokuoren epiteelisolut , Caco-2- solut , keratinosyytit , HEP-2 -solut, kivesten epiteelisolut , mesangiosolut , osteoblastit , maksan rasvasolut , kondrosyytit , melanosyytit , luteaalisolut , mesoteliosyytit , luuytimen stroomasolut , astrosyytit , muiden kasvainlinjojen solut (glioomat, histiosytoomat, astrosytoomat jne.). [6] [7] [8]

Reseptorivuorovaikutukset

Sopivaa reseptoria , CCR2 - proteiinia , edustaa seitsemän helikaalista domeenia , jotka on kytketty heterotrimeeriseen G-proteiiniin , joka sijaitsee transmembraanissa (GPCR-ryhmä). [9]

Kemotaksisen käynnistämiseksi G-proteiinin α-alayksikön pakollisen aktivoitumisen jälkeen on välttämätöntä vapauttaa G-proteiinin dimeeriin sitoutuneet β- ja y-alayksiköt, mitä seuraa fosfoinositidispesifisen fosfolipaasi C :n suora aktivointi ( PLC). PLC syntetisoi inositoli-1,4,5-trifosfaattia ja aiheuttaa agonistiriippuvaisen kasvun kalsiumionien pitoisuudessa solussa (vain CCR2B). [10] [11]

Rakenteelliset ja toiminnalliset tutkimukset ovat osoittaneet, että peptidin N-pää on vuorovaikutuksessa reseptorin kanssa. [12] [13] [14] [15] [16] Fragmentit 13-35 osallistuvat myös vuorovaikutukseen reseptorin kanssa. [17]

Kemokiinireseptorien välittämät signaalit ovat lyhyitä ja ohimeneviä. Reseptorin lopetus saadaan aikaan useiden G-proteiinin C-päätepisteiden fosforylaatiolla , homologisella ja heterologisella desensibilisaatiolla ja sitä seuraavalla internalisaatiolla . Ligandi-reseptorikompleksin sisäistämistä seuraa sen progressiivinen hajoaminen lysosomaalisten entsyymien vaikutuksesta.

Ligandien ja reseptorien välinen vuorovaikutusjärjestelmä on erittäin tarpeeton. Kolmen CCL2 :lle reagoimaan kykenevän reseptorin, CCR2:n lisäksi, on tunnistettu: D6 (Decoy 6 ei-signaloiva reseptori, CCBP2/CCR9), DARC (Duffy-antigeenireseptori) ja US28 (HCMV-proteiinireseptori). [kahdeksantoista]

CCR2-reseptorin aktivaation tulos voi olla joko tulehdusta edistävä (antigeenia esittelevien ja T-solujen välittämä) tai anti-inflammatorinen (säätely-T-solujen välittämä). Tutkituin on monosyyttien rekrytointi- ja kuljetusprosessi luuytimestä tulehduspesäkkeisiin CCL2-kemotaksisen vaikutuksen alaisena. Soluliikenne suuntautuu aina kasvavan kemokiinipitoisuuden gradienttia pitkin.

Genetiikka

hCCL2:ta koodaava geeni sijaitsee kromosomissa 17 (17q11.2-q21.1). Ihmisillä on kuvattu useita polymorfismeja CCR2- ja CCL2-geeneille, mutta arviot niiden vaikutuksesta terveyden ja sairauden fysiologisiin prosesseihin ovat ristiriitaisia. [19] [20] [21] [22]

Kliininen merkitys

CCL2 on laajalti mukana normofysiologisissa ( hammaspurkaus , nosiseptio , angiogeneesi jne.) ja patofysiologisissa prosesseissa kehossa ja osallistuu psoriaasin , nivelreuman ja ateroskleroosin [23] [24] , keskushermostovaurioiden [25] [26] kehittymiseen. [27] , tuumorigeneesi [28] [29] , insuliiniresistenssi [30] , nefropatia [31] , keuhkoastma [32] , AIDS [33] [34] , tuberkuloosi [35] , iskeeminen sydänsairaus [36] , maksa fibroosi [37] , useita muita patologiatyyppejä.

Testijärjestelmiä CCL2:n ( ELISA ) havaitsemiseen on saatavilla. Veren seerumin pitoisuus on normaali - 228-475 pg / ml.

