Iron response element ( IRE ) on erityinen säätelyelementti, joka sisältyy mRNA - proteiinien 5'-transloitumattomaan alueeseen ja joka yleensä osallistuu raudan aineenvaihduntaan . Tunnetuin proteiini, jonka mRNA sisältää IRE:tä, on ferritiini , joka sitoo Fe 3+ :aa . IRE:n suorittama säätö riippuu solun raudan pitoisuudesta. IRE:itä löytyy monenlaisista eukaryooteista, mutta ne ovat aliedustettuina kasveissa [1] .
IRE:tä esiintyy sellaisten proteiinien 5'-UTR-mRNA:ssa, kuten ferritiini , transferriinireseptori , erytroidispesifinen aminolevuliinihapposyntaasi (eALAS), mitokondrioiden akonitaasi , ferroportiini , kaksiarvoinen metallikuljettaja ( kaksiarvoinen metallikuljetin 1 (DMT1) ) [ 2] . Tyypillisesti proteiinit, joiden mRNA:t sisältävät IRE:itä, osallistuvat raudan aineenvaihduntaan, mutta poikkeuksiakin on. IRE on siis jo mainitun akonitaasin geenin mRNA:ssa [3] ; CDC42BPA-geeni, joka koodaa sytoskeleton uudelleenjärjestelyyn osallistuvaa kinaasia [4] ; EPAS1-geeni, joka koodaa transkriptiotekijää, joka osallistuu joidenkin geenien hapesta riippuvaiseen säätelyyn [5] ; CDC14A -geeni, joka koodaa fosfataasia , joka osallistuu solusyklin säätelyyn [6] ja on vuorovaikutuksessa interfaasisentosomien kanssa [7] .
Ferritiinin mRNA:ssa IRE on 28 nukleotidin pituinen sekvenssi 5'-UTR:ssä, jolla on taipumus muodostaa "viallinen" hiusneula , eli silmukkainen hiusneula. Lisäksi molemmin puolin IRE:n vieressä olevat sekvenssit täydentävät toisiaan ja muodostavat varsirakenteen ( englanniksi flanking region, FL ), joten IRE on osa pitkää komposiittihiusneulaa, joka mahtuu tertiääriseen rakenteeseen . Tämä hiusneula sijaitsee lähellä korkkia (noin 10 nukleotidin etäisyydellä ) ja stabiloidussa muodossa se estää pientä ribosomaalista alayksikköä laskeutumasta mRNA:lle ja estää siten translaation alkamisen [8] .
Ferritin IRE pystyy sitoutumaan erityiseen proteiiniin - IRE-BP ( IRE:tä sitova proteiini ) . Tällä proteiinilla on estävä vaikutus translaatioon, koska se stabiloi yllä olevaa hiusneulaa korkin lähellä. Tämä tapahtuu vain Fe 3+ :n puuttuessa . Fe 3+ : n läsnä ollessa tämän proteiinin affiniteetti hiusneulaan vähenee, hiusneulasta tulee epävakaa ja ribosomin ulottuvilla. Tämän seurauksena translaatio alkaa ja tuloksena oleva ferritiini alkaa sitoa ylimääräistä Fe 3+ :aa [8] .
IRE-BP-repressoriproteiinin havaittiin olevan identtinen akonitaasin ( Krebsin syklin entsyymin , joka muuttaa sitraatin isositraatiksi ) kanssa . Tämä entsyymi sisältää aktiivisessa keskustassa rauta-rikkiklusterin , joka on välttämätön sen työlle. Fe3 + : n puutteessa rauta-rikkiklusteri tuhoutuu, entsyymi menettää akonitaasiaktiivisuutensa ja muuttuu IRE-BP:ksi, joka pystyy jo tukahduttamaan ferritiinin mRNA:ta. Samanlainen ilmiö esiintyy erytroidispesifisen δ-aminolevuliinihapposyntaasin (eALAS) mRNA:n tapauksessa. Samanaikaisesti mRNA eALASissa ja ferritiinissä IRE:n sijainti suhteessa 5'-päähän on evoluutionaalisesti konservatiivinen: IRE sijaitsee aina mRNA:n ensimmäisten 40 nukleotidin sisällä ja lisänukleotidien insertio IRE:n väliin. ja 5'-pää johtaa tukahduttavan vaikutuksen heikkenemiseen tai katoamiseen, mikä on yhdenmukainen edellä kuvaillun IRE-työmallin kanssa, jonka mukaan hiusneula, joka estää ribosomin laskeutumisen, tulisi sijaita korkin vieressä [9 ] .
IRE:hen vaikuttavat mutaatiot voivat johtaa sairaustiloihin, koska ne häiritsevät geeniekspression normaalia säätelyä . Näihin sairauksiin kuuluu perinnöllinen hyperferritinemia/kaihi, joka kehittyy raudan aineenvaihdunnan häiriöiden yhteydessä [10] . Lisäksi on todettu, että IRE kontrolloi myös beeta-amyloidiprekursoriproteiinin translaatiota ja sen IRE pystyy myös sitoutumaan IRE-BP:hen, joten on mahdollista, että IRE:llä voi olla roolia Alzheimerin tauti [11] .