Linkit

Muistiinpanot

  1. ↑ ihmisen Monocyte Chemoattractant Protein 1, ihmisen CCL2
  2. ↑ Yoshimura T. , Yuhki N. , Moore SK , Appella E. , Lerman MI , Leonard EJ Ihmisen monosyyttikemoattraktanttiproteiini-1 (MCP-1). Täyspitkä cDNA-kloonaus, ekspressio mitogeenin stimuloimissa veren mononukleaarisissa leukosyyteissä ja sekvenssin samankaltaisuus hiiren kompetenssigeenin JE kanssa.  (englanniksi)  // FEBS-kirjaimet. - 1989. - Voi. 244, nro 2 . - s. 487-493. — PMID 2465924 .
  3. ↑ Matsushima K. , Oppenheim JJ Interleukin 8 ja MCAF: uudet tulehdukselliset sytokiinit, joita IL 1 ja TNF indusoivat.  (englanti)  // Sytokiini. - 1989. - Voi. 1, ei. 1 . - s. 2-13. — PMID 2491503 .
  4. ↑ Van Coillie E. , Van Damme J. , Opdenakker G. CC-kemokiinien MCP/eotaksiini-alaryhmä.  (englanti)  // Sytokiini- ja kasvutekijäarvostelut. - 1999. - Voi. 10, ei. 1 . - s. 61-86. — PMID 10379912 .
  5. ↑ Lubkowski J. , Bujacz G. , Boqué L. , Domaille PJ , Handel TM , Wlodawer A. MCP-1:n rakenne kahdessa kidemuodossa tarjoaa harvinaisen esimerkin vaihtelevista kvaternaarisista vuorovaikutuksista.  (englanniksi)  // Luonnon rakennebiologia. - 1997. - Voi. 4, ei. 1 . - s. 64-69. — PMID 8989326 .
  6. ↑ Cushing SD , Berliner JA , Valente AJ , Territo MC , Navab M. , Parhami F. , Gerrity R. , Schwartz CJ , Fogelman AM Minimaalinen modifioitu matalatiheyksinen lipoproteiini indusoi monosyyttien kemotaktista proteiinia 1 ihmisen endoteelisoluissa .  (englanti)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America. - 1990. - Voi. 87, nro. 13 . - P. 5134-5138. — PMID 1695010 .
  7. ↑ Brown Z. , Strieter RM , Neild GH , Thompson RC , Kunkel SL , Westwick J. IL-1-reseptorin antagonisti estää monosyyttien kemotaktisen peptidin 1 syntymistä ihmisen mesangiaalisoluissa.  (englanti)  // Munuainen kansainvälinen. - 1992. - Voi. 42, nro. 1 . - s. 95-101. — PMID 1386129 .
  8. ↑ Barna BP , Pettay J. , Barnett GH , Zhou P. , Iwasaki K. , Estes ML Monosyyttikemoattraktanttiproteiini-1:n ilmentymisen säätely aikuisen ihmisen ei-neoplastisissa astrosyyteissä on herkkä tuumorinekroositekijälle (TNF) tai 55:n vasta-aineelle -kDa TNF-reseptori.  (Englanti)  // Journal of neuroimmunology. - 1994. - Voi. 50, ei. 1 . - s. 101-107. — PMID 8300851 .
  9. ↑ Thelen M. , Baggiolini M. Onko kemokiinireseptorien dimerointi toiminnallisesti merkityksellistä?  (englanti)  // Science's STKE : signaalinsiirron tietoympäristö. - 2001. - Voi. 2001, nro. 104 . - P. 34. - doi : 10.1126/stke.2001.104.pe34 . — PMID 11604547 .
  10. ↑ Sanders SK , Crean SM , Boxer PA , Kellner D. , LaRosa GJ , Hunt SW 3rd. Toiminnalliset erot monosyyttien kemotaktisen proteiini-1-reseptorin A ja monosyytin kemotaktisen proteiini-1-reseptorin B välillä ilmentyvät Jurkat-T-solussa.  (Englanti)  // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2000. - Voi. 165, nro 9 . - P. 4877-4883. — PMID 11046012 .
  11. ↑ Cho ML , Yoon BY , Ju JH , Jung YO , Jhun JY , Park MK , Park SH , Cho CS , Kim HY MCP-1, CD40-ligandi ja TGF lisäävät CCR2A:n, MCP-1-reseptorin isomuodon, ilmentymistä. -beeta nivelreumapotilaiden fibroblastien kaltaisissa synoviosyyteissä.  (englanti)  // Kokeellinen ja molekyylilääketiede. - 2007. - Voi. 39, ei. 4 . - s. 499-507. - doi : 10.1038/emm.2007.55 . — PMID 17934338 .
  12. ↑ Clark-Lewis I. , Schumacher C. , Baggiolini M. , Moser B. Interleukiini-8:n rakenne-aktiivisuussuhteet määritetty käyttämällä kemiallisesti syntetisoituja analogeja. NH2-terminaalisten tähteiden kriittinen rooli ja todisteet neutrofiilien kemotaksisen, eksosytoosin ja reseptorisitoutumisaktiivisuuksien irrottamisesta.  (englanti)  // The Journal of Biological Chemistry. - 1991. - Voi. 266, nro 34 . - P. 23128-23134. — PMID 1744111 .
  13. ↑ Gong JH , Clark-Lewis I. Monosyyttikemoattraktanttiproteiinin 1 antagonistit, jotka tunnistettiin modifioimalla toiminnallisesti kriittisiä NH2-terminaalisia tähteitä.  (Englanti)  // The Journal of Experimental Medicine. - 1995. - Voi. 181, nro. 2 . - s. 631-640. — PMID 7836918 .
  14. ↑ Steitz SA , Hasegawa K. , Chiang SL , Cobb RR , Castro MA , Lobl TJ , Yamada M. , Lazarides E. , Cardarelli MCP-1 funktionaalisten domeenien PM-kartoitus peptidianalyysillä ja kohdennetulla mutageneesillä.  (englanniksi)  // FEBS-kirjaimet. - 1998. - Voi. 430, nro. 3 . - s. 158-164. — PMID 9688530 .
  15. ↑ Jarnagin K. , Grunberger D. , Mulkins M. , Wong B. , Hemmerich S. , Paavola C. , Bloom A. , Bhakta S. , Diehl F. , Freedman R. , McCarley D. , Polsky I. , Ping -Tsou A. , Kosaka A. , Handel TM Monosyyttien kemotaktisen proteiinin 1 pintatähteiden tunnistaminen, jotka vaikuttavat signalointiin CCR2-reseptorin kautta.  (englanti)  // Biokemia. - 1999. - Voi. 38, nro. 49 . - P. 16167-16177. — PMID 10587439 .
  16. ↑ Sheikine Y. , Hansson GK Kemokiinit ja ateroskleroosi.  (englanniksi)  // Annaalit lääketieteen. - 2004. - Voi. 36, nro. 2 . - s. 98-118. — PMID 15119830 .
  17. ↑ Hemmerich S. , Paavola C. , Bloom A. , Bhakta S. , Freedman R. , Grunberger D. , Krstenansky J. , Lee S. , McCarley D. , Mulkins M. , Wong B. , Pease J. , Mizoue L. , Mirzadegan T. , Polsky I. , Thompson K. , Handel TM , Jarnagin K. Monosyyttien kemotaktisen proteiinin 1 tähteiden tunnistaminen, jotka ovat kosketuksissa MCP-1-reseptoriin, CCR2.  (englanti)  // Biokemia. - 1999. - Voi. 38, nro. 40 . - P. 13013-13025. — PMID 10529171 .
  18. ↑ Gong X. , Gong W. , Kuhns DB , Ben-Baruch A. , Howard OM , Wang JM Monocyte kemotaktinen proteiini-2 (MCP-2) käyttää CCR1:tä ja CCR2B:tä toiminnallisina reseptoreinaan.  (englanti)  // The Journal of Biological Chemistry. - 1997. - Voi. 272, nro 18 . - P. 11682-11685. — PMID 9115216 .
  19. ↑ Mühlbauer M. , Bosserhoff AK , Hartmann A. , Thasler WE , Weiss TS , Herfarth H. , Lock G. , Schölmerich J. , Hellerbrand C. Uusi MCP-1-geenipolymorfismi liittyy maksan MCP-1:n ilmentymiseen ja vaikeusasteeseen HCV:hen liittyvää maksasairautta.  (englanniksi)  // Gastroenterologia. - 2003. - Voi. 125, nro. 4 . - s. 1085-1093. — PMID 14517792 .
  20. ↑ Hellier S. , Frodsham AJ , Hennig BJ , Klenerman P. , Knapp S. , Ramaley P. , Satsangi J. , Wright M. , Zhang L. , Thomas HC , Thursz M. , Hill AV Association of the genetic variants of the kemokiinireseptori CCR5 ja sen ligandit, RANTES ja MCP-2, HCV-infektion seurauksena.  (Englanti)  // Hepatologia (Baltimore, Md.). - 2003. - Voi. 38, nro. 6 . - s. 1468-1476. - doi : 10.1016/j.hep.2003.09.027 . — PMID 14647058 .
  21. ↑ Glas J. , Török HP , Tonenchi L. , Schiemann U. , Folwaczny C. MCP-1-geenin -2518-promoottoripolymorfismi ei liity maksakirroosiin kroonisessa hepatiitti C -virusinfektiossa.  (englanniksi)  // Gastroenterologia. - 2004. - Voi. 126, nro 7 . - P. 1930-1931. — PMID 15188212 .
  22. ↑ Bonkovsky HL , Salek J. Monosyyttien kemotaktisen proteiinin 1:n polymorfismin -2518-promoottorilla ei ole roolia kroonisessa hepatiitti C:ssä.  //  Gastroenterologia. - 2005. - Voi. 129, nro. 4 . - s. 1361-1362. - doi : 10.1053/j.gastro.2005.08.047 . — PMID 16230097 .
  23. ↑ Rantapää-Dahlqvist S. , Boman K. , Tarkowski A. , Hallmans G. Monosyyttikemoattraktanttiproteiini-1:n ilmentymisen lisääntyminen anti-sitrulliinivasta-aine- ja immunoglobuliini M-reumatekijäpositiivisissa koehenkilöissä edeltää tulehdusvasteen alkamista ja ilmeisen nivelreuman kehittymistä .  (englanniksi)  // Reumaattisten sairauksien lehdet. - 2007. - Voi. 66, nro. 1 . - s. 121-123. - doi : 10.1136/ard.2006.057331 . — PMID 16740681 .
  24. ↑ Xia M. , Sui Z. Viimeaikainen kehitys CCR2-antagonistien alalla.  (englanti)  // Asiantuntijalausunto terapeuttisista patenteista. - 2009. - Vol. 19, ei. 3 . - s. 295-303. - doi : 10.1517/13543770902755129 . — PMID 19441905 .
  25. ↑ Foresti ML , Arisi GM , Katki K. , Montañez A. , Sanchez RM , Shapiro LA Chemokine CCL2 ja sen reseptori CCR2 ovat lisääntyneet hippokampuksessa pilokarpiinin aiheuttaman status epilepticuksen jälkeen.  (Englanti)  // Journal of neuroinflammation. - 2009. - Vol. 6. - P. 40. - doi : 10.1186/1742-2094-6-40 . — PMID 20034406 .
  26. ↑ Fabene PF , Bramanti P. , Constantin G. Kemokiinien nouseva rooli epilepsiassa.  (Englanti)  // Journal of neuroimmunology. - 2010. - Vol. 224, nro 1-2 . - s. 22-27. - doi : 10.1016/j.jneuroim.2010.05.016 . — PMID 20542576 .
  27. ↑ Ransohoff RM , Cardona AE Keskushermoston parenkyymin myeloidisolut.  (englanniksi)  // Luonto. - 2010. - Vol. 468, nro 7321 . - s. 253-262. - doi : 10.1038/luonto09615 . — PMID 21068834 .
  28. ↑ Wang L. , Zheng W. , Zhang S. , Chen X. , Hornung D. Monosyyttikemotaktisen proteiini-1:n ilmentyminen ihmisen kohdun limakalvon syöpäsoluissa ja tamoksifeenilla tai busereliinillä tapahtuvan hoidon vaikutus.  (englanti)  // Kansainvälisen lääketieteellisen tutkimuksen lehti. - 2006. - Voi. 34, nro. 3 . - s. 284-290. — PMID 16866022 .
  29. ↑ Keeley EC , Mehrad B. , Strieter RM Kemokiinit uudissuonittumisen välittäjinä.  (englanniksi)  // Valtimotauti, tromboosi ja verisuonibiologia. - 2008. - Voi. 28, nro. 11 . - P. 1928-1936. - doi : 10.1161/ATVBAHA.108.162925 . — PMID 18757292 .
  30. ↑ Kamei N. , Tobe K. , Suzuki R. , Ohsugi M. , Watanabe T. , Kubota N. , Ohtsuka-Kowatari N. , Kumagai K. , Sakamoto K. , Kobayashi M. , Yamauchi T. , Ueki K. , Oishi Y. , Nishimura S. , Manabe I. , Hashimoto H. , Ohnishi Y. , Ogata H. , Tokuyama K. , Tsunoda M. , Ide T. , Murakami K. , Nagai R. , Kadowaki T. Overexpression of monosyyttien kemoattraktanttiproteiini-1 rasvakudoksissa aiheuttaa makrofagien kerääntymistä ja insuliiniresistenssiä.  (englanti)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2006. - Voi. 281, nro. 36 . - P. 26602-26614. - doi : 10.1074/jbc.M601284200 . — PMID 16809344 .
  31. ↑ Granata F. , Frattini A. , Loffredo S. , Del Prete A. , Sozzani S. , Marone G. , Triggiani M. Signaling-tapahtumat, jotka liittyvät sytokiinien ja kemokiinin tuotantoon, jonka erittävä fosfolipaasi A2 indusoi ihmisen keuhkojen makrofageissa.  (Englanti)  // European Journal of Immunology. - 2006. - Voi. 36, nro. 7 . - P. 1938-1950. - doi : 10.1002/eji.200535567 . — PMID 16761312 .
  32. ↑ Ip WK , Wong CK , Lam CW Interleukiini (IL)-4 ja IL-13 säätelevät monosyyttien kemoattraktanttiproteiini-1:n ilmentymistä ihmisen keuhkoputkien epiteelisoluissa: p38-mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasin, solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasin 1/ 2 ja Janus-kinaasi-2, mutta ei c-Jun NH2-terminaalisen kinaasin 1/2 signalointireitit.  (englanti)  // Kliininen ja kokeellinen immunologia. - 2006. - Voi. 145, nro 1 . - s. 162-172. - doi : 10.1111/j.1365-2249.2006.03085.x . — PMID 16792687 .
  33. ↑ Flora G. , Pu H. , Lee YW , Ravikumar R. , Nath A. , Hennig B. , Toborek M. Etanolin ja HIV-1 Tat -proteiinin proinflammatorinen synergismi aivokudoksessa.  (englanniksi)  // Kokeellinen neurologia. - 2005. - Voi. 191, nro. 1 . - s. 2-12. - doi : 10.1016/j.expneurol.2004.06.007 . — PMID 15589507 .
  34. ↑ Ragin AB , Wu Y. , Storey P. , Cohen BA , Edelman RR , Epstein LG Monocyte kemoattraktanttiproteiini-1 korreloi subkortikaalisen aivovaurion kanssa HIV-infektiossa.  (englanniksi)  // Neurologia. - 2006. - Voi. 66, nro. 8 . - s. 1255-1257. - doi : 10.1212/01.wnl.0000208433.34723.65 . — PMID 16636247 .
  35. ↑ Flores-Villanueva PO , Ruiz-Morales JA , Song CH , Flores LM , Jo EK , Montaño M. , Barnes PF , Selman M. , Granados J. Funktionaalinen promoottoripolymorfismi monosyyttikemoattraktanttiproteiini-1:ssä liittyy lisääntyneeseen herkkyyteen keuhkotuberkuloosi.  (Englanti)  // The Journal of Experimental Medicine. - 2005. - Voi. 202, nro. 12 . - s. 1649-1658. - doi : 10.1084/jem.20050126 . — PMID 16352737 .
  36. ↑ Shimokawa H. Sepelvaltimon spasmin solu- ja molekyylimekanismit: oppitunteja eläinmalleista.  (englanniksi)  // Japanilainen levikkilehti. - 2000. - Voi. 64, nro. 1 . - s. 1-12. — PMID 10651199 .
  37. ↑ Marra F. Kemokiinit maksatulehduksessa ja fibroosissa.  (englanti)  // Biotieteen rajat: lehti ja virtuaalikirjasto. - 2002. - Voi. 7. - P. 1899-1914. — PMID 12161342 